β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物及其臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

王 冬，于旭紅，貢聯(lián)兵#（1.解放軍第301醫(yī)院藥材處，北京 100853；.解放軍第305醫(yī)院，北京 100017）

1 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥的分類(lèi)及臨床應(yīng)用

1.1 青霉素類(lèi)抗菌藥物

1.1.1 天然青霉素［1］。（1）主要品種。包括青霉素G、青霉素V及其同系藥物。此類(lèi)藥對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、敏感葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，腦膜炎球菌、淋球菌等陰性球菌以及嗜血桿菌屬等少數(shù)陰性桿菌，以及梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體、鉤端螺旋體等均有良好的作用，主要用于不產(chǎn)ESBL的革蘭陽(yáng)性菌所致的感染。

（2）臨床應(yīng)用。青霉素鉀和青霉素鈉主要用于肺炎、心內(nèi)膜炎、白喉、破傷風(fēng)等疾病的治療；普魯卡因青霉素能夠達(dá)到的血藥濃度低，只用于輕、中度感染；芐星青霉素吸收緩慢，血藥濃度極低，適用于需要長(zhǎng)期使用青霉素預(yù)防感染的患者，如慢性風(fēng)濕性心臟病、風(fēng)濕熱以及心臟瓣膜病或瓣膜手術(shù)者因呼吸道、消化道、泌尿道手術(shù)或操作引起的感染性心內(nèi)膜炎；青霉素V 屬苯氧青霉素，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收快而完全，但抗菌作用次于青霉素，且血藥濃度較低，僅用于敏感菌所致的輕度感染。

1.1.2 ESBL穩(wěn)定的青霉素。（1）主要品種。包括甲氧西林、萘夫西林、氟氯西林、雙氯西林和苯唑西林等。其抗菌譜較窄，主要用于產(chǎn)酶葡萄球菌所致的各種感染。因其難以通過(guò)血腦屏障，不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。

（2）臨床應(yīng)用。甲氧西林是第一個(gè)用于臨床治療耐藥金黃色葡萄球菌感染的半合成青霉素，對(duì)酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，臨床上應(yīng)用限于產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌所致的敗血癥、心內(nèi)膜炎等；萘夫西林具有耐酸耐酶的特點(diǎn)，抗菌活性較前者強(qiáng)，雖可口服，但吸收不完全，血藥濃度不高，主要用于包括產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌所致的敗血癥、腦膜炎、骨髓炎等的治療；氟氯西林和雙氯西林的抗菌作用較強(qiáng)，且可達(dá)到較高的血藥濃度，前者的注射劑型用于嚴(yán)重感染，而輕度感染可選用雙氯西林口服制劑；苯唑西林的抗菌作用稍弱，且血藥濃度較低，應(yīng)用于較重感染時(shí)需適當(dāng)增加劑量。

1.1.3 廣譜青霉素。（1）主要品種。由于此類(lèi)青霉素在側(cè)鏈上都含有氨基，也稱(chēng)為氨基青霉素類(lèi)，包括氨芐西林和阿莫西林等。其抗菌譜廣，對(duì)不產(chǎn)酶的葡萄球菌、鏈球菌的抗菌作用次于青霉素，對(duì)腸球菌的作用較強(qiáng)，且對(duì)流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門(mén)菌屬、奇異變形桿菌、志賀菌等革蘭陰性桿菌具有良好的作用。在膽汁中濃度較高，易透過(guò)血腦屏障，在腦脊液中可達(dá)到有效濃度。

（2）臨床應(yīng)用。氨芐西林和阿莫西林是臨床上應(yīng)用最為廣泛的品種，二者的抗菌譜與抗菌活性類(lèi)似。阿莫西林對(duì)腸球菌與沙門(mén)菌屬作用較強(qiáng)，而氨芐西林對(duì)流感嗜血桿菌作用稍強(qiáng)。阿莫西林對(duì)胃酸穩(wěn)定，可供口服及注射，主要用于革蘭陰性桿菌、腸球菌所致的各種感染。由于阿莫西林的殺菌作用更快，且同劑量服后生物利用度高于氨芐西林，因此口服給藥以阿莫西林效果更優(yōu)。

1.1.4 抗假單胞菌青霉素［2］。（1）主要品種。該類(lèi)藥是抗菌譜最廣的一類(lèi)青霉素，除對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌有良好的作用外，對(duì)各種變性桿菌及假單胞菌也有較好的抑制作用。包括羧芐西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等。主要用于各種革蘭陰性菌所致的感染。

（2）臨床應(yīng)用。羧芐西林抗菌作用較弱，目前較少應(yīng)用。替卡西林作用較前者強(qiáng)2～3 倍，多用于呼吸道和泌尿系統(tǒng)感染。哌拉西林在體內(nèi)分布廣，在腸黏膜、肺、腎、膽中濃度均較高，臨床上用于控制銅綠假單胞菌及其他革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染。

1.1.5 青霉素類(lèi)藥物的聯(lián)合制劑。（1）主要品種。為克服細(xì)菌產(chǎn)生ESBL 所導(dǎo)致的耐藥性，青霉素類(lèi)抗菌藥物與ESBL 抑制劑聯(lián)用，成為青霉素類(lèi)抗菌藥物近幾年新的應(yīng)用形式。主要制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等?？死S酸具有微弱的抗菌活性，同時(shí)又是強(qiáng)有力的廣譜內(nèi)酰胺酶抑制劑，能抑制革蘭陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的ESBL。舒巴坦為半合成內(nèi)酰胺酶抑制劑，在各種緩沖液、人血清和尿中，比克拉維酸穩(wěn)定，其對(duì)含葡萄球菌和多數(shù)革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆的抑制作用，但對(duì)腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸、桿菌吲哚陽(yáng)性變形桿菌、普羅維登斯桿菌等產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的ESBL無(wú)作用。他唑巴坦是一個(gè)經(jīng)過(guò)改造的青霉烷汀，比舒巴坦活性更強(qiáng)，在低濃度下即可抑制ESBL。

（2）臨床應(yīng)用。阿莫西林與克拉維酸的聯(lián)合制劑，主要作用于治療酶耐藥而引起的泌尿系統(tǒng)、呼吸道系統(tǒng)、耳鼻喉及口腔、皮膚軟組織等部位的輕、中度感染，以及婦科感染。哌拉西林與舒巴坦的聯(lián)合制劑，對(duì)許多革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均顯示較強(qiáng)的抗菌活性，特別適用于治療同時(shí)患有多發(fā)病預(yù)后不良的耐藥菌感染。氨芐西林與舒巴坦的聯(lián)合制劑，常用于治療腸桿菌科細(xì)菌的產(chǎn)酶株以及糞鏈球菌或產(chǎn)酶葡萄球菌引起的感染。阿莫西林與舒巴坦的聯(lián)合制劑，抗菌性能強(qiáng)于阿莫西林與克拉維酸的聯(lián)合制劑，具有穩(wěn)定性增加、抗菌譜更寬、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，常用于治療由革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌引起的中、重度感染，尤其對(duì)產(chǎn)酶菌引起的感染療效確切。哌拉西林與他唑巴坦的聯(lián)合制劑，能明顯增強(qiáng)哌拉西林的抗菌活性，聯(lián)合后充分發(fā)揮各自藥效，常用于下呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、腹腔等部位的中、重度感染，包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺細(xì)菌感染。

1.2 頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物

1.2.1 第一代頭孢菌素類(lèi)［3-5］。（1）主要品種。包括頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等。其中，除頭孢唑林只能供注射外，其他均可用于口服，也稱(chēng)口服頭孢。該類(lèi)藥對(duì)溶血性鏈球菌和其他鏈球菌，包括肺炎鏈球菌、葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門(mén)菌、志賀菌等有效，對(duì)吲哚陽(yáng)性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、假單胞菌、沙雷桿菌、擬桿菌、糞鏈球菌（頭孢硫脒除外）等無(wú)效；對(duì)革蘭陰性菌的ESBL抵抗力較弱，且易產(chǎn)生耐藥性。

（2）臨床應(yīng)用。主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染、生殖器部位感染；頭孢唑林也可用于心內(nèi)膜炎。

1.2.2 第二代頭孢菌素類(lèi)［6］。（1）主要品種。包括頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢克洛等。其抗革蘭陽(yáng)性菌與第一代頭孢菌素相似或稍弱，而對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，抗菌譜較第一代頭孢菌素有所擴(kuò)大，對(duì)奈瑟菌和部分吲哚變形桿菌、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬均有作用。對(duì)第一代頭孢菌素易耐藥的大腸埃希菌、奇異變形桿菌等革蘭陰性菌有效，但對(duì)銅綠假單胞菌等假單胞屬和不動(dòng)桿菌、沙雷桿菌、糞鏈球菌等無(wú)效。

（2）臨床應(yīng)用。該類(lèi)藥主要用于敏感革蘭陰性菌所致的下呼吸道、泌尿系統(tǒng)、皮膚及軟組織、骨與關(guān)節(jié)、女性生殖器等感染；頭孢呋辛鈉對(duì)敏感菌導(dǎo)致的腦膜炎也有效。

1.2.3 第三代頭孢菌素類(lèi)［7］。（1）主要品種。包括頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢克肟、頭孢咪唑、頭孢地嗪、頭孢地尼。該類(lèi)藥對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能低于第一代頭孢菌素，對(duì)革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素優(yōu)越，抗菌譜較第二代頭孢菌素有所擴(kuò)大。對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌、消化球菌有效；對(duì)糞鏈球菌、難辨梭狀芽孢桿菌等無(wú)效；對(duì)第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些革蘭陰性菌株有效。

（2）臨床應(yīng)用。該類(lèi)藥主要用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、膽道、消化道、五官、生殖器等感染，對(duì)外傷引起的感染以及敗血癥、中樞感染也有效。

1.2.4 第四代頭孢菌素類(lèi)［8］。（1）主要品種。包括頭孢吡肟、頭孢匹羅等。對(duì)廣譜ESBL 穩(wěn)定，與酶的親和力更低，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透力更強(qiáng)。不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對(duì)葡萄球菌有抗菌作用。

（2）臨床應(yīng)用。該類(lèi)藥主要用于敏感菌所致的中、重度肺炎、尿路感染、皮膚及軟組織感染、腹腔內(nèi)感染（＋甲硝唑）、盆腔感染（＋甲硝唑）以及青霉素耐藥肺炎鏈球菌感染。

1.2.5 第五代頭孢菌素類(lèi)［9］。（1）主要品種。包括頭孢洛林和頭孢吡普等。頭孢洛林（Ceftaroline）是第五代頭孢菌素。對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌包括甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）、萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（hVISA）、萬(wàn)古霉素異源性耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）、耐青霉素肺炎球菌（PRSP）和腸桿菌也有抗菌效果。但是仍然對(duì)產(chǎn)超廣譜ESBL和Ampc酶的細(xì)菌沒(méi)有抗菌效果，對(duì)腸球菌和銅鋁假單胞菌作用弱，對(duì)厭氧菌效果不明顯。頭孢吡普（Ceftobiprole）與青霉素結(jié)合蛋白2A 有強(qiáng)大的親和力，具有第三、四代頭孢菌素的特點(diǎn)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、腸桿科細(xì)菌以及銅綠假單胞菌具有良好的抗菌活性，但對(duì)產(chǎn)ESBL不穩(wěn)定，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌體外活性與頭孢他啶、頭孢吡肟相似，對(duì)腸球菌也有一定的活性［10-11］。頭孢吡普有較小的潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)［12］。

（2）臨床應(yīng)用。幾個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，頭孢洛林對(duì)于復(fù)雜性皮膚及軟組織的感染效果不如萬(wàn)古霉素、氨曲南的聯(lián)用［13-15］。頭孢洛林酯已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染的治療。頭孢匹吡普先后在加拿大、瑞士獲準(zhǔn)上市，用于治療糖尿病足感染在內(nèi)的復(fù)雜性皮膚及皮膚組織感染的治療。用頭孢吡普單一療法治療許多革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性皮膚感染，與萬(wàn)古霉素和頭孢他啶聯(lián)合治療方案一樣有效。結(jié)合隨后大量的國(guó)際、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果判斷，頭孢吡普可用于治療皮膚及皮膚組織感染。

1.3 碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物

1.3.1 碳青霉烯類(lèi)［16-17］。（1）主要品種。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物是抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺抗菌藥物，包括亞胺培南、帕尼培南、美羅培南和厄他培南等。此類(lèi)藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌、需氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)ESBL的致病菌均具有很強(qiáng)的抗菌活性。

（2）臨床應(yīng)用。主要用于包括院內(nèi)獲得性敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少等重癥感染者；用于產(chǎn)ESBL 菌株、產(chǎn)阿莫西林酶菌株或同時(shí)產(chǎn)內(nèi)酰胺酶及產(chǎn)阿莫西林酶菌株等多重耐藥菌感染的治療；用于第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物；病原明確后可繼續(xù)使用，也可用于降階梯治療。

1.3.2 青霉烯類(lèi)。（1）主要品種。代表性藥物為法羅培南，其抗菌譜、抗菌活性與碳青霉烯相似。對(duì)ESBL 穩(wěn)定，對(duì)超廣譜ESBL 產(chǎn)生菌、枸櫞酸桿菌、腸球菌與厭氧菌等也有良好的作用，但可被嗜麥芽黃單孢菌的金屬頭孢菌素酶L1分解。對(duì)金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌與脆弱類(lèi)桿菌等厭氧菌的抗菌作用明顯優(yōu)于頭孢替安酯、頭孢特侖酯、頭孢克肟和頭孢克洛等，抗革蘭陰性菌活性與其他頭孢菌素相似，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。

（2）臨床應(yīng)用。臨床主要用于社區(qū)獲得性呼吸系統(tǒng)感染的治療。引起社區(qū)獲得性呼吸系統(tǒng)感染的主要病原菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血菌和黏膜莫拉菌。法羅培南對(duì)上述菌株的抗菌活性相當(dāng)高，其中對(duì)肺炎鏈球菌最敏感。

1.4 頭霉素和氧頭孢烯類(lèi)抗菌藥物

1.4.1 頭霉素類(lèi)。（1）主要品種。主要有頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦、頭孢拉定等。頭霉素類(lèi)對(duì)大腸桿菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌等革蘭陰性桿菌，卡他莫拉菌、淋球菌、腦膜炎球菌等革蘭陰性球菌和甲氧西林敏感的葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌等革蘭陽(yáng)性菌也有一定的抗菌作用。

（2）臨床應(yīng)用。主要用于頭霉素類(lèi)和氧頭孢烯類(lèi)對(duì)需氧菌和厭氧菌具雙重抗菌作用，因此確定其臨床適應(yīng)證主要為混合感染，即有厭氧菌參與的混合感染，主要指腹腔感染、盆腔感染、口腔感染、肺膿瘍等混合感染。對(duì)產(chǎn)ESBL 革蘭陰性桿菌敏感的各種菌株所致的感染，主要有如敗血癥、腎盂腎炎、肺炎、腦膜炎等。

1.4.2 氧頭孢烯類(lèi)。（1）主要品種。主要有拉氧頭孢、氟氧頭孢，具有與第三代頭孢菌素相似的抗菌譜廣和抗菌作用強(qiáng)等特點(diǎn)。對(duì)ESBL穩(wěn)定，對(duì)大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌屬等具有較強(qiáng)的抗菌活性；對(duì)厭氧菌（擬桿菌）亦有良好的抗菌作用；對(duì)假單胞菌和不動(dòng)桿菌抗菌作用較差；對(duì)腸球菌無(wú)抗菌活性。

（2）臨床應(yīng)用。氧頭孢烯類(lèi)在腦脊液中含量高，在痰液中濃度高，血藥濃度維持持久。主要用于呼吸系統(tǒng)感染，如肺炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、肺膿腫和膿胸等；消化系統(tǒng)感染，如膽囊炎、膽管炎、肝膿腫、腹腔內(nèi)感染和腹膜炎等；泌尿生殖系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、淋病、附睪炎、子宮內(nèi)膜炎，以及腦膜炎、敗血癥等。

1.5 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物

（1）主要品種。氨曲南是第一種應(yīng)用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥，對(duì)革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)ESBL穩(wěn)定，對(duì)大腸埃希菌、克雷伯桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌，以及其他假單孢菌、某些腸桿菌屬、淋球菌等均有較強(qiáng)抗菌活性，但對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬等需氧革蘭陽(yáng)性菌，以及厭氧菌無(wú)抗菌活性。

（2）臨床應(yīng)用。氨曲南主要適用于敏感需氧革蘭陰性菌所致的多種感染，如敗血癥、下呼吸道感染、尿路感染、腹腔內(nèi)感染、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、術(shù)后及燒傷、潰瘍，以及皮膚軟組織感染等。

2 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥的不良反應(yīng)

2.1 IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)

表現(xiàn)為潮紅、蕁麻疹、血管性水腫、氣喘、喉頭水腫、低血壓和/或過(guò)敏性反應(yīng)。癥狀通常出現(xiàn)在給藥后4 h內(nèi)，也可能在幾分鐘之內(nèi)發(fā)生。

2.2 血清病

是一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，其特點(diǎn)是發(fā)熱、皮疹（通常是蕁麻疹）、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎和偶爾的腎小球腎炎。它是與免疫復(fù)合物相關(guān)的一種反應(yīng)，所有的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥都有類(lèi)似相關(guān)的報(bào)道。因此，所有的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥都有可能引起藥物熱。

2.3 皮膚反應(yīng)

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥可導(dǎo)致各種皮疹的出現(xiàn)，其中麻疹樣皮疹最常見(jiàn)。亦可發(fā)生史蒂文斯-約翰遜綜合征，表現(xiàn)為重癥型多形紅斑，皮膚出現(xiàn)大皰，有典型或不典型靶形損害和廣泛的黏膜損害，伴有發(fā)熱、內(nèi)臟損害等全身癥狀。剝脫性皮炎，表現(xiàn)為全身性紅斑、伴有大量脫屑，結(jié)垢嚴(yán)重的皮膚病，皮膚受累面積≥90%。中毒性表皮壞死松解癥，開(kāi)始為疼痛性局部紅斑，很快蔓延，在紅斑上發(fā)生松弛性大皰或表皮剝離。若遇輕度觸碰或牽拉可導(dǎo)致大面積剝離（Nikolsky 征）。發(fā)生大面積裸露時(shí)可伴有疲乏、寒戰(zhàn)、肌痛和發(fā)熱?；颊咴?4～72 h內(nèi)發(fā)生廣泛的糜爛，包括所有黏膜（眼、口、外生殖器）。此時(shí)，病情已極為嚴(yán)重，受累皮膚類(lèi)似Ⅱ度燙傷。可因液體和電解質(zhì)失衡和多臟器合并癥（如肺炎、胃腸道出血、腎小球腎炎、肝炎、感染）而導(dǎo)致患者死亡。β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥還可引起過(guò)敏性血管炎以及光敏反應(yīng)。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

青霉素腦病是青霉素的一種少見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。青霉素的神經(jīng)毒性的特點(diǎn)是在意識(shí)水平的變化（嗜睡、昏迷或恍惚）和廣義反射亢進(jìn)，肌陣攣發(fā)作。該綜合征的發(fā)生與大劑量青霉素治療（＞2 000 萬(wàn)u），特別是由于潛在腎疾病使其排泄延遲以及患者有神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)更易發(fā)生。青霉素的神經(jīng)毒性可能與細(xì)菌性腦膜炎發(fā)生混淆。高劑量的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥（特別是青霉素類(lèi)）可能會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作。亞胺培南可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)作，尤其在高劑量、腎功能不全或潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)［18］。頭孢吡肟也與癲癇發(fā)作相關(guān)，特別是在腎功能損害時(shí)。1996—2012年，美國(guó)FDA報(bào)道了59例腎功能不全患者使用頭孢吡肟時(shí)發(fā)生了癲癇持續(xù)狀態(tài)［19］。

2.5 肺部反應(yīng)

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥會(huì)導(dǎo)致肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（PIE）綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、肺浸潤(rùn)及外周血嗜酸性細(xì)胞增多。β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥也可能引起藥物性狼瘡的表現(xiàn)，包括漿膜炎（胸腔積液、心包炎）、發(fā)熱和肺炎。

2.6 胃腸道反應(yīng)

腹瀉是一種常見(jiàn)的非特異性的抗菌藥物治療的并發(fā)癥，特別是某些口服抗菌藥物如青霉素或阿莫西林。所有的抗菌藥物均可能誘發(fā)難辨梭菌導(dǎo)致的偽膜性腸炎。

2.7 肝膽系統(tǒng)反應(yīng)

半合成青霉素如苯唑西林、萘夫西林，可能導(dǎo)致過(guò)敏性肝炎，且伴有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多［20］。這種綜合征一般發(fā)生在較高劑量使用這些藥物時(shí)。頭孢曲松鈉容易在兒童患者中引起膽泥淤積和假性膽石癥［21］。

2.8 對(duì)腎臟的影響

腎小球腎炎可與使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥后發(fā)生過(guò)敏性血管炎或血清病相關(guān)。頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物可能會(huì)增強(qiáng)氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物的腎毒性。β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥特別是耐甲氧西林，可能引起過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎［20］，主要表現(xiàn)為急性、嚴(yán)重的腎功能衰竭，有血尿、蛋白尿和膿尿，但一般無(wú)紅細(xì)胞管型。過(guò)敏通常存在的跡象，包括發(fā)熱、外周嗜酸性粒細(xì)胞增多、皮疹等；但這些特征往往不明顯。

2.9 對(duì)血液系統(tǒng)的影響

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥引起的不良反應(yīng)可能與免疫介導(dǎo)的多形核白細(xì)胞的破壞有關(guān)，其特點(diǎn)是突然發(fā)作的中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多。同樣，β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥可能導(dǎo)致免疫性溶血性貧血及急性免疫性血小板減少癥。高劑量的替卡西林引起的血小板功能障礙；哌拉西林對(duì)血小板功能影響?。?2-23］。廣譜抗菌藥物的使用可能抑制腸道菌群維生素K 缺乏癥。

3 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥的PK和PD

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥是臨床應(yīng)用最廣泛的一類(lèi)抗感染藥，以往的研究將PK 和PD 分開(kāi)評(píng)價(jià)療效和設(shè)計(jì)給藥方案，但抗菌藥物的作用對(duì)象不是人體組織細(xì)胞，而是細(xì)菌，所以要綜合考慮藥物、人體、病原微生物三者之間的相互關(guān)系。PK/PD綜合參數(shù)為反映三者關(guān)系、評(píng)價(jià)抗菌藥物療效提供了重要的指標(biāo)。

4 結(jié)語(yǔ)

時(shí)間依賴(lài)性且半衰期較短的抗菌藥物的特點(diǎn)，是抗菌活性與藥物同細(xì)菌接觸的時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小。目前，用于評(píng)價(jià)時(shí)間依賴(lài)性藥物殺菌作用的PK/PD參數(shù)，主要有血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間（T＞MIC）和MIC 值以上的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）（AUC＞MIC）。時(shí)間依賴(lài)性且抗菌活性持續(xù)時(shí)間［如抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）或半衰期（t1/2）］較長(zhǎng)的藥物主要是碳青霉烯類(lèi)藥?？咕幬锏闹委熌繕?biāo)是有效根除病原菌并盡可能減少其不良反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥的臨床給藥方案應(yīng)結(jié)合其PK/PD參數(shù)，使T＞MIC占給藥間隔的40%～50%才能達(dá)到有效的殺菌作用。但對(duì)PAE較長(zhǎng)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥，給藥間隔由T＞MIC 與PAE 共同決定，但大部分β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥的PAE 不明顯，因此療效主要由T＞MIC 決定。掌握PK/PD 參數(shù)對(duì)指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物、提高藥物的療效和減少不良反應(yīng)等具有重要意義［24］。

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