生物醫(yī)藥領域?qū)＠暾堉姓f明書公開不充分的常見問題分析

范東升，曲凱

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生物醫(yī)藥領域?qū)＠暾堉姓f明書公開不充分的常見問題分析

范東升*，曲凱*

100190 北京，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

編者按

近年，知識產(chǎn)權(quán)，特別是專利在促進我國醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的作用越來越大。隨著我國國家知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略的逐步推進，醫(yī)藥企業(yè)實現(xiàn)由仿制向自主創(chuàng)新的模式轉(zhuǎn)變將成為大勢所趨。為了能及時有效地保護科研人員的智力成果，申請專利是最佳選擇。為了幫助廣大醫(yī)藥工作者進一步了解醫(yī)藥及生物領域知識產(chǎn)權(quán)保護的政策和法律法規(guī)，提高發(fā)明專利申請文件的質(zhì)量，了解專利局的審查實踐，更好地做好專利申請工作。我刊特邀了國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心相關專家撰寫了系列講座，希望能夠?qū)︶t(yī)藥企業(yè)，科研院所的相關工作人員提供一定的幫助。

隨著國家知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略的穩(wěn)步推進，以及我國醫(yī)藥生物技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的醫(yī)藥生物技術(shù)領域企業(yè)和科研工作者選擇利用專利來保護其智力成果。國內(nèi)申請不僅在申請量上實現(xiàn)了跨越式增長，且申請活躍度也越來越高。僅以國內(nèi)申請人在生物醫(yī)藥最相關的 4 個 IPC 分類號（C12N、C07K、A61K38、A61K39）為例，專利申請量由 2002 年的 1313 件增長至 2011 年的 6922 件，10 年間增長了5 倍多；近年國內(nèi)申請在中國專利申請中占比也逐年增高，由 2001 – 2007 年期間一直較為穩(wěn)定的 53% 左右增長至 2011 年的 80%。

但是，需要看到，國內(nèi)申請仍然存在申請質(zhì)量不高的問題，其中專利申請文件撰寫質(zhì)量不高也有較大的比例。說明書公開不充分是常見的專利申請駁回缺陷之一，由于該缺陷難于通過修改和意見陳述來克服，因此屬于較為嚴重的實質(zhì)性缺陷。特別是生物醫(yī)藥領域，有其領域獨特性，對于實驗證據(jù)或?qū)嶒灲Y(jié)果往往有著更為嚴格的要求。對于生物醫(yī)藥企業(yè)或科研單位，如何在研發(fā)階段及專利申請之初，就避免后續(xù)專利申請過程中的說明書公開不充分，以提高專利申請質(zhì)量，是亟待解決的問題。本文將結(jié)合案例，對生物醫(yī)藥領域說明書公開不充分的常見情形進行分析，以期為申請人規(guī)避或克服相似問題提供合理、有效的建議。

1 說明書公開不充分的一般情況

專利法第二十六條第三款規(guī)定“說明書應當對發(fā)明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準”。其中，“清楚、完整”是對說明書的方向性指導，“能夠?qū)崿F(xiàn)”是“清楚、完整”應當達到的程度，不符合該基本要求的申請即屬于說明書公開不充分的情況。

《專利審查指南》（2010 版）對說明書充分公開有更具體的要求，第二部分第二章中例舉了五種由于缺乏解決技術(shù)問題的技術(shù)手段而被認為無法實現(xiàn)的情況。可以將這五種情況概括為：第一，說明書中沒有提供解決技術(shù)問題的手段；第二，提供了含糊不清的技術(shù)手段；第三，提供的技術(shù)手段無法解決技術(shù)問題；第四，要解決技術(shù)問題需要多種技術(shù)手段相結(jié)合，而其中之一手段無法實現(xiàn)，導致技術(shù)方案整體無法實現(xiàn)；第五，盡管提供了解決技術(shù)問題的技術(shù)手段，然而，由于某些領域技術(shù)方案的結(jié)果或效果的可預期性較低，基于本領域的技術(shù)水平，在沒有提供必要的試驗證據(jù)的情況下無法預期這樣的技術(shù)手段可以解決技術(shù)問題。

2 生物醫(yī)藥領域說明書公開不充分的案例及分析

生物醫(yī)藥由于其技術(shù)領域的獨特性，《專利審查指南》對該領域?qū)＠暾堈f明書充分公開也有更具體的要求。以生物醫(yī)藥領域產(chǎn)品為例，其專利申請的充分公開需要包括產(chǎn)品的確認、產(chǎn)品的制備與產(chǎn)品的用途和（或）使用效果。具體到涉及特定生物材料時，則需要滿足相關的保藏要求。而且，由于生物醫(yī)藥領域技術(shù)方案結(jié)果的可預期性較其他領域低，因此，多數(shù)情況下還需要提供科學和嚴謹?shù)脑囼灁?shù)據(jù)，以證明技術(shù)方案的可行性。

基于此，生物醫(yī)藥領域具體案例公開不充分的情況也有其獨特性。以下通過具體案例，介紹生物醫(yī)藥領域公開不充分的常見情況。

2.1 混亂或不清晰的多重技術(shù)方案

混亂或不清晰的多重技術(shù)方案是指申請說明書中有許多解決其技術(shù)問題的可能方案，申請人甚至可能提供了大量的試驗證據(jù)來說明其方案產(chǎn)生的技術(shù)效果，但是各種可能的技術(shù)方案與提供的試驗證據(jù)及效果之間的關聯(lián)性不清晰，本領域技術(shù)人員基于說明書記載的內(nèi)容無法判斷具體是何種技術(shù)方案能夠取得何種技術(shù)效果，無法判斷何種技術(shù)方案能夠解決其聲稱的技術(shù)問題。

【案例 1】 “權(quán)利要求 1：蛋白質(zhì)，其為序列 1-100 所示之任一蛋白質(zhì)?！?/p>

說明書記載了構(gòu)建噬菌體文庫的蛋白質(zhì)及其序列，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是篩選能夠結(jié)合受體 B，并治療疾病 C 的蛋白質(zhì)。說明書發(fā)明內(nèi)容部分泛指某些蛋白質(zhì)具備能夠結(jié)合受體 B 的能力。說明書實施例部分也沒有具體指向哪個或哪些序列所示蛋白質(zhì)能夠結(jié)合受體 B，僅記載了大量的“本發(fā)明蛋白質(zhì)”結(jié)合受體 B 的結(jié)合常數(shù)、治療疾病 C 的試驗數(shù)據(jù)。

分析：由于噬菌體展示文庫容量巨大，包含了大量的蛋白質(zhì)樣品，而請求保護的序列 1-100 所示的蛋白質(zhì)與結(jié)合受體 B 以及治療疾病 C 的能力之間的對應關系并不能由現(xiàn)有技術(shù)和說明書記載的內(nèi)容清晰地體現(xiàn)，即使記載了大量與受體 B 的結(jié)合常數(shù)和治療疾病 C 的具體效果數(shù)據(jù)，本領域技術(shù)人員仍然無法知曉實驗結(jié)果可由何序列所示蛋白質(zhì)獲得，則本領域技術(shù)人員無法確信申請請求保護的蛋白質(zhì)是否具有申請人聲稱的結(jié)合受體 B 和治療疾病 C 的活性。

此種情況下，申請文件撰寫時需要清楚地給出能夠結(jié)合受體 B 和（或）治療疾病 C 的具體蛋白質(zhì)，將序列限定的蛋白質(zhì)與具體的效果數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，以使本領域技術(shù)人員無需付出過度勞動即可實施其技術(shù)方案并實現(xiàn)其結(jié)果。

2.2 公眾無法獲得生物材料

由于生物技術(shù)領域文字記載很難描述生物材料的具體特征，并且即使有了這些文字描述也不能得到生物材料本身，而一些技術(shù)方案的實現(xiàn)必須依賴于這些特定的生物材料。當公眾無法獲得這些生物材料時，申請中記載的技術(shù)方案將無法實現(xiàn)。

【案例 2】 “權(quán)利要求 1：放線菌 B 用于高產(chǎn)藥物 A 的用途?！?/p>

說明書記載了該放線菌 B 是通過自然界分離、誘變和馴化的途徑獲得，為實現(xiàn)高產(chǎn)藥物 A 的效果，需要依賴于該特定放線菌 B，但申請人并未自申請日起四個月內(nèi)提交國家知識產(chǎn)權(quán)局認可的生物材料樣品國際保藏單位出具的該放線菌 B 的保藏證明和存活證明。

分析：因?qū)崿F(xiàn)發(fā)明所必需的放線菌 B 未經(jīng)必要的保藏，本領域技術(shù)人員無法獲得該菌株而導致說明書公開不充分。為克服因發(fā)明所必需的生物材料公眾無法獲得而導致的公開不充分，申請人最好在提出專利申請之前將生物材料進行符合要求的保藏，并自申請日起四個月內(nèi)提交國家知識產(chǎn)權(quán)局認可的生物材料樣品國際保藏單位出具的生物材料保藏證明和存活證明。

特定生物材料的保藏是使公眾獲得該生物材料的途徑之一。除此之外，使公眾能夠獲得生物材料的另一種方式是非專利文獻的公開，但是其具有特定的條件。以案例 2 為例，如果放線菌 B 在申請日（有優(yōu)先權(quán)的指優(yōu)先權(quán)日）前已在非專利文獻中公開，在說明書中注明了文獻的出處，說明了公眾獲得該菌株的途徑，并由申請人提供了保證從申請日起二十年內(nèi)向公眾發(fā)放該菌株的證明，此時，上述申請中的放線菌 B 由于可以在專利有效期內(nèi)為公眾所獲得，便克服了說明書公開不充分的缺陷。

值得注意的是，并不是申請的技術(shù)方案使用的任何生物材料都需要保藏或是經(jīng)過在先的非專利文獻披露。例如，如果實施發(fā)明技術(shù)方案必需的生物材料在申請日之前已經(jīng)是可以商業(yè)購買獲得的，或申請請求保護的不是特定放線菌 B 高產(chǎn)藥物 A 的用途，而僅僅是任意與放線菌 B 同種的放線菌產(chǎn)生藥物 A 的用途?，F(xiàn)有技術(shù)可以預期與放線菌 B 同種的任意放線菌均可以產(chǎn)生藥物 A。那么由于公眾獲得與放線菌 B 同種的放線菌是相對容易的，本領域技術(shù)人員基于現(xiàn)有技術(shù)的知識和手段可以獲得放線菌 B 同種放線菌，該申請便不再屬于生物材料公眾不可獲得的情況，此時說明書滿足公開充分的要求。

2.3 說明書內(nèi)容前后矛盾

說明書內(nèi)容前后矛盾存在多種可能的情況，例如基于說明書記載的內(nèi)容，使用相反的技術(shù)方案獲得完全相同的試驗數(shù)據(jù)或結(jié)果，或使用相同技術(shù)方案或技術(shù)手段獲得差異很大甚至相反的結(jié)果，類似這些矛盾的存在使得本領域技術(shù)人員無法預期其技術(shù)方案是否真的是解決其技術(shù)問題的有效技術(shù)方案。

【案例 3】 “權(quán)利要求 1：含有序列 A-B-C 的組合物，其中的片段 A 為 aaaaaaa ……，B 為bbbbbbb ……，C 為ccccccc ……。”

說明書中對序列 A-B-C 的來源、獲得和確認方式進行了闡述。然而，說明書中片段 A 寫為 aabaaaa ……，并一直在說明書中沿用。在說明書的測序部分，又將片段 B 誤寫為 bbcbbbb ……。

分析：根據(jù)說明書無法確定所要保護的組合物 A-B-C 的真正序列，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)也無法對其進行確認，因此說明書公開不充分。由于序列 A-B-C 是一種新的分子，因此無法引用現(xiàn)有技術(shù)對其進行解釋；并且由于專利法第三十三條的規(guī)定，申請人也無法在說明書中增加新的測序試驗結(jié)果以證明所得序列的結(jié)構(gòu)。因此該案最終無法授權(quán)[1]。

【案例 4】 “權(quán)利要求 1：蛋白質(zhì) A 的配體，其如序列 1 所示。”

說明書部分內(nèi)容記載序列 1 所示蛋白質(zhì) A 的配體以 0.20 ~ 0.50 mg/kg 給藥量施用時，小鼠蛋白質(zhì)A 的活性被抑制。在說明書的另一部分記載序列 1 所示蛋白質(zhì) A 的配體以 0.45 ~ 1.90 mg/kg 給藥量施用時，小鼠蛋白質(zhì) A 的活性被增強，并且分別給出對應的試驗結(jié)果數(shù)據(jù)。

分析：由于相同的蛋白質(zhì) A 的配體在 0.45 ~ 0.50 mg/kg 劑量范圍內(nèi)獲得了兩種截然相反的結(jié)果。本領域技術(shù)人員并不能清楚地認定該劑量范圍內(nèi)蛋白質(zhì) A 活性究竟是被抑制還是被激活，并且由于無法通過刪除部分數(shù)據(jù)和內(nèi)容來克服上述問題，最終將導致整個申請因公開不充分而無法獲得授權(quán)。

從案例3 和案例4 可以看出，專利申請文件不僅僅是一份記載有技術(shù)信息的文件，更是一份需要相關方承擔法律責任的文件，應盡量避免撰寫失誤或?qū)嶒炦^程的不嚴謹導致的說明書公開不充分。

2.4 明顯與事實或常識不符

明顯與事實或常識不符是指說明書記載的技術(shù)方案以及其解決的技術(shù)問題，達到的預期效果與事實或常識明顯不符，本領域技術(shù)人員可以預期基于說明書記載的技術(shù)方案事實上不能夠解決其技術(shù)問題，或無法達到其預期效果。

【案例 5】 “權(quán)利要求 1：一種培養(yǎng)哺乳動物細胞 A 的方法，其特征在于培養(yǎng)所述細胞 A 的培養(yǎng)基配方為：……，5 mol/L 氯化鈉，……?！?/p>

說明書記載了與權(quán)利要求內(nèi)容相同的培養(yǎng)方法，其中氯化鈉濃度均為 5 mol/L。同時在說明書實施例中還記載了使用該方法培養(yǎng)細胞 A 可以達到良好技術(shù)效果的培養(yǎng)基配方和試驗數(shù)據(jù)。

分析：5 mol/L 氯化鈉意味著培養(yǎng)基中僅氯化鈉這一種鹽的濃度就高于哺乳動物細胞生理鹽水鹽濃度約 34 倍?；诒绢I域的常識，在如此高的鹽濃度下，任何哺乳動物細胞都不可能長時間存活，更不可能獲得好的哺乳動物細胞培養(yǎng)效果。因此，盡管說明書記載了培養(yǎng)細胞 A 可以達到良好技術(shù)效果的培養(yǎng)基配方和試驗數(shù)據(jù)，但是，本領域技術(shù)人員依然可以預期該技術(shù)方案是無法實現(xiàn)的，因而，說明書公開不充分。

除了上述明顯與事實或常識不符的情況，審查實踐中往往也存在一些不經(jīng)過實際試驗或操作無法判斷說明書記載的技術(shù)方案是否與事實不符或與記載的試驗結(jié)果不符的現(xiàn)象。造成類似情況的可能原因包括撰寫的疏忽或夸大試驗效果，或隱藏技術(shù)秘密，或誤導競爭對手等。在此需要提醒的是，當專利申請的提出是以獲得專利權(quán)保護為目的的時候，建議專利申請者慎重取舍將與事實不符的技術(shù)方案及技術(shù)效果撰寫到專利申請文件中來，以達到隱藏技術(shù)秘密目的的做法。因為專利申請人需要承擔專利申請文件的相關法律責任，即使專利申請在實質(zhì)審查階段獲得專利權(quán)，當有競爭對手通過試驗證明專利所記載的內(nèi)容無法實施或無法解決其技術(shù)問題時，專利依然會受到“公開不充分”或基于其他理由的挑戰(zhàn)，專利最終依然可能會被確鑿的證據(jù)無效掉。

2.5 不能解決技術(shù)問題

不能解決技術(shù)問題是指，基于說明書記載的技術(shù)方案不能夠解決其技術(shù)問題或不足以解決其技術(shù)問題。

【案例 6】 “權(quán)利要求 1：一種病毒 A 的基因組，其序列如序列 1 所示?！?/p>

說明書記載了從動物體內(nèi)分離獲得的新的病毒 A 毒株，未對病毒 A 的毒株進行必要的保藏。通過分子生物學方法測定了 A 毒株的基因組序列，未進行其他功能性的驗證，也未公開該病毒 A 毒株關于基因組的任何一種功能。

【案例 7】 “權(quán)利要求 1：一種具有功能 V 的基因簇，其由序列 1-5 所示的基因 a、b、c、d、e 構(gòu)成?！?/p>

說明書記載由基因 a-e 構(gòu)成的基因簇具備功能 V，然而，說明書僅記載了基因 b 具有功能 B，基因 c 具有功能 C，并未記載基因 a-e 作為一個基因簇具備何種功能，也未驗證基因 a-e 作為一個整體具有功能V。

分析：基于《專利審查指南》的要求，“對于化學產(chǎn)品發(fā)明，應當完整地公開該產(chǎn)品的用途和（或）使用效果，即使是結(jié)構(gòu)首創(chuàng)的化合物，也應當至少記載一種用途”。對于案例 6，盡管說明書記載了分離獲得的病毒 A 毒株的基因組序列，但未公開該基因組的任何一種功能。對于案例 7，基于現(xiàn)有技術(shù)和本申請說明書記載的內(nèi)容，都無法預期基因 a-e 作為完整基因簇具有功能 V。因此，上述兩種情形仍然是公開不充分的。

2.6 缺乏必要實驗數(shù)據(jù)

由于醫(yī)藥生物技術(shù)領域技術(shù)方案結(jié)果的可預期性相對較低，通常情況下，需要在說明書中給出定性或定量實驗數(shù)據(jù)來證實其技術(shù)方案可以達到其聲稱的效果，否則將無法滿足專利法規(guī)定的“能夠?qū)崿F(xiàn)”的要求。

【案例 8】 “權(quán)利要求 1：一種基因 A 的分子標記，其特征在于所述分子標記具有序列 1 所示的基因 A 的片段，在第 234 位為 G/C 復等位基因的 SNP 標記。”

說明書記載其分子標記是用于診斷疾病 B，只要檢測個體基因組中存在基因 A 的該 SNP 位點，便可以診斷被檢個體患疾病 B 的風險。說明書實施例僅記載該 SNP 的 234C 基因型是從一個患有疾病 B 的患者基因組中發(fā)現(xiàn)的，并未反向驗證，具有該 SNP 位點的人患有疾病 B 或患疾病 B 的風險高。

分析：對于基因 A 的234C基因型與攜帶該基因型的患者患疾病 B 的風險高之間是否具有必然的聯(lián)系，該申請中缺乏相關實驗數(shù)據(jù)加以支持，現(xiàn)有技術(shù)中也沒有兩者間具有因果關系的證據(jù)，因此，即使檢測到上述基因型的存在也無法說明被檢對象疾病 B 的患病風險。如果能夠通過反向驗證存在該 SNP 位點的個體便會患疾病 B 或患疾病 B 的風險高，或者通過統(tǒng)計學分析，證明了該 SNP 位點與疾病 B 之間的關聯(lián)性，那么本申請的公開不充分的問題即可以克服。

【案例 9】 “權(quán)利要求 1：一種人 A 基因，其為序列 1 所示的基因?！?/p>

說明書記載動物的 A 基因具有 B 疾病相關功能，基于其他物種 A 基因的序列同源性，選擇保守區(qū)段設計引物，在人類樣本中分離獲得與其他物種 A 基因具有較高同源性的基因，并且命名為人 A 基因。說明書實施例記載了設計引物，克隆，分離純化人 A 基因的方法和過程，并未通過試驗驗證所分離獲得的 A 基因是否具備 B 疾病相關的功能。

分析：雖然生物信息學對于基因功能的預測具有很大的幫助，基于功能已知的其他物種的基因序列很可能在人或其他動物中獲得與已有基因高度同源的基因，并通?？梢酝茰y該基因可能具有與已知功能基因相同或相近的功能。但是，即便如此，這也僅是一種推測，在沒有進行實際的功能驗證之前，本領域技術(shù)人員依然無法十分肯定地確認，通過同源比對獲得的新基因同樣具有其他物種來源高度同源基因相同或相近的功能。簡單的，以蛋白酶原與蛋白酶之間的關系為例，一些蛋白酶原通常是不具有蛋白酶活性的，需要經(jīng)過一定的剪切修飾之后才具有相關酶活性，而蛋白酶原與蛋白酶的同源性非常高，兩者的功能或活性卻完全不同?？梢姡葱缘挠嬎銠C比對僅能對蛋白功能進行預測，但具體蛋白的功能還需要實際驗證才能確定。

3 結(jié)語

由于醫(yī)藥生物技術(shù)領域的特殊性和復雜性，本文不能夠總結(jié)歸納所有的公開不充分的情況，具體到特定的細分領域和具體情況時需要具體的分析和判斷。通過以上醫(yī)藥生物技術(shù)領域公開不充分常見情況的簡要介紹，可以看出，說明書公開不充分判斷的核心是說明書記載的內(nèi)容是否能夠解決其所要解決的技術(shù)問題，需要結(jié)合專利申請的權(quán)利要求書和說明書等申請文件的內(nèi)容來判斷。只要基于說明書和說明書附圖等記載的內(nèi)容能夠解決其技術(shù)問題，則說明書達到充分公開的要求。一方面，“當說明書中記載了某個請求保護的技術(shù)方案要解決多個技術(shù)問題時，只要該技術(shù)方案能夠解決其中的至少一個技術(shù)問題，就可以認為滿足了‘解決其技術(shù)問題’的要求”[2]。另一方面，只有當權(quán)利要求請求保護的技術(shù)方案所要解決的技術(shù)問題，在說明書中對應部分屬于公開不充分的情況，則該專利申請才會因說明書公開不充分而受到質(zhì)疑甚至駁回。而即使當說明書部分內(nèi)容屬于公開不充分的情況，而權(quán)利要求請求保護的技術(shù)方案不涉及上述說明書公開不充分的內(nèi)容，那么整個專利申請也不構(gòu)成說明書公開不充分的缺陷。

總結(jié)而言，申請人在撰寫專利申請文件時應當基于對現(xiàn)有技術(shù)的了解，清楚本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題。圍繞發(fā)明要解決的技術(shù)問題，將解決該技術(shù)問題的必要的技術(shù)方案（實施過程）記載在說明書中，并且基于本領域的一般認識，在結(jié)果不可預期或結(jié)果預期性較低的情況下提供必要的實驗數(shù)據(jù)以證明實施該技術(shù)方案確實能夠解決其技術(shù)問題，以使其說明書公開充分，提高專利申請撰寫質(zhì)量。

[1] Wang JJ. Common problems and countermeasures of drug patent in China. Chin Med Biotechnol, 2011, 6(1):66-70. (in Chinese)

王晶晶. 我國藥物專利申請中的常見問題和應對策略. 中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2011, 6(1):66-70.

[2] State Intellectual Property Office of the People's Republic of China. Patent examination procedures. The substantive examination volumes. Beijing: Intellectual Property Publishing House, 2011:21. (in Chinese)

中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局. 專利審查操作規(guī)程. 實質(zhì)審查分冊. 北京: 知識產(chǎn)權(quán)出版社, 2011:21.

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.02.014

范東升，Email：fandongsheng@sipo.gov.cn

*作者排名不分先后，兩人并列第一作者