抗CD30抗體藥物研究進展

王蓉，苗慶芳

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抗CD30抗體藥物研究進展

王蓉，苗慶芳

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

CD30 是腫瘤壞死因子受體超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF）成員之一，屬于 I 型跨膜糖蛋白，過表達于霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas，ALCL），低表達于非病理狀態(tài)下活化的 T 細胞、B 細胞表面，而正常細胞不表達[1]。早期研究表明，CD30 參與細胞活化和分化，NF-κB 等信號的傳導(dǎo)以及 T 細胞免疫激活等[2]。目前的研究證實 CD30 與細胞的增殖和死亡密切相關(guān)[3]，其胞內(nèi)部分可與 TNFR 相關(guān)因子（TNFR associated factor，TRAF）家族多個成員相互作用，既能通過 JNK 和 p38 途徑介導(dǎo)細胞的凋亡，又能通過 NF-κB 途徑介導(dǎo)細胞的活化[4-5]。CD30 激活后其胞外部分很快被蛋白酶降解，形成可溶性的 sCD30。正常情況下人體血清中的 sCD30 含量很低，但在許多病理狀態(tài)下，sCD30 水平會明顯升高，可作為疾病診斷的指標。由于 sCD30 在 HL 和 ALCL 患者血清中的含量升高，因此可作為腫瘤標志物[6]。

對于難治性和復(fù)發(fā)性 HL 和 ALCL 的治療始終是個難題，但是近來靶向免疫治療的出現(xiàn)為這些患者帶來了新的希望。CD30 普遍表達于 HL 和 ALCL 細胞表面，可作為抗體靶向療法的潛在靶點[7]。自從第一代抗 CD30 單克隆抗體出現(xiàn)以來，研究者就一直致力于抗 CD30 抗體的修飾，以促進其與效應(yīng)細胞的結(jié)合并增強其活性，其中抗 CD30 的抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADCs）將發(fā)展成為最具希望的治療策略。本文現(xiàn)針對靶向 CD30 抗體藥物的研究進展予以綜述。

1 早期抗 CD30 抗體的研究

自 1997 年 FDA 批準第一個單克隆抗體藥物利妥昔單抗（rituximab）用于腫瘤治療后，基于抗體的免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的關(guān)鍵策略。單克隆抗體藥物可以有效地募集 NK 細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞表面的 Fcγ 受體到靶細胞表面，然后通過抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（CDC）或抗體依賴的細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）誘導(dǎo)細胞死亡[8]。靶向CD30 的抗體研究最早始于 20 世紀 90 年代初，F(xiàn)alini 等[9]將抗 CD30 單克隆抗體 Ber-H2 應(yīng)用于 6 位晚期 HL 患者，發(fā)現(xiàn)放射性同位素標記的 Ber-H2 可特異性結(jié)合霍奇金淋巴瘤 HRS 細胞，但是卻無任何抗腫瘤效果。隨后，Tazzari 等[10]和 Falini 等[11]又將 Ber-H2 與 I 型核糖體失活蛋白 saporin（SO6）連接，形成了一種新型的抗 CD30 免疫毒素。該免疫毒素雖然顯示了很好的抗腫瘤效果，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生明顯的人抗鼠抗體反應(yīng)（HAMA）。為了增加抗 CD30 抗體的臨床效果，隨后又發(fā)展了許多修飾抗體，包括雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物和人源化抗體等。其中，以 SGN-35 為代表的抗 CD30 抗體藥物偶聯(lián)物在臨床中顯示了很好的抗腫瘤效果。

2 第一代抗 CD30 單克隆抗體藥物

2.1 SGN-30

1993 年，Bowen 等[12]分離出了抗 CD30 單克隆抗體 AC10，研究表明該抗體可對一種大顆粒狀淋巴瘤細胞株 YT 產(chǎn)生細胞毒性。2002 年，Wahl 等[13]發(fā)現(xiàn) AC10 可以抑制 HL 細胞的生長。SGN-30（cAC10）是一種源于AC10 的嵌合抗體，由 AC10 的可變區(qū)與人類免疫球蛋白 1（IgG1）重鏈和 κ 鏈的恒定區(qū)串聯(lián)而成。與其他抗 CD30 抗體不同的是，SGN-30 細胞不僅針對 ALCL 細胞有活性，而且對 HL 細胞也有活性。SGN-30 不僅在體外可導(dǎo)致 HL 細胞停滯于 G1 期，而且在異種移植模型中，對 HL 和 ALCL 顯示出較好的抗腫瘤活性[13]。另外，SGN-30 與其他細胞毒藥物聯(lián)用可以增強 CD30 陽性惡性腫瘤患者的化療效果[14]。I 期和 II 期臨床試驗表明 SGN-30 具有很好的安全性和耐受性。I 期臨床試驗中，24 例接受 SGN-30 的 HL 或 CD30 陽性的 NHL 患者對 SGN-30 耐受性良好，有一例皮膚性 ALCL 患者完全緩解，6 例患者病情趨于穩(wěn)定，持續(xù)時間 6 ~ 16 個月[15]。一項 II 期臨床試驗表明，79 例（復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者 48 例，系統(tǒng)性 ALCL 患者 31 例）患者中，有 9% 的總緩解率，但僅出現(xiàn)于 ALCL 患者中[16]。另一項 II 期臨床試驗表明，23 例皮膚性 ALCL 和相關(guān)淋巴組織患者的總緩解率高達 70%（10 例完全緩解，6 例部分緩解）[17]。從 I 期和 II 期臨床試驗結(jié)果可以看出 SGN-30 具有較好的安全性和抗腫瘤活性，給 HL 和 ALCL 的治療帶來了新希望。

2.2 MDX-060

MDX-060（5F11）是靶向 CD30 的全人單克隆抗體。體外和體內(nèi)實驗表明其對 HL 和 ALCL 細胞具有抗腫瘤效應(yīng)[18]。在體外，MDX-060 可通過 ADCC 和 CDC 抑制細胞生長并殺死細胞。另外，MDX-060 與吉西他濱（gemcitabine）或依托泊苷（etoposide）等細胞毒藥物聯(lián)合使用可以增強MDX-060 的腫瘤抑制效果，并且由 MDX-060 介導(dǎo)的 NF-κB 信號通路可增強腫瘤細胞對硼替佐米（bortezomib）的敏感性[19-20]。在異種移植 HL 裸鼠中，MDX-060 可顯著抑制腫瘤生長，甚至可使腫瘤完全消退[18]。在 I/II 期臨床研究中，MDX-060 單一用藥對 HL 和ALCL 的治療效果不佳。在 72 例患者中（HL 患者 63 例，ALCL 患者 7 例和其他 CD30 陽性淋巴瘤患者 2 例）只有 6 例出現(xiàn)客觀反應(yīng)，其中 ALCL 患者的緩解率為 28%，HL 患者的緩解率為 6%。但是 MDX-060 劑量達到 15 mg/kg 時患者仍具有很好的耐受性，僅在 7% 的患者中出現(xiàn) 3 級或 4 級毒性反應(yīng)。由此可以推測，MDX-060 對 ALCL 患者的治療效果更好，可能的原因是 CD30 高表達于大多數(shù) ALCL 細胞，而在 HL 中僅表達于 HRS 細胞?？傊琈DX-060 的安全性和抗腫瘤活性為進一步聯(lián)合用藥提供了良好保障[21]。

3 第二代抗 CD30 單克隆抗體藥物

第一代靶向 CD30 抗體藥物雖為臨床研究提供了新思路，但其對 HL 患者臨床治療效果有待提升，因此進一步提高藥物活性和安全性成為抗 CD30 抗體藥物改造的新方向。第二代抗 CD30 單克隆抗體的研究重點則主要傾向于對第一代單克隆抗體的抗原結(jié)合活性和對自然殺傷細胞、巨噬細胞表面 FcγIIIa 受體（CD16）親和力的改造[22-24]。如 MDX-1401 和 XmAb2513 是在第一代抗 CD30 抗體的基礎(chǔ)上通過糖基化修飾等對抗體 Fc 段進行改造，從而增強它們與 FcγIIIa 的親和力，進而增強 ADCC 等效應(yīng)功能，提高抗體的治療活性[25]。

3.1 MDX-1401

MDX-1401 是去除 MDX-060 Fc 段巖藻糖后得到的第二代抗 CD30 全人單克隆抗體，其抗原結(jié)合活性與 MDX-060 相似，但是對 CD16 的親和力顯著增強，因此極大地提高了 ADCC 效應(yīng)。此外，MDX-1401 能有效抑制 CD30 陽性淋巴瘤異種移植裸鼠的腫瘤生長[26]。I 期臨床試驗中，復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者對此藥物具有很好的耐受性，但是并未出現(xiàn)客觀反應(yīng)（12 例患者中 8 例病情穩(wěn)定，4 例病情惡化）[27]。

3.2 XmAb2513

XmAb2513 是通過嵌合抗體 cAC10 人源化（hAC10）后再經(jīng) Fc 段修飾得到的抗體。hAC10 對抗原的親和性是嵌合抗體 cAC10 的 4 倍，而 XmAb2513 對 FcγIIIa 受體的親和力增加了 20 倍[28]。體外實驗表明，XmAb2513 比 SGN-30 和 MDX-060 具有更強的 ADCC 和 ADCP 效應(yīng)[29-30]。在 I 期臨床試驗中，每 2 周給藥一次，在 0.3 ~12 mg/kg 范圍內(nèi)劑量遞增，早期結(jié)果顯示 13 例 HL 患者中有 3 例出現(xiàn)腫瘤消退現(xiàn)象，并且無人抗人源抗體反應(yīng)。最新研究數(shù)據(jù)表明 XmAb2513 按 9 mg/kg 劑量給藥時，17 例患者中有 1 例出現(xiàn)部分緩解[31]。

3.3 雙特異性抗體

雙特異性抗體是一類具有雙功能的抗體雜交分子，能特異地靶向不同的抗原表位，其中以 AFM13 為代表的抗CD30 雙特異性抗體給靶向 CD30 治療帶來了新的希望[32]。AFM13 不僅靶向 HL 細胞或其他惡性淋巴瘤細胞表面的 CD30 抗原，還能與 NK 細胞表面的 CD16A 抗原特異性結(jié)合。臨床前研究表明 AFM13 可募集 NK 細胞到腫瘤組織來裂解 CD30 陽性細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。I 期臨床試驗中，28 例 HL 患者對 AFM13 具有很好的耐受性，有 2 例患者出現(xiàn)部分緩解，并且在提高給藥劑量情況下，有更多患者出現(xiàn)腫瘤消退現(xiàn)象（13 例患者中有 8 例給藥劑量超過 1.5 mg/kg）[33]。Reush 等[34]構(gòu)建的新型四價雙特異性串聯(lián)抗體（CD30/CD16A）TandAb 對 CD16A 158F/V 有特異的結(jié)合能力，而對 CD16B 無結(jié)合活性。臨床前研究表明，TandAb 比其他抗 CD30 雙特異性抗體具有更好免疫細胞靶向募集能力和更強的功效，有望在治療 HL 和其他腫瘤時表現(xiàn)出更好的反應(yīng)率，從而為 HL 的治療提供新的選擇。

4 第三代抗 CD30 單克隆抗體藥物

抗體藥物偶聯(lián)物是指將靶向腫瘤相關(guān)抗原的抗體或抗體片段作為藥物輸送的載體，將其通過交聯(lián)劑與藥物、毒素、放射性核素或包含藥物的脂質(zhì)體或納米粒連接[35]。ADCs 的優(yōu)越性在于可以輸送藥物到靶標，從而使毒性藥物不斷富集于靶部位，減少對機體的毒副作用。

2011 年 8 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準抗 CD30 ADC Brentuximab vedotin（SGN-35）用于治療自身干細胞移植失敗或兩次既往化療失敗且不能接受自體干細胞移植的 HL 以及一次既往化療失敗的 ALCL[32, 36]。SGN-35 由抗 CD30 嵌合抗體 cAC10 和抗微管蛋白藥物monomethyl auristatin E（MMAE）通過二肽（瓜氨酸-纈氨酸）連接而成，其對 CD30 的結(jié)合活性與 cAC10 相似[37]。當(dāng)抗體與 CD30 結(jié)合后，SGN-35 主要通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而被內(nèi)化進入溶酶體，隨后二肽被蛋白酶水解斷裂，最終 MMAE 與細胞質(zhì)的微管蛋白結(jié)合從而阻滯細胞周期的 G2/M 期，使細胞死亡[38-40]。除此之外，MMAE 還可透過細胞膜作用于周圍細胞，從而對 CD30 非陽性腫瘤細胞也產(chǎn)生同樣的細胞毒效應(yīng)[41]。

臨床前研究表明，SGN-35 對 CD30 陽性淋巴瘤具有很強的功效。體外實驗表明，SGN-35 可通過誘導(dǎo)細胞凋亡使細胞生長阻滯和死亡[42]。體內(nèi)實驗表明，即使是低劑量（1 mg/kg）的 SGN-35 也可較好地抑制 HL 和 ALCL 的生長。以上結(jié)果均表明 SGN-35 優(yōu)于 cAC10[37, 43]。Oflazoglu等[43]和 Younes 等[44]將 SGN-35 與 ABVD(阿霉素、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪)、AVD(阿霉素、長春花堿、達卡巴嗪)或吉西他濱聯(lián)合用于 HL 裸鼠模型獲得了更好的療效，提示 ADCs 與化療藥物聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者可能更加有效。

在最初的一項 I 期臨床試驗中，對 45 例復(fù)發(fā)性和難治性 CD30 陽性淋巴瘤患者進行 SGN-35 治療，每 3 周給藥 1 次，初始劑量為 0.1 mg/kg，最高劑量為 3.6 mg/kg，17 例（38%）患者發(fā)生客觀反應(yīng)，其中包括 11 例完全緩解。當(dāng)給藥劑量達到最大耐受劑量（1.8 mg/kg）時，接受治療的 12 例患者中客觀反應(yīng)率為 50%（6 例）。SGN-35 的副作用主要是疲勞、發(fā)熱、腹瀉、惡心、嗜中性白血球減少和外周神經(jīng)病變等[45]。在另一項 I 期臨床試驗中，患者每周給藥一次（4 周一個療程，前 3 周給藥），初始劑量為0.4 mg/kg，最高劑量為 1.4 mg/kg，85% 的患者腫瘤有消退，59% 的患者發(fā)生客觀反應(yīng)，其中 34% 的患者完全緩解[46]。綜合兩項結(jié)果可以看出，SGN-35 每周給藥一次的抗腫瘤活性和每 3 周給藥一次的效果相似，所以 II 期臨床試驗的給藥劑量被定為 1.8 mg/kg。

在針對日本患者的 I/II 期臨床試驗中，SGN-35 治療復(fù)發(fā)性和難治性 HL 和 ALCL 同樣取得了令人欣慰的效果，尤其是對于系統(tǒng)性 ALCL 患者，其客觀反應(yīng)率達到了 100%，其中完全緩解率達到 80%[47]。在一項 II 期臨床試驗中，有 102 例復(fù)發(fā)性和難治性 HL 患者接受了 SGN-35 的治療（每 3 周給藥 1.8 mg/kg），其總緩解率是 75%，其中完全緩解率是 34%，總疾病控制率高達 96%。中位無進展生存期是 5.6 個月，完全緩解的患者中位持續(xù)時間是 20.5 個月[48]。在另一項針對復(fù)發(fā)性和難治性 ALCL 患者的 II 期臨床試驗中，58 例患者每 3 周接受 1.8 mg/kg 的 SGN-35，客觀反應(yīng)率達 86%（50 例），其中完全緩解33 例（57%），部分緩解 17 例（29%）[49]。

以上臨床研究均表明，SGN-35 治療 HL 和 ALCL 患者的客觀反應(yīng)率高且細胞毒性低。而且，SGN-35的臨床應(yīng)用效果明顯優(yōu)于裸抗體 SGN-30[50]。因此，靶向 CD30 的抗體藥物偶聯(lián)物可能對復(fù)發(fā)性和難治性HL 和 ALCL 有很好的治療效果，有望成為治療此類疾病的一線藥物。另外，SGN-35 用于外周 T 細胞淋巴瘤、非霍奇金 B 細胞淋巴瘤、皮膚 T 細胞淋巴瘤等多種 CD30 陽性淋巴瘤的治療研究正處于 II 期臨床試驗，為除 HL 和 ALCL 之外的 CD30 陽性淋巴瘤患者帶來了福音[51-53]。

5 前景與展望

抗體靶向療法在霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤治療方面具有重大突破，它改變了傳統(tǒng)的治療方法，顯著增加了 CD30 陽性患者的生存期[47]。但是對于抗體療法，目前臨床上仍存在諸多問題，如 FDA 批準的 SGN-35 僅用于治療自身干細胞移植失敗或兩次既往化療失敗不能接受移植的 HL 患者以及一次既往化療失敗的 ALCL 患者，而腫瘤患者早期仍需先接受化療；而且，耐藥性和毒副作用仍然是抗體療法亟待解決的問題。

總之，CD30 是治療惡性血液腫瘤的一個重要靶點。SGN-35 的研制成功對于抗體藥物偶聯(lián)物以及將抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)應(yīng)用于其他抗體與藥物的偶聯(lián)具有里程碑意義，并將繼續(xù)促進靶向免疫治療的發(fā)展應(yīng)用[7]。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，針對 CD30 靶點的新型抗體藥物和疫苗的不斷出現(xiàn)，以及對 CD30 與腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的深入研究，將大大改變 CD30 陽性腫瘤的治療現(xiàn)狀，為更多患者帶來曙光。

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“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項（2013ZX09103003-008、2014ZX09201042-003）

苗慶芳，Email：miaoqf@sina.com

2014-06-03

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.04.013