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    腸道特異性保護(hù)因子GLP-2的研究進(jìn)展1)

    2014-01-23 12:38:57常鴻菲冷雪芹

    常鴻菲,冷雪芹

    1 GLP-2的生物學(xué)特性

    胰高血糖素原(PG)基因主要表達(dá)于哺乳動(dòng)物胰腺α細(xì)胞和腸道L細(xì)胞內(nèi),其表達(dá)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)不同的翻譯加工修飾過(guò)程,生成不同的肽類產(chǎn)物。在胰腺經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶(PC)完成翻譯后加工修飾過(guò)程后生成的是胰高血糖素,在腸道經(jīng)PC1/3翻譯加工修飾則產(chǎn)生胰高血糖素原衍生肽(PGDP)。GLP-2 即是PGDP 家族的成員之一,它是一條由33 個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽[1]。GLP-2主 要 分 子 形 式 有2 種:有 活 性 的GLP-2-(1-33)和無(wú)活性的GLP-2-(3-33)[2]。兩種生物半衰期較短,在人體分別約為7min和27min,GLP-2的半衰期較其降解產(chǎn)物要短得多,因此在循環(huán)中GLP-2的濃度僅為其降解產(chǎn)物的一半。GLP-2的分泌主要因素是腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入,尤其是碳水化合物和脂類,同時(shí)還受到神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等多種因素的調(diào)節(jié)[3]。碳水化合物和脂肪是有效的GLP-2分泌刺激物,蛋白幾乎沒(méi)有刺激作用。液體食物比固體食物的作用好,但營(yíng)養(yǎng)攝入的頻率并不影響GLP-2的分泌[3]。據(jù)報(bào)道[4],體外直接向小鼠盲腸灌注混合脂肪酸可刺激L細(xì)胞分泌GLP-2,而且多不飽和脂肪酸的刺激作用更強(qiáng)。這可能與L 細(xì)胞含有的腸道脂肪酸結(jié)合蛋白同分異構(gòu)體以及蛋白激酶C(PKC)傳遞脂肪酸信號(hào)有關(guān)[5]。一種腸道近端K 細(xì)胞分泌的GIP,通過(guò)迷走神經(jīng)途徑促進(jìn)胃泌素釋放肽(GRP)生成,進(jìn)而刺激L 細(xì)胞分泌GLP-2[6]。GLP-2的代謝主要通過(guò)腎臟清除和二酰肽肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的降解[7],機(jī)體二酰肽肽酶Ⅳ(DPPⅣ)的活性和腎功能狀況是影響GLP-2代謝水平的重要因素。DPPⅣ是一種表達(dá)在腸道和血管內(nèi)皮的常見(jiàn)蛋白酶,GLP-2 氨基末端第2位的丙氨酸則是DPPⅣ的理想底物。完整的GLP-2,即GLP-2(1-33),經(jīng)DPPⅣ水解氨基末端前兩個(gè)氨基酸殘基后形成的GLP-2(3-33),則GLP-2失去生物學(xué)活性。在體外,DPPⅣ與GLP-2 孵育生成失活的GLP-2(3-33),而在體內(nèi)和體外DPP-Ⅳ的抑制物均能防止GLP-2 的降解。GIP-2R是G 蛋白偶聯(lián)受體,主要分布于回腸和結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和腸神經(jīng)元細(xì)胞。GIP-2R 僅僅能與GIP-2相結(jié)合。食管與肝無(wú)GLP-2R 表達(dá);而胃、小腸(空腸)與大腸(結(jié)腸)有GLP-2R表達(dá)[8]。

    2 GLP-2的生物學(xué)作用

    2.1 調(diào)節(jié)胃腸道攝食 血液中高水平的活性GLP-2可促進(jìn)腸道上表皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入能力,據(jù)研究證明GLP-2可增加腸道刷狀緣膜中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體1 和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 的表達(dá)[2]。與此同時(shí),GLP-2也可以改變腸道基底膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。GLP-2還上調(diào)空腸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5的表達(dá)[9]。健康人攝食后體內(nèi)GLP-2 的血漿水平明顯升高,但生理水平的GLP-2對(duì)食欲和能量攝取無(wú)明顯影響,外周給予GLP-2不影響健康志愿者的攝食。但也有研究發(fā)現(xiàn)GLP-2能抑制人類ghrelin的分泌來(lái)影響人的攝食活動(dòng)。GLP-2大鼠側(cè)腦室插管灌注可以抑制攝食,同時(shí)發(fā)現(xiàn)視丘下部有GLP-2R 的表達(dá),推測(cè)GLP-2可能是攝食中樞的神經(jīng)遞質(zhì)。GLP-1受體基因敲除小鼠腦室灌注GLP-2可明顯抑制攝食[10]。車煉強(qiáng)等[11]研究證明免疫應(yīng)激導(dǎo)致的GLP-2分泌下降主要受免疫應(yīng)激本身的效應(yīng)影響。

    2.2 促進(jìn)腸道的成熟與發(fā)育 據(jù)報(bào)道[12],給大鼠注射入GLP-2(hGLP-2)及 豬GLP-2(pGLP-2)均 能 使 小 腸 的 重 量 和 長(zhǎng) 度 增加,近端回腸的橫截面積增加。提示GLP-2 可能對(duì)胃腸道的發(fā)育和成熟有一定作用。Petersen 等[13]發(fā)現(xiàn),在胎兒和新生期的仔豬腸道檢測(cè)到GLP-2 受體的mRNA 轉(zhuǎn)錄子。Orskov 等[14]給大鼠分別注射GLP-2、GLP-2角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)抗體發(fā)現(xiàn),KGF 抗體消除了GLP-2 對(duì)大腸的促生長(zhǎng)效應(yīng)。Burri等[15]給新生仔豬注射GLP-2 后發(fā)現(xiàn)小腸重量增加,腸黏膜組織DNA 和蛋白含量增加,腸絨毛增長(zhǎng),且劑量越高,效果越好,這表明GLP-2的作用效果與劑量有關(guān)。

    2.3 GLP-2 與受損傷腸道修復(fù)GLP-2 的作用體現(xiàn)在刺激腸黏膜隱窩細(xì)胞的增殖和抑制與其凋亡,從而促進(jìn)腸黏膜的生長(zhǎng)及損傷后的再生修復(fù)。陳霞等[16]研究顯示給予GLP-2治療后,SPA 大鼠小腸黏膜損傷顯著減輕,黏膜輕度水腫,絨毛較長(zhǎng)數(shù)量較多,上皮細(xì)胞基本,斷裂現(xiàn)象不明顯,絨毛固有層淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)量較多。提示GLP-2可以有效減輕小腸黏膜的損傷,減輕炎癥改變,恢復(fù)小腸絨毛,小腸腺形態(tài)結(jié)構(gòu)完整及腸上皮結(jié)構(gòu)的完整。趙希敏等[17]研究發(fā)現(xiàn),大鼠彌漫性腦損傷后腸道黏膜的特異性和非特異性免疫均受損,GLP-2改善了顱腦外傷大鼠腸黏膜的特異性免疫和機(jī)械免疫(非特異性免疫),阻止細(xì)菌易位減輕了顱腦外傷時(shí)的內(nèi)毒血癥。葛鵬磊等[18]通過(guò)結(jié)扎大鼠膽總管制造的腸道菌群移位模型中,模型組和GLP-2治療組門靜脈血中內(nèi)毒素含量均隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增加,但GLP-2治療組的內(nèi)毒素含量在各時(shí)間點(diǎn)上均明顯低于模型組(P<0.05)。提示GLP-2對(duì)膽總管結(jié)扎大鼠腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥具有抑制作用,從而保護(hù)腸道屏障功能。對(duì)大鼠腹腔注射LPS(5 mg/kg)制造的膿毒癥大鼠模型顯示:微絨毛變細(xì)、變疏、排列紊亂,部分?jǐn)嗔选⒚撀洌痪€粒體嚴(yán)重腫脹,嵴腫脹、斷裂甚至消失,呈空泡變性,粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張上皮細(xì)胞緊密連接增寬。應(yīng)用GLP-2后,腸黏膜形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)水平均發(fā)生了顯著改變,表現(xiàn)為明顯減輕了腸道細(xì)胞損傷程度,使細(xì)胞器和細(xì)胞間緊密連接的損傷較實(shí)驗(yàn)組減輕,免疫組化和western blot結(jié)果occludin表達(dá)較實(shí)驗(yàn)組明顯增加。而所有這些的直接結(jié)果是使腸黏膜通透性降低,細(xì)菌移位率下降。說(shuō)明GLP-2可以降低腸道屏障功能損傷的程度,減少細(xì)菌移位率,對(duì)膿毒癥的腸道損傷有一定保護(hù)作用[19]。小腸黏膜發(fā)生嚴(yán)重淤血及再灌注損傷,可以導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能的損害,腸道內(nèi)細(xì)菌穿過(guò)腸上皮細(xì)胞侵入,細(xì)菌內(nèi)毒素也能通過(guò)異常的上皮屏障進(jìn)入血液循環(huán),形成腸源性感染。朱亮等[20]采用無(wú)創(chuàng)顯微血管夾夾閉腸系膜上動(dòng)脈20 min的方法制造淤血-再灌注損傷模型,GLP-2組造模前經(jīng)GLP-2 處理,250mg/kg,2次/日皮下注射,連續(xù)給3d。組織學(xué)觀察GLP-2組腸黏膜絨毛高度,隱窩深度顯著高于淤血-再灌注組。電鏡觀察GLP-2 組微絨毛較整齊,單位橫斷面上的微絨毛數(shù)目較多,且較長(zhǎng),上皮細(xì)胞間緊密連接、線粒體形態(tài)基本正常;淤血-再灌注組微絨毛排列紊亂、高度明顯低于GLP-2組,上皮細(xì)胞間緊密連接增寬、部分線粒體程空泡狀變性。提示外源性GLP-2 減輕小腸淤血-再灌注損傷。對(duì)燒傷大鼠腸黏膜的研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充外源性GLP-2可降低燒傷后腸黏膜細(xì)胞凋亡,維護(hù)腸黏膜功能,其可能系通過(guò)降低Caspase-3活性、增加Bcl-2表達(dá)來(lái)抑制凋亡。此外,GLP-2能對(duì)大量臨床前表現(xiàn)的腸損傷產(chǎn)生治療作用,包括化療引起的黏膜炎、炎癥性腸病的動(dòng)物模型。

    2.4 GLP-2 與腸道酶活性 腸外營(yíng)養(yǎng)下用GLP-2處理新生仔豬,可增加麥芽糖-葡萄糖化酶(MGA)和蔗糖-異麥芽糖酶(SI)mRNA 表達(dá)及其酶活性,靜脈灌注GLP-2刺激了豬胎兒氨基肽酶N(AmN)mRNA 表達(dá)及其活性[21]。加入hGLP-2培養(yǎng)細(xì)胞96h后,28日齡斷奶仔豬腸上皮細(xì)胞已具備單層柱狀上皮細(xì)胞的典型特征[9],各試驗(yàn)組細(xì)胞數(shù)量均顯著多于對(duì)照組(P<0.05);各試驗(yàn)組培養(yǎng)液乳酸濃度、總蛋白含量和蛋白質(zhì)沉積量都顯著高于對(duì)照組(P <0.05);各試驗(yàn)組的胞外堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶活力都極顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。GLP-2可以促進(jìn)體外培養(yǎng)斷奶仔豬小腸黏膜上皮細(xì)胞增殖,提高酶的活性,抑制細(xì)胞凋亡,維持細(xì)胞形態(tài)的完整性[22]。GLP-2可促進(jìn)移植腸黏膜雙糖酶活性的恢復(fù),GLP-2 促進(jìn)移植腸黏膜Na+-K+ATP 酶活性恢復(fù),促進(jìn)血清D-木糖水平提前恢復(fù)至正常水平[23]。GLP-2 影響腸道消化酶的機(jī)制目前還不很清楚,推測(cè)GLP-2 增加腸道酶活性可能與腸道上皮組織的生長(zhǎng)發(fā)育狀況有關(guān)。腸道絨毛、隱窩等結(jié)構(gòu)的完整性是腸道刷狀緣正常功能的基礎(chǔ)[24]。

    3 GLP-2的作用機(jī)制

    GLP-2可能通過(guò)多條途徑最終促進(jìn)正常腸黏膜的生長(zhǎng)和病理腸黏膜的恢復(fù)。一方面GLP-2通過(guò)分布于腸上皮細(xì)胞GLP-2R 直接促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖,抑制其凋亡[25]。另一方面GLP-2通過(guò)分布于腸內(nèi)其他部位的GLP-2R間接發(fā)揮保護(hù)腸道細(xì)胞、促進(jìn)腸功能恢復(fù)的作用[26]。Koehler等[27]利用Hela細(xì)胞分析GLP-2R 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)現(xiàn),GLP-2激活Ras/MAPK 途徑,并且GLP-2刺激的ERK1和ERK2的激活至少部分由p亞基所介導(dǎo)。Jasleen等[28]用Caco-2細(xì)胞模型研究表明,在酪氨酸激 酶、PI-3K 和MAPK 三 條 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 中,GLP-2通 過(guò) 激 活ERK1和ERK2途徑,促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖,并可通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E 和細(xì)胞周期蛋A(cyclins D1、E、A)的表達(dá)來(lái)發(fā)揮協(xié)同作用。Yusta等[29]還測(cè)得GLP-2抑制BHK-GLP-2R細(xì)胞中ERK1和ERK2的活性,在磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑LY294002和ERK 抑制劑PD98059存在的條 件 下, GLP-2 作 用 不 能 被 阻斷。另一方面,GLP-2可抑制放線菌酮誘導(dǎo)的BHK-GLP-2R細(xì)胞的凋亡,通過(guò)減少線粒體細(xì)胞色素C 釋放,減少原癌基因Bax的表達(dá),抑制了半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白-3(caspase-3)、caspase-8、caspase-9酶活性,減 少DNA 斷 裂、提 高 細(xì) 胞 的 存 活率,這證明GLP-2抑制了線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。以上3種模型對(duì)于GLP-2生物學(xué)功能的研究,其結(jié)果有矛盾之處,這是細(xì)胞模型的缺陷所致,因?yàn)镚LP-2具有組織特異性,對(duì)于腸道細(xì)胞的保護(hù)作用極其明顯,而BHK 細(xì)胞和Hela細(xì)胞均不是腸道來(lái)源的細(xì)胞,Caco-2細(xì)胞雖然是腸上皮細(xì)胞,但細(xì)胞本身并不表達(dá)GLP-2R。因此,對(duì)于GLP-2生物學(xué)功能最好的研究模型應(yīng)該是腸道細(xì)胞且能表達(dá)GLP-2R,才能真正揭示GLP-2的分子作用機(jī)制。目前表達(dá)內(nèi)源性GLP-2R的腸上皮細(xì)胞還未分離,腸上皮原代培養(yǎng)可能是最好的選擇,這還需要以后進(jìn)一步研究、探討。GLP-2通過(guò)腸道廣泛分布的GLP-2R,直接或間接地發(fā)揮促進(jìn)腸上皮增殖、抑制腸上皮凋亡、增加腸道血供、抑制胃排空和胃酸分泌、促進(jìn)腸黏膜吸收功能和屏障功能改善等多方面的生物學(xué)功能。

    4 GLP-2與結(jié)腸息肉及腫瘤的關(guān)系

    國(guó)內(nèi)外關(guān)于GLP-2與結(jié)腸息肉及腫瘤的相關(guān)研究較少,國(guó)外許多研究只是基于結(jié)腸癌細(xì)胞株和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Masur等[30]發(fā)現(xiàn)10nM GLP-2 使HT29 細(xì)胞的遷移率從11.4%增加至18.7%,HT29細(xì)胞的倍增時(shí)間從1.1d減少至0.94d。整體實(shí)驗(yàn)中,Koehler等[31]完成的一項(xiàng)最新研究表明,無(wú)論是體外培養(yǎng)的轉(zhuǎn)染GLP-2 受體的DLD-1、SW480 和HT29 細(xì)胞株,還是將上述細(xì)胞株移植到裸鼠體內(nèi),外源性GLP-2 均不會(huì)刺激其生長(zhǎng),而且給予外源性GLP-2連續(xù)7周,未影響Apc小鼠腸道息肉的大小和數(shù)量。Lakoubov等[32]認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用GLP-2治療可引起結(jié)腸癌的發(fā)生,而拮抗GLP-2R 可減少發(fā)育異常。在給予小鼠甲基化致癌物1,2-二甲肼處理之前,長(zhǎng)期給予Teduglutide可明顯促進(jìn)大的結(jié)腸新生物的發(fā)生。而當(dāng)給予全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持的荷瘤大鼠GLP-2時(shí),腫瘤的大小或生長(zhǎng)無(wú)變化。

    5 結(jié) 語(yǔ)

    目前GLP-2對(duì)小腸、結(jié)腸黏膜上皮的促細(xì)胞生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)吸收、抑制凋亡等作用已得到大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持。雖然尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),但其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所顯示對(duì)腸道作用的特異性、對(duì)于腸黏膜損傷的修復(fù)、腸屏障功能的增強(qiáng)使其在炎性腸病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。GLP-2作為一種腸上皮特異性生長(zhǎng)因子,有強(qiáng)大的促進(jìn)損傷腸上皮恢復(fù)的作用,且強(qiáng)于其他非特異性腸上皮生長(zhǎng)因子,這些優(yōu)點(diǎn)顯示了GLP-2良好的臨床應(yīng)用前景。然而,GLP-2強(qiáng)大的特異性促腸生長(zhǎng)特性,是否也有可能促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)生和已有腸道腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,這對(duì)于GLP-2的臨床應(yīng)用(特別是長(zhǎng)期使用)和患者的選擇至關(guān)重要,相關(guān)研究很少,也是今后基礎(chǔ)和臨床研究需共同解決的問(wèn)題。

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