超聲及甲胎蛋白在肝細(xì)胞癌篩查中的應(yīng)用

魏秀麗

(吉林油田總醫(yī)院功能科，吉林松原 138000)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)有較高的發(fā)病率和病死率，是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。HCC有可識(shí)別的潛在疾病的階段，因而可以進(jìn)行篩查。用于疾病篩查的指標(biāo)應(yīng)能在疾病早期階段一次性檢測(cè)，并能在隨訪過程中反復(fù)復(fù)查。在危險(xiǎn)因素存在的情況下，HCC的年發(fā)病率可從低于1％提高到6％以上[1]。因此，HCC的重點(diǎn)篩查對(duì)象為慢性乙型肝炎相關(guān)的肝硬化患者、慢性乙肝病毒(HBV)感染的非肝硬化患者(男性>40歲，女性>50歲，具有HCC家族史且HBV-DNA值升高者)以及丙型肝炎相關(guān)的肝硬化患者(尤其是年齡>40歲者、酗酒者、慢性HBV感染或伴有人類免疫缺陷病毒感染或伴有肥胖、糖尿病等代謝性危險(xiǎn)因素者)。本文就HCC適合篩查的原因、篩查方法、篩查間隔、篩查成本效益作一綜述。

1 HCC適合篩查的原因

HCC適合篩查的原因有：(1)HCC是一個(gè)重要的世界性公共衛(wèi)生問題；(2)HCC有明確的高危人群；(3)肝硬化是HCC的主要危險(xiǎn)因素；(4)HCC具有較長(zhǎng)的亞臨床期；(5)亞臨床期HCC的治療效果優(yōu)于臨床期；(6)亞臨床期HCC患者缺乏顯著的臨床表現(xiàn)；(7)80％以上臨床期的HCC無法手術(shù)切除；(8)目前，HCC患者的預(yù)后已得到顯著改善。

2 篩查方法

目前，HCC的常規(guī)篩查方法為血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)測(cè)定和(或)肝臟超聲(ultrasonography，US)。西方國家的學(xué)者主張僅采用US作為篩查手段，以降低費(fèi)用，而東方國家的學(xué)者則認(rèn)為聯(lián)合血清學(xué)檢查及AFP和US的篩查效果更好[2]。

2.1 血清AFP測(cè)定 AFP被用作人HCC的血清標(biāo)志物已有多年，其靈敏度為39％～100％，特異度為76％～94％，陽性預(yù)測(cè)值為9％～95.7％[3-4]。關(guān)于HCC篩查AFP值的界定，不同的研究因其設(shè)計(jì)和研究對(duì)象(患者感染病毒的類型，肝病的類型及嚴(yán)重程度等)的不同而結(jié)果不同，診斷特異度和靈敏度取決于篩選人群中HCC的患病率以及所選擇的AFP的診斷截?cái)嘀?，但不受感染病毒類型的影響；AFP截?cái)嘀翟礁?，特異度越高但靈敏度越低[5]。

一般認(rèn)為，AFP>400 ng/mL可診斷為HCC，但實(shí)際上通過篩查診斷為HCC的患者中很少達(dá)到此水平。此外，尚無研究提出AFP的截?cái)嘀禐楹畏秶鷷r(shí)需要進(jìn)一步檢查。如AFP水平隨著時(shí)間逐步增加但值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于400 ng/mL時(shí)，為可疑，應(yīng)進(jìn)一步檢查以明確診斷。然而，當(dāng)US檢查未觀察到小的結(jié)節(jié)病變，僅靠AFP水平并不能增加HCC的檢出率。因此，有學(xué)者[4]認(rèn)為，僅在不具備US檢查的條件或病灶小于2 cm而US難以觀測(cè)到時(shí)，AFP可作為HCC的篩查手段。但是，也有學(xué)者[6]提出，在乙肝病毒表面抗原攜帶者中，AFP可作為HCC的篩查手段。

2.2 US檢查 US檢查因具有較高的空間分辨率，故能夠較準(zhǔn)確地顯示HCC的宏觀形態(tài)[7]。US作為HCC的篩查手段時(shí)，其診斷效能與檢查頻率、醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及篩選人群肝臟疾病的特點(diǎn)有關(guān)。研究[8]顯示，在超聲科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)及使用儀器(更先進(jìn)的儀器具有更好的圖像質(zhì)量且能檢測(cè)較小的腫瘤)不同的情況下，US診斷肝癌的靈敏度為35％～84％。此外，不同模式下的US診斷的靈敏度和特異度不同，Goto等[9]的研究顯示，超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)診斷HCC的特異度明顯高于US，但CEUS診斷HCC的靈敏度一般。

2.3 US聯(lián)合AFP檢查 Tremolda等[10]的研究顯示，AFP聯(lián)合US對(duì)肝硬化患者中HCC的篩查靈敏度可達(dá)100％。Kang等[11]將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用于乙肝病毒攜帶者的HCC篩查，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)US檢查比較，AFP聯(lián)合US檢查可將靈敏度提高5％～10％。2004年中國完成一項(xiàng)特大樣本量(20 000例肝硬化患者，大多數(shù)由HBV所致)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[12]，其中篩選組每6個(gè)月進(jìn)行一次AFP及US檢查以篩查HCC，同時(shí)入選超過18 000例不進(jìn)行任何篩查的HBV感染者(非篩查組)；結(jié)果表明，篩查組中早期HCC的檢出率明顯高于非篩查組(86％比67％)，篩查組中1年、3年和5年存活率明顯高于非篩查組。

在西方國家，HCC患者確診時(shí)多超過60歲，且約1/3的患者在診斷時(shí)已超過70歲。一項(xiàng)回顧性研究[13]表明，每6個(gè)月或12個(gè)月進(jìn)行一次AFP及US檢查可提高老年患者HCC的早期診斷率，并改善其預(yù)后；但明顯的生存優(yōu)勢(shì)僅限于發(fā)現(xiàn)HCC的最初3年內(nèi)，可能受老年人的壽命較短的影響[13]。

3 篩查間隔

美國肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)推薦指南規(guī)定，HCC危險(xiǎn)人群的篩查時(shí)間間隔為6個(gè)月[14]。但亦有學(xué)者[5,15]推薦用較短或更長(zhǎng)的間隔。有研究[16]表明，與6個(gè)月的隨訪間隔相比，12個(gè)月的隨訪間隔可降低HCC的檢出率及患者的生存率。此外，在肝硬化患者[17]和乙肝患者中[11]，采用1年的篩查間隔與6個(gè)月的篩查間隔對(duì)生存率的影響相似。最近一項(xiàng)在法國和比利時(shí)43個(gè)臨床中心進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[18]分別采用3個(gè)月(n=640)和6個(gè)月(n=638)的篩查間隔研究US對(duì)肝硬化患者(乙醇所致者39.2％，丙肝所致者44.1％，乙肝所致者12.5％)HCC的檢出率，發(fā)現(xiàn)二者在HCC的檢出率(P=0.13)及發(fā)現(xiàn)<30 mm的腫瘤方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.30)，但采用3個(gè)月的篩查間隔能夠較6個(gè)月發(fā)現(xiàn)更多的局部微小病灶(<10 mm)，P=0.002。

4 HCC篩查的成本效益研究

以歐洲Child-Pugh A級(jí)的肝硬化患者為研究人群的決策分析模型顯示，每6個(gè)月一次AFP和肝臟US檢查的年成本效益比介于48 000～284 000美元[19]；而在美國，隨訪患者每年的費(fèi)用增加35 000～45 000美元[19]；在313例意大利籍肝硬化患者中，每6個(gè)月行AFP和肝臟US檢查，每例可治HCC患者的成本是17 934美元，每年的生活費(fèi)用可節(jié)省112 993美元[3]。

必須強(qiáng)調(diào)的是，HCC篩查的成本效益已通過回顧性分析或決策模型評(píng)估。因回顧性研究具有選擇偏倚，而決策分析模型是基于模擬成本和健康的影響，故其結(jié)果可能因不同因素(如篩查人群HCC發(fā)病率、篩查間隔、診斷方式、治療和診斷方法、腫瘤的倍增時(shí)間、腫瘤的復(fù)發(fā)率等)而差別很大。

5 結(jié)論與展望

與其他腫瘤的篩查意義相同，HCC篩查的重要性不僅僅在于增加HCC的檢出率及生存率，更在于降低篩選人群的病死率和HCC相關(guān)病死率。遺憾的是，目前仍沒有較高質(zhì)量的臨床研究以支持或駁斥HCC篩查的重要性，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)主要來自非隨機(jī)臨床研究。關(guān)于HCC的篩查，尚有以下幾個(gè)問題未能明確：(1)篩查是否能夠降低總體病死率或HCC病死率；(2)何種篩查方法較好；(3)篩查間隔需多久較為合適？這些問題尚需更多的隨機(jī)對(duì)照臨床研究來明確。

[1]El-Serag HB.Hepatocellular carcinoma:an epidemiologic view[J].J Clin Gastroenterol,2002,35(5 Suppl 2):S72-S78.

[2]Kim do Y,Kim JW,Kuromatsu R,et al.Controversies in surveillance and early diagnosis of hepatocellular carcinoma[J].Oncology,2011,81(Suppl 1):56-60.

[3]Nguyen MH,Garcia RT,Simpson PW,et al.Racial differences in effectiveness of alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus cirrhosis[J].Hepatology,2002,36(2):410-417.

[4]El-Attar HA,Kandil MH,El-Kerm YM,et al.Comparison of serum survivin and alpha fetoprotein in Egyptian patients with hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C viral infection[J].Asian Pac J Cancer Prev,2010,11(4):897-903.

[5]Trevisani F,D'Intino PE,Morselli-Labate AM,et al.Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status[J].J hepatol,2001,34(4):570-575.

[6]McMahon BJ,Bulkow L,Harpster A,et al.Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B:a 16-year population based study[J].Hepatology,2000,32(4 Ptv 1):842-846.

[7]Moribata K,Tamai H,Shingaki N,et al.Assessment of malignant potential of small hypervascular hepatocellular carcinoma using B-mode ultrasonography[J].Hepatol Res,2011,41(3):233-239.

[8]Peterson MS,Baron RL.Radiologic diagnosis of hepatocellular carcinoma[J].Clin Liver Dis,2001,5(1):123-144.

[9]Goto E,Masuzaki R,Tateishi R,et al.Value of post-vascular phase(Kupffer imaging)by contrast-enhanced ultrasonography using Sonazoid in the detection of hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol,2012,47(4):477-485.

[10]Tremolda F,Benevegnu L,Drago C,et al.Early detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis by α-fetoprotein,ultrasound and fine-needle biopsy[J].Hepatogastroenterology,1989,36(6):519-521.

[11]Kang JY,Lee TP,Yap I,et al.Analysis of cost-effectiveness of different strategies for hepatocellular carcinoma screening in hepatitis B virus carriers[J].J Gastroenterol Hepatol,1992,7(5):463-468.

[12]Zhang BH,Yang BH,Tang ZY.Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2004,130(7):417-422.

[13]Trevisani F,Cantarini MC,Labate AM,et al.Surveillance for hepatocellular carcinoma in elderly Italian patients with cirrhosis:effects on cancer staging and patient survival[J].Am J Gastroenterol,2004,99(8):1470-1476.

[14]Bruix J,Sherman M,American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma:an update[J].Hepatology,2011,53(3):1020-1022.

[15]Caturelli E,Bartolucci F,Biasini E,et al.Diagnosis of liver nodules observed in chronic liver disease patients during ultrasound screening for early detection of hepatocellular carcinoma[J].Am J Gastroenterol,2002,97(2):397-405.

[16]Santi V,Trevisani F,Gramenzi A,et al.Semiannual surveillance is superior to annual surveillance for the detection of early hepatocellular carcinoma and patient survival[J].J Hepatol,2010,53(2):291-297.

[17]Trevisani,De Notariis S,Rapaccini G,et al.Semiannual and annual surveillance of cirrhotic patients for hepatocellular carcinoma:effects on cancer stage and patient survival(Italian experience)[J].Am J Gastroenterol,2002,97(3):734-744.

[18]Sarasin FP,Giostra E,Hadengue A.Cost-effectiveness of screening for detection of small hepatocellular carcinoma in western patients with Child-Pugh class A cirrhosis[J].Am J Med,1996,101(4):422-434.

[19]Trinchet JC,Chaffaut C,Bourcier V,et al.Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis:a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities[J].Hepatology,2011,54(6):1987-1997.