氟喹諾酮類抗菌藥物及臨床應(yīng)用評價

蔡 蕓（解放軍總醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100853）

氟喹諾酮類抗菌藥物是吡酮酸類化學(xué)合成藥，具有4-喹諾酮結(jié)構(gòu)。該類藥具有抗菌譜廣、體內(nèi)分布廣、半衰期較長、不良反應(yīng)程度輕等特點，在臨床應(yīng)用廣泛，常用品種主要包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。其作用機制是作用于脫氧核糖核酸（DNA）螺旋酶和（或）拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，造成酶-DNA復(fù)合物斷裂，抑制細菌DNA合成，起到快速殺菌作用，但近年來細菌對該類藥的耐藥性逐漸增多［1］。2014年4月，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測報告》指出，大腸埃希菌對氟喹諾酮類在全球范圍內(nèi)廣泛耐藥且耐藥率高［2］。本文擬復(fù)習(xí)近年來相關(guān)國內(nèi)外文獻，對氟喹諾酮類藥的耐藥機制、臨床應(yīng)用等情況進行概述，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 氟喹諾酮類藥的耐藥機制

目前，大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥的耐藥情況在我國已相當(dāng)嚴重。據(jù)2012 年中國CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測顯示，大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率高達58.1%［3］。WHO報告中也指出，中國地區(qū)大腸埃希菌對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的耐藥率為53.2%、56.9%，而歐洲地區(qū)如英國的耐藥率僅為17.5%，明顯低于中國［2］。

細菌對氟喹諾酮類藥的耐藥機制主要包括以下方面：（1）靶位突變。氟喹諾酮高水平耐藥最常見的原因是由于一個或多個在第1靶位（DNA回旋酶）、第2靶位（拓撲異構(gòu)酶Ⅳ）上的基因突變造成。DNA 回旋酶由gyrA、gyrB 基因編碼，拓撲異構(gòu)酶Ⅳ由parC、pareE編碼，氟喹諾酮類藥作用對DNA回旋酶更為敏感。DNA 序列中突變出現(xiàn)主要集中在較小的區(qū)域，這一基因區(qū)段稱為喹諾酮突變決定區(qū)（QRDR），即第199～318個堿基，基因突變后改變了靶位蛋白結(jié)構(gòu)從而改變了細菌對氟喹諾酮類藥的親和力，導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。大腸埃希菌gyrA基因突變最為常見，其次為gyrB，而且gyrB 突變還可促進gyrA突變。拓撲異構(gòu)酶Ⅳ雖是藥物的從屬靶位，但ParC基因突變亦可引起菌株對氟喹諾酮類藥高水平耐藥。（2）質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥。Qnr 是第一個被發(fā)現(xiàn)且主要介導(dǎo)氟喹諾酮類藥耐藥的質(zhì)粒基因。Qnr編碼蛋白主要以優(yōu)先奪取DNA 回旋酶氟喹諾酮類藥作用靶位的方式來減少藥物對DNA 回旋酶活性的影響，其自身介導(dǎo)的耐藥性較低，但Qnr 可放大其他的耐藥機制，如DNA回旋酶靶位點的改變、膜通道蛋白的缺失等，使其耐藥效能提高數(shù)倍到數(shù)十倍，由此增加臨床的治療難度［4］。（3）細胞膜通透性。細胞膜具有通透性，因此氟喹諾酮類藥能夠進入細胞內(nèi)部發(fā)揮作用。由于革蘭陰性菌具有雙分子層結(jié)構(gòu)，外膜蛋白決定了藥物能否進入細胞內(nèi)部，突變導(dǎo)致外膜蛋白向下調(diào)節(jié)，從而使細胞膜通透性改變，導(dǎo)致細菌耐藥。大腸埃希菌外膜上存在多種外膜蛋白（Omp），OmpF和OmpC在大腸埃希菌中的表達以協(xié)調(diào)方式緊密相關(guān)，保持Omp 總量恒定?；蛲蛔儗?dǎo)致Omp 異常，尤其是作為親水性小分子藥物通道的OmpF的減少或缺失，使大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥的攝入減少，但這種藥濃度減少有限。（4）外排泵。除質(zhì)子泵系統(tǒng)外，染色體編碼的多藥耐藥外排泵也可導(dǎo)致氟喹諾酮類藥作用效果下降，且從本質(zhì)上改變藥物敏感性。大腸埃希菌與氟喹諾酮類藥耐藥性有關(guān)的主動外排泵包括AcrAB、MdfA 和NorE，其中AcrAB-TolC系統(tǒng)為主要代表［4-7］。

2 氟喹諾酮類藥的臨床應(yīng)用

氟喹諾酮類藥在臨床上主要用于胃腸道、呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)及皮膚軟組織感染。近年來，隨著臨床研究的深入，氟喹諾酮類藥的臨床應(yīng)用不斷被拓寬。但由于濫用，催生了耐藥菌的產(chǎn)生，使得其臨床療效也發(fā)生了改變。

2.1 用于泌尿、生殖系統(tǒng)感染

泌尿、生殖系統(tǒng)感染在臨床屬于常見病和多發(fā)病。泌尿系統(tǒng)感染指急、慢性腎盂腎炎、膀胱炎和尿路感染等；生殖系統(tǒng)感染中女性主要為宮頸炎、陰道炎和附件炎，男性則以急、慢性前列腺炎較多見。與其他抗菌藥物相比，氟喹諾酮類藥治療泌尿、生殖系統(tǒng)感染具有較好的療效，這與其在尿液或泌尿生殖系統(tǒng)組織中的藥物濃度較高、有效濃度持續(xù)時間較長有關(guān)［8］。

尿路感染在世界范圍內(nèi)廣泛流行。傳統(tǒng)上尿路感染分為復(fù)雜性感染及非復(fù)雜性感染。大腸埃希菌是非復(fù)雜性尿路感染中最常見的致病原［9］。因氟喹諾酮類藥是濃度依賴性藥物，藥物峰濃度是治療尿路感染效果的關(guān)鍵因素，且氟喹諾酮類藥的抗生素后效應(yīng)（PAE）也對治療效果起到積極的作用。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星在治療尿路感染中使用廣泛，其腎臟排泄率較高，分別為30%～50%、87%［10］。Mandal J 等［11］通過對

19 050個尿樣進行檢測分析，結(jié)果顯示分離的大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率為73.04%。這樣的高耐藥率極大地影響了氟喹諾酮類藥的療效。氟喹諾酮類藥被推薦作為經(jīng)驗性治療耐甲氧芐啶-磺胺甲基異噁唑細菌所致的尿路感染，而目前的耐藥現(xiàn)狀對這種用藥推薦是一種巨大挑戰(zhàn)，特別是在耐藥嚴重的亞洲-太平洋地區(qū)［10］。

2.2 用于胃腸道感染

氟喹諾酮類藥是治療傷寒沙門菌感染的首選藥物，并對志賀菌屬所致的腸道感染療效較好［12］。對細菌性腹瀉、重癥痢疾的治療效果優(yōu)于氨基苷類及頭孢菌素類。目前，傷寒沙門菌對氟喹諾酮類藥的敏感率較高，2012 年中國CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測顯示，傷寒沙門菌對環(huán)丙沙星的敏感率為78.6%［3］。而WHO的報告中顯示，中國地區(qū)308株志賀菌株對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率分別為27.9%、9.7%［2］。Zhang W等［13］通過調(diào)查1997—2009年分離的301株志賀菌株，已明確30 株對環(huán)丙沙星耐藥的志賀菌株主要突變在gyrA、parC 的QRDR 區(qū)域。研究者指出，在中國志賀菌屬對氟喹諾酮類耐藥已不再是少見現(xiàn)象，應(yīng)注意這些耐藥菌株的傳播，防止濫用抗菌藥物。

2.3 用于呼吸道感染

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［12］，環(huán)丙沙星、氧氟沙星等藥主要適用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染；左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，以及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP），此外亦可用于革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。

氟喹諾酮類藥在肺支氣管中濃度較高，保證了其在呼吸道的殺菌效果，已被越來越多的學(xué)者推薦作為治療CAP 的首選藥物之一，如莫西沙星、左氧氟沙星等。氟喹諾酮類藥治療CAP有以下優(yōu)勢：（1）可同時覆蓋CAP常見細菌與非典型致病原（肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌）；（2）單用與β-內(nèi)酰胺類加大環(huán)內(nèi)酯療效相同，并可降低重癥CAP患者的病死率；（3）其優(yōu)秀的藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特性，可允許每日1 次給藥，更方便施行序貫療法，如莫西沙星靜脈滴注/口服序貫療法治療CAP，其效果與頭孢曲松聯(lián)合左氧氟沙星相當(dāng)［14-15］。

2.4 氟喹諾酮類藥預(yù)防給藥

氟喹諾酮類藥曾廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期預(yù)防用藥，不少醫(yī)院存在不同程度的濫用現(xiàn)象。衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48 號文件規(guī)定：氟喹諾酮類藥除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍術(shù)期預(yù)防用藥。但近些年來，氟喹諾酮類因其自身特點，可作為其他方面的預(yù)防用藥。

抗菌藥物是否可預(yù)防性應(yīng)用于中性粒細胞減少患者一直存在爭議。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）發(fā)布的《2013年成人惡性腫瘤中性粒細胞減少伴發(fā)熱抗菌藥物預(yù)防和門診管理臨床指南》，為臨床醫(yī)師用藥提供了新建議。該指南建議，醫(yī)師應(yīng)嘗試預(yù)防有“嚴重”中性粒細胞減少但不發(fā)熱的門診患者發(fā)生感染。如果預(yù)期中性粒細胞低于100/μl 的時間超過7 d，應(yīng)使用抗菌和抗真菌預(yù)防措施，優(yōu)先選用的預(yù)防性抗菌藥物是口服氟喹諾酮類藥，抗真菌預(yù)防優(yōu)先選擇口服三唑類藥［16］。嗜中性粒細胞減少癥（FN）是受化學(xué)療法治療的患者（如淋巴瘤、實體瘤）發(fā)病及死亡的主要原因。氟喹諾酮類藥因其抗菌譜廣、生物利用度高及治療指數(shù)高等優(yōu)點成了最普遍的預(yù)防FN藥。經(jīng)Meta 分析［17］顯示，應(yīng)用氟喹諾酮類藥預(yù)防給藥措施可減少患者的死亡率［風(fēng)險比（RR）＝0.76；95%置信區(qū)間（CI）：0.54～1.08］。但應(yīng)用氟喹諾酮類藥并非沒有風(fēng)險，易導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。Karin GE等［18］對抗菌藥物經(jīng)驗治療小兒癌癥菌血癥伴隨FN 患者，結(jié)果表明環(huán)丙沙星的耐藥率在預(yù)防用藥前、后分別為57%、11%。有研究指出，氟喹諾酮類藥預(yù)防給藥的效果對耐藥率更高的亞洲地區(qū)也許與其他地區(qū)不同，其他預(yù)防策略還應(yīng)被考慮［19］。但對于這種說法目前還存在爭議。Chong Y 等［20］通過檢測68 例FN 患者應(yīng)用左氧氟沙星預(yù)防用藥前后糞便中大腸埃希菌的耐藥情況，評估預(yù)防用藥對耐藥菌產(chǎn)生的影響，結(jié)果顯示大腸埃希菌的耐藥率在預(yù)防用藥前、后并沒有明顯改變。

2.5 用于抗結(jié)核病

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的嚴重危害人類健康的重大傳染病之一。從20 世紀80 年代開始，耐藥結(jié)核病尤其是多藥耐藥結(jié)核病的發(fā)病率不斷上升，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題［21］?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中，將氟喹諾酮類藥列為治療耐藥結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌感染的二線用藥，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星［12］。但對于使用氟喹諾酮類藥是否會推遲診斷治療結(jié)核病的時間等問題尚存在爭議。一項近期的Meta 分析顯示，對于治療肺炎經(jīng)驗性使用氟喹諾酮類藥治療會推遲診斷和治療結(jié)核病的時間，并存在導(dǎo)致氟喹諾酮耐藥結(jié)核病的高風(fēng)險［22］。

3 氟喹諾酮類藥的不良反應(yīng)

氟喹諾酮類藥在臨床不合理使用或濫用的情況較為常見。如不依據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果僅憑經(jīng)驗用藥，用藥劑量過大，時間過長，多用新藥貴藥，不根據(jù)肝、腎功能情況調(diào)整藥物劑量和間隔時間，不正確的聯(lián)合用藥等［23］。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2014年5月14日發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》顯示，2013年我國抗感染藥導(dǎo)致的嚴重不良反應(yīng)報告中，氟喹諾酮類藥在抗感染藥中排第4 位；而在國家基本藥物不良反應(yīng)/事件報告中，左氧氟沙星不良反應(yīng)報告數(shù)目排第1位［24］?？咕幬餅E用催生了耐藥菌的產(chǎn)生，導(dǎo)致藥物治療效果下降。目前，耐藥菌特別是多藥耐藥、泛耐藥菌感染治療非常困難，臨床醫(yī)師甚至已無藥可用。超說明書用藥可能會增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，而聯(lián)合用藥有時會導(dǎo)致新的不良反應(yīng)發(fā)生。

氟喹諾酮類藥最常見的不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為腹部不適、疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（頭暈、失眠、抽搐等）；與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可能增加肌腱炎發(fā)生的風(fēng)險；關(guān)節(jié)反應(yīng)（肌痛、關(guān)節(jié)痛）；影響兒童軟骨發(fā)育；皮膚及光毒性反應(yīng)（蕁麻疹、紅斑、皮膚潮紅伴瘙癢）；心臟毒性（心慌、心悸）；大劑量或長期應(yīng)用氟喹諾酮類藥還可能造成肝臟損傷。此外，氟喹諾酮類藥物靜脈注射共有的反應(yīng)還可能導(dǎo)致注射部位疼痛及靜脈炎的產(chǎn)生［25］。CFDA 藥品評價中心及國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在2013 年11 月25 日發(fā)布的第58 期藥品不良反應(yīng)信息通報《關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴重不良反應(yīng)》，提出應(yīng)用氟喹諾酮類藥物時需注意以下不良反應(yīng)發(fā)生，包括重癥肌無力加重，不可逆轉(zhuǎn)的周圍神經(jīng)病變、影響糖尿病患者的血糖控制水平［26］。Chou HW等［27］收集了2006年1月至2007年11月的78 433例接受抗菌藥物治療的糖尿病患者的相關(guān)情況，結(jié)果顯示糖尿病患者口服氟喹諾酮類藥可能是出現(xiàn)血糖異常的原因，其中莫西沙星的風(fēng)險最高。此外，莫西沙星還可造成Q-T間期延長，造成心臟毒性反應(yīng)。

4 氟喹諾酮類藥的PK/PD及防耐藥突變濃度

PK/PD研究將PK與PD結(jié)合起來研究藥物劑量相對應(yīng)的時間-濃度-效應(yīng)關(guān)系，以反映藥物-人體-病原體之間的關(guān)系?？咕幬锔鶕?jù)其特點可分為時間依賴性抗菌藥物及濃度依賴性抗菌藥物。時間依賴性抗菌藥物是指藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的4～5 倍以上時其抗菌活力不再增加，這類藥物的殺菌活性參數(shù)為T＞MIC；濃度依賴性抗菌藥物是指殺菌活性在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增大而增加的藥物，其殺菌活性的PK/PD參數(shù)為血藥峰濃度（cmax）/MIC 或藥-時曲線下面積（AUC）/MIC，其特點是具有較長的PAE和首劑接觸效應(yīng)，氟喹諾酮類藥屬于濃度依賴性抗菌藥物［28］，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的PAE在1.5～2.5 h之間，保證使抗菌藥物在濃度低于MIC時仍可發(fā)揮較強的抗菌活性［15］。應(yīng)用PK/PD相關(guān)參數(shù)可指導(dǎo)用藥劑量、用藥方式等。莫西沙星對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌都具有很好的抗菌活性，口服生物利用度高，被用于治療呼吸系統(tǒng)相關(guān)性感染。但對于ICU 患者，生物利用度有異于普通患者。Keens MG 等［29］通過研究給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的莫西沙星靜脈滴注/口服序貫治療的ICU患者，應(yīng)用群體PK模型預(yù)估相關(guān)參數(shù)，結(jié)果顯示ICU 患者藥物清除率有20%的個體差異，且口服用藥生物利用度低。這種差異是否與腎功能相關(guān)目前尚存在爭議，且由于莫西沙星耐受性較好，研究者不推薦醫(yī)師治療急性腎損傷患者時減少用藥劑量。同時，由于生物利用度低，不推薦口服劑型應(yīng)用于ICU 患者。利用PK/PD還可預(yù)估治療效果，達標(biāo)概率（PTA）是通過模擬計算出在每個MIC 時達到目標(biāo)療效PK/PD 參數(shù)折點的患者比例，可用于確定給藥方案，確保有效的抗菌藥物濃度。研究顯示，只有當(dāng)MIC≤0.125 μg/ml 時，醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）患者的PTA＞90%。但對于HAP患者，其分離菌株通常為MIC＞0.125 μg/ml，因此對于HAP 患者，莫西沙星標(biāo)準(zhǔn)劑量治療僅在高度敏感的病原體感染中治療效果較好。

對氟喹諾酮類藥而言，AUC/MIC 與細菌學(xué)療效最為相關(guān)。體外、動物及臨床實驗均表明，AUC0-24h/MIC 比值在25～34 之間，氟喹諾酮類藥對肺炎鏈球菌引起CAP 的細菌清除能力較好［30］。但AUC/MIC比值并不是越高越好，由于已死亡的細菌無法突變，更高的AUC/MIC對于抑制耐藥細菌的產(chǎn)生并無效果［15］。良好的PK/PD 指標(biāo)不僅有利于快速清除細菌，也是預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的重要保證。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的Drlica K 和Zhao XL 教授在21 世紀初提出防耐藥突變濃度（MPC）的理念，認為目前基于MIC 與AUC/MIC 等PD 參數(shù)的治療方法存在弊端。少量存活下來的耐藥突變菌可在機體免疫力低下或喪失時迅速擴增，導(dǎo)致治療失敗，當(dāng)藥物濃度處于MIC與MPC之間時，耐藥突變菌株易被選擇性地擴增［31］。目前，MPC 理念在動物研究中已得到應(yīng)用［32］，但在臨床上較少，臨床醫(yī)師可嘗試根據(jù)MIC、MPC及PK相關(guān)參數(shù)制訂合理的給藥方案，以預(yù)防或減緩細菌耐藥性的產(chǎn)生。

5 結(jié)語

氟喹諾酮類藥廣泛應(yīng)用于臨床，但耐藥菌特別是大腸埃希菌的產(chǎn)生，導(dǎo)致氟喹諾酮類藥的治療效果下降。臨床上應(yīng)加強抗菌藥物合理應(yīng)用，嚴格掌握氟喹諾酮類藥的適應(yīng)證，并根據(jù)患者的病情、PK/PD特點實現(xiàn)優(yōu)化給藥，預(yù)防耐藥菌的產(chǎn)生，使用過程中還需密切關(guān)注其不良反應(yīng)。

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