成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21對(duì)糖脂代謝調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

汪洪，張翼，劉彥隆，李校堃，楊樹(shù)林

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-21）是眾多成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中的一新成員。與其他 FGF 一樣，F(xiàn)GF-21 也有一個(gè)內(nèi)核區(qū)，其中 28 個(gè)高保守的氨基酸殘基中有 10 個(gè)可以與 FGFR 相互作用。小鼠 FGF-21 編碼的 cDNA 含 210 個(gè)氨基酸，其中有一約由 30 個(gè)氨基酸組成的疏水性氨基末端，為一分泌型蛋白質(zhì)的典型信號(hào)序列。人 FGF-21 編碼的 cDNA 含 209 個(gè)氨基酸，其序列與鼠源約有 75% 的氨基酸相同[1]。經(jīng)典的FGF 途徑需要肝素的參與，而 FGF-21 缺乏特異性的肝素結(jié)合區(qū)域，但它的共受體結(jié)合區(qū)域 β-klotho 可以結(jié)合FGFRs[2]。因此，F(xiàn)GF-21 主要通過(guò)細(xì)胞表面受體發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)作用，該受體由經(jīng)典的 FGF 酪氨酸激酶受體和 β-klotho構(gòu)成。體外研究表明 FGF-21 主要與 FGFR1c/β-klotho 結(jié)合，但也有研究表明 FGF-21 可以通過(guò) 4 個(gè) FGFR 亞型發(fā)揮作用[3]。雖然 FGFR 大量表達(dá)，但是 β-klotho 卻特異性地在白色脂肪、胰腺、肝臟和睪丸中表達(dá)，因此 FGF-21主要集中在上述器官中發(fā)揮作用[4]。本文就 FGF-21 的生物學(xué)功能、藥理學(xué)作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 FGF-21 的生物學(xué)功能

FGF-21 的生物學(xué)功能主要表現(xiàn)在饑餓狀態(tài)下對(duì)代謝的調(diào)控作用[5-6]。長(zhǎng)期禁食可以通過(guò) PPAR-α 途徑顯著誘導(dǎo)小鼠肝臟 FGF-21 的表達(dá)，導(dǎo)致外周 FGF-21 水平的增加，進(jìn)而依次促進(jìn)脂肪組織的脂解以及脂肪酸向外周釋放，肝臟繼而吸收脂肪酸并將其轉(zhuǎn)化成酮體[7]。也有研究表明FGF-21 的這種調(diào)控作用可能是通過(guò)誘導(dǎo) PGC-1α 完成的，PGC-1α 可以刺激肝糖異生、脂肪酸氧化和酮體生成[8-9]。FGF-21 可以誘導(dǎo)肝臟胰脂肪酶的分泌，而在低能量代謝狀態(tài)時(shí)肝臟胰脂肪酶會(huì)大量增加，因此認(rèn)為 FGF-21 可能參與了低能量代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)[10]。FGF-21 轉(zhuǎn)基因小鼠禁食24 h 可以進(jìn)入低能量代謝狀態(tài)而正常小鼠則不會(huì)進(jìn)入這種狀態(tài)。低能量代謝狀態(tài)和冬眠狀態(tài)下酮體的含量會(huì)顯著增高，因此，F(xiàn)GF-21 可以促進(jìn)小鼠進(jìn)入低能量狀態(tài)并引起酮體的大量生成[4,11]。

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的建立進(jìn)一步闡明了 FGF-21 的生物學(xué)活性。利用轉(zhuǎn)基因的方法，已分別將人源和鼠源的FGF-21 成功轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，與正常的野生型小鼠相比較，轉(zhuǎn)基因小鼠在行為表現(xiàn)和活躍程度上未見(jiàn)異常；在組織學(xué)和形態(tài)學(xué)上，轉(zhuǎn)基因小鼠的整個(gè)生命周期中也沒(méi)有腫瘤的發(fā)生和異常組織的增生，這意味著將小鼠長(zhǎng)期置于 FGF-21 的環(huán)境中并不會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[4]。然而，在接受不同條件刺激的情況下，F(xiàn)GF-21 轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)出現(xiàn)不同的反應(yīng)。給予肝臟特異性過(guò)表達(dá)人源 FGF-21 的 C57BL/6 小鼠高脂、高糖飲食 15 周，盡管轉(zhuǎn)基因小鼠能量攝入增加，但卻未見(jiàn)體重增加和脂肪堆積，血液中的瘦素水平也明顯降低[12]。更重要的是，這種作用不但與高脂高糖飲食有關(guān)，在正常飲食的老齡 FGF-21 轉(zhuǎn)基因小鼠中也觀察到這種現(xiàn)象。9 個(gè)月的 FGF-21 轉(zhuǎn)基因老齡鼠與對(duì)照的老齡鼠相比，體重顯著降低，空腹血糖水平減低，總脂肪含量和肝臟脂肪含量均顯著減少，而褐色脂肪含量顯著增加，同時(shí)伴有胰島素敏感性和降血糖能力的增加[13]。

FGF-21 轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中 FGF-21 mRNA 的水平與對(duì)照組正常小鼠相比高出 50～150 倍，同時(shí)血中膽固醇、甘油三酯、血糖和胰島素的水平顯著降低。該轉(zhuǎn)基因小鼠血中 β-羥丁酸的含量顯著增加，表明有大量酮體的生成，同時(shí)伴有脂肪組織減少，白色脂肪組織中脂肪酶含量顯著增加以及血中自由脂肪酸含量增加。更重要的是，F(xiàn)GF-21 轉(zhuǎn)基因小鼠尿液中腎上腺素和去甲腎上腺素的含量顯著降低，因此認(rèn)為 FGF-21 不是通過(guò)增加循環(huán)系統(tǒng)中兒茶酚胺的含量刺激脂肪組織脂解的。這些 FGF-21 轉(zhuǎn)基因小鼠與正常對(duì)照組小鼠相比，體溫降低 1～2 ℃，自主活動(dòng)能力減少，同時(shí) 24 h 禁食后活動(dòng)能力顯著降低[5,14]。

FGF-21基因敲除小鼠循環(huán)系統(tǒng)中 FGF-21 的水平顯著降低，同時(shí)伴有嚴(yán)重的代謝紊亂，包括脂肪肝、高甘油三酯血癥、血中的自由脂肪酸和膽固醇的含量顯著增加以及血中酮體含量的減少[15-16]。重要的是，這些變化只發(fā)生在給予高脂飲食的小鼠，正常飲食的小鼠未見(jiàn)異常[14]。

2 FGF-21 的藥理學(xué)作用

FGF-21 的治療作用主要體現(xiàn)在對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)方面[17]。研究表明，F(xiàn)GF-21 對(duì)肥胖嚙齒類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物有明顯的代謝調(diào)控作用，包括增強(qiáng)胰島素敏感性、降低甘油三酯含量和減輕體重[18]。研究表明，給高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠注射 FGF-21 能增加脂肪和能量的消耗、降低血中葡萄糖、胰島素和脂類(lèi)含量以及肝臟中甘油三酯含量，逆轉(zhuǎn)肝臟的脂肪變性以及降低近 20% 體重[19]。用 FGF-21 重組蛋白處理的糖尿病 ob/ob 和 db/db 小鼠及肥胖 ZDF 大鼠可以產(chǎn)生同樣的效果。在恒河猴中完成的藥理藥效實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了 FGF-21 在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中的代謝調(diào)控功能。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù) 6 周每天注射 FGF-21 蛋白，能導(dǎo)致糖尿病恒河猴中血糖、甘油三酯、果糖胺、胰島素和胰高血糖素迅速下降；同時(shí)，還發(fā)現(xiàn) FGF-21 具有調(diào)控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白圖譜，包括降低低密度脂蛋白膽固醇，增高高密度脂蛋白膽固醇，以及適度的減輕體重[12,20-21]。

注射 FGF-21 可以產(chǎn)生一系列的代謝變化。FGF-21 可以顯著降低進(jìn)食和饑餓狀態(tài)下血漿葡萄糖的水平，加快葡萄糖的代謝和增加胰島素敏感性。重要的是，F(xiàn)GF-21 的降糖作用是持久的，當(dāng)停止 FGF-21 處理 24 h 后，這種降糖作用仍然持續(xù)。此外，注射 FGF-21 后可以使糖尿病動(dòng)物的血糖恢復(fù)到正常水平，并且持續(xù)的注射 FGF-21 并未引起健康和疾病小鼠發(fā)生低血糖反應(yīng)。然而產(chǎn)生這種效果的原因尚未闡明，不出現(xiàn)低血糖反應(yīng)是 FGF-21 和胰島素治療糖尿病的主要區(qū)別[12,22]。

單次注射 FGF-21 對(duì)進(jìn)食和饑餓狀態(tài)下血糖、血脂、胰島素并無(wú)影響，長(zhǎng)期多次給藥才能起到治療作用。給糖尿病 db/db 小鼠持續(xù)注射 FGF-21 重組蛋白 8 周，可以改善高血糖、恢復(fù) β 細(xì)胞的功能和數(shù)量。與對(duì)照組相比，F(xiàn)GF-21處理組循環(huán)系統(tǒng)中胰島素的水平顯著增加。此外，也有研究表明 FGF-21 可以直接作用于內(nèi)分泌胰腺發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，免疫染色顯示注射了 FGF-21 的 db/db 小鼠胰腺中胰島的數(shù)量和胰島中胰島素的含量增多，這與 FGF-21 介導(dǎo)的降低細(xì)胞因子誘導(dǎo)的 caspase3/7 激活和 DNA 斷裂有關(guān)，同時(shí) FGF-21 也激活了 AKT-介導(dǎo)的 BAD 的磷酸化[12,23]。

3 FGF-21 的作用機(jī)制

盡管 FGF-21 表現(xiàn)出非經(jīng)典的 FGF 家族活性，F(xiàn)GF-21 仍然可以通過(guò) FGFR 途徑發(fā)揮生物學(xué)作用[2,24]。初始階段，F(xiàn)GF-21 刺激 FGFRs 的酪氨酸磷酸化，該過(guò)程對(duì)FGF-21 發(fā)揮生物學(xué)作用十分重要。此外，F(xiàn)GF-21 還可以引起反應(yīng)細(xì)胞特異性 FGF 樣的信號(hào)途徑，包括刺激 FRS2、MAPK、MAP2K1、RAF1、AKT1、GSK3、RPS6KB2、STAT3等蛋白的磷酸化[25]。事實(shí)上，典型的 FGF 家族成員如FGF-1 都可以誘導(dǎo)這些信號(hào)途徑的發(fā)生，因此 FGF-21 仍是通過(guò)經(jīng)典的 FGFR 介導(dǎo)的信號(hào)途徑發(fā)揮作用[26]。

然而，F(xiàn)GF-21 是一個(gè)特殊的 FGF 配體家族成員。與其他 FGF 家族成員不同的是，F(xiàn)GF-21 發(fā)揮生物學(xué)活性并不需要肝素的參與，它通過(guò)與 β-klotho 的結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，β-klotho 是 FGF-21 的共受體復(fù)合物，其結(jié)構(gòu)與klotho 存在相似性，但是其具體的功能尚未完全闡明[27-29]。近期有報(bào)道其與膽固醇和膽汁酸的代謝相關(guān)。然而，β-klotho在胰腺、脂肪組織和肝臟都有表達(dá)，表明其具有廣泛的生物學(xué)活性，而這些都是 FGF-21 發(fā)揮生物學(xué)功能的靶器官[30]。很多實(shí)驗(yàn)證明了 β-klotho 是 FGF-21 信號(hào)途徑的共分子。首先，在利用 HEK293 細(xì)胞的瞬時(shí)轉(zhuǎn)染表達(dá)實(shí)驗(yàn)中，利用基因沉默的方法證明 β-klotho 可以特異性地結(jié)合到 FGFRs的 C 端，并且與 FGFR1、FGFR4 和 FGF-21 的結(jié)合更為緊密[31]。此外，轉(zhuǎn)染空載體的 HEK293 細(xì)胞對(duì) FGF-21 的刺激未見(jiàn)反應(yīng)，但是表達(dá) β-klotho 的細(xì)胞卻可以發(fā)揮類(lèi)似FGF-21 的作用。雖然在 3T3-L1 前脂肪細(xì)胞中未檢測(cè)到β-klotho 的表達(dá)，但是在分化后的脂肪細(xì)胞中卻發(fā)現(xiàn)β-klotho 的大量表達(dá)，這與 FGF-21 可以對(duì)脂肪細(xì)胞發(fā)揮作用的現(xiàn)象一致。FGF-21 對(duì)分化的 3T3-L1 細(xì)胞有生物學(xué)作用，但是對(duì)未分化的前脂肪細(xì)胞未見(jiàn)影響。此外，利用siRNA 方法沉默 3T3-L1 細(xì)胞中的 β-klotho 可以終止FGF-21 誘導(dǎo)的 GLUT-1 表達(dá)上調(diào)和葡萄糖吸收作用。細(xì)胞的功能性研究表明缺乏該分子的細(xì)胞對(duì) FGF-21 沒(méi)有反應(yīng)，提高 β-klotho 的表達(dá)可以提高 FGF-21 的反應(yīng)性并且發(fā)揮類(lèi)似 FGF-21 的功能，破壞 β-klotho 的功能則可以阻止 FGF-21 發(fā)揮作用[27]。

目前，關(guān)于 FGF-21 發(fā)揮生物學(xué)作用的分子機(jī)制和信號(hào)途徑已有報(bào)道[32]。FGF-21 可以通過(guò) GLUT-1依賴的途徑促進(jìn) 3T3-L1 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，因此推測(cè) GLUT-1 可能是 FGF-21 發(fā)揮生物學(xué)功能的分子之一[33]。事實(shí)上，給小鼠注射 FGF-21 后，小鼠體內(nèi) GLUT-1 的水平是升高的。然而，由于這種作用只是微弱的且局限于脂肪組織中，因此GLUT-1 不可能是 FGF-21 發(fā)揮降糖作用的主要調(diào)控因子。此外，GLUT-1 在調(diào)節(jié)脂代謝和 β 細(xì)胞功能中的作用都尚未確定。因此，GLUT-1 不可能是 FGF-21 發(fā)揮作用的主要調(diào)控因子[34]。

雖然已有研究表明 FGF-21 發(fā)揮作用的方式是非胰島素依賴性的，但是 FGF-21 確實(shí)可以誘導(dǎo)體外胰島分泌胰島素[35-36]。此外，在給予 FGF-21 注射 8 周的 db/db 鼠中，血中胰島素的水平是升高的。然而，在其他動(dòng)物模型和糖尿病恒河猴中發(fā)現(xiàn) FGF-21 具有降低循環(huán)系統(tǒng)胰島素的作用，表明 FGF-21 可以改善胰島素的敏感性[37]。而在 FGF-21處理的 db/db 小鼠中胰島素水平的升高是由于 FGF-21 顯著改善胰腺功能并增加了 β 細(xì)胞的數(shù)量[22]。

FGF-21 可以抑制體外胰島胰高血糖素的分泌，同時(shí)經(jīng)FGF-21 處理的糖尿病小鼠和恒河猴，胰高血糖素的水平顯著降低[22]。反過(guò)來(lái)，胰高血糖素還可以促進(jìn) FGF-21 的分泌，從而促進(jìn)脂解。胰高血糖素是已知的可以誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的致病因素之一，因此，F(xiàn)GF-21 可能的作用之一是通過(guò)對(duì)胰高血糖素的調(diào)節(jié)發(fā)揮的。此外，其他的幾個(gè)循環(huán)因子，如脂聯(lián)素水平在 FGF-21 處理的糖尿病恒河猴中可以得到改善。同時(shí)，F(xiàn)GF-21 對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因子的調(diào)節(jié)作用可能也是通過(guò)對(duì)糖脂代謝因子的間接調(diào)控作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的[23]。

近期研究表明，F(xiàn)GF-21 和 PPAR 信號(hào)途徑存在相互的調(diào)節(jié)作用，因此目前對(duì) FGF-21 在調(diào)節(jié)代謝方面的研究成為熱點(diǎn)[38-42]。在 3T3-L1 細(xì)胞中已經(jīng)證實(shí)了 PPAR-γ 和FGF-21 之間的相互作用[43]。用羅格列酮處理的脂肪細(xì)胞，F(xiàn)GF-21 激活 FGFRs 的能力顯著增強(qiáng)，表明 PPAR-γ 的配體可刺激 FGF-21 的表達(dá)。雖然目前對(duì)這種調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全闡明，但是 FGF-21/PPAR-γ 在體內(nèi)的協(xié)同作用顯得非常重要，這種作用有可能強(qiáng)于單獨(dú)使用 FGF-21 的作用[44-45]。此外，饑餓反應(yīng)的主要調(diào)控因子 PPAR-α 也是存在于 FGF-21 上游的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，也參與到對(duì) FGF-21表達(dá)的調(diào)節(jié)。多種實(shí)驗(yàn)方法表明：禁食、酮體飲食、自由脂肪酸和 PPAR-α 激動(dòng)劑都可以增加循環(huán)系統(tǒng)和肝臟中FGF-21 的表達(dá)，并且這種作用在 PPAR-α 基因敲除小鼠體內(nèi)顯著減少。該動(dòng)物模型表現(xiàn)出 β 氧化和酮體生成障礙，而在注射重組 FGF-21 后則可恢復(fù) PPAR-α 敲除小鼠正常的饑餓反應(yīng)，這與 FGF-21 對(duì)調(diào)節(jié)一系列控制甘油三酯清除、酮體生成和肝臟脂肪酸氧化，以及脂肪組織脂解作用的基因表達(dá)有關(guān)[33]。重要的是，F(xiàn)GF-21 發(fā)揮這些作用是在饑餓狀態(tài)下完成的，饑餓狀態(tài)時(shí) FGF-21 表達(dá)顯著增加，表明 FGF-21 是機(jī)體應(yīng)對(duì)饑餓反應(yīng)的重要調(diào)控因子。

然而，這種代謝狀態(tài)并非 FGF-21 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的唯一狀態(tài)。實(shí)際上，F(xiàn)GF-21 水平在基因遺傳的 ob/ob鼠和飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟中表達(dá)顯著升高。這種作用可能與大量的自由脂肪酸釋放激活 PPAR-α 功能繼而促進(jìn) FGF-21的表達(dá)有關(guān)。此外，置于高糖培養(yǎng)的肝細(xì)胞中 FGF-21 表達(dá)顯著升高，因此 ob/ob 和DIO 小鼠中高血糖也可能是促進(jìn) FGF-21 分泌的因素之一。值得一提的是，雖然糖尿病ob/ob 小鼠 FGF-21 的水平顯著升高，但是這些小鼠對(duì)外源性的 FGF-21 仍有反應(yīng)[46]。此外，F(xiàn)GF-21 對(duì)糖尿病恒河猴也有治療作用?？傊?，這些研究表明 FGF-21 對(duì)疾病具有潛在的治療作用，進(jìn)一步表明 FGF-21 是糖脂代謝的主要調(diào)節(jié)因子。

4 展望

盡管目前對(duì) FGF-21 的研究取得了很大的進(jìn)步，但是FGF-21 總體的調(diào)節(jié)機(jī)制，尤其是體內(nèi)的主要調(diào)控因子仍遠(yuǎn)未闡明。然而，F(xiàn)GF-21 卻表現(xiàn)出治療 2 型糖尿病和代謝性疾病的潛力。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GF-21 可以明顯控制血糖和血脂，降低胰島素抵抗，改善胰島 β 細(xì)胞的功能，改善脂代謝圖譜，降低心臟病的危險(xiǎn)因子，并具有減輕體重的作用。同時(shí)，這種對(duì)代謝的治療作用也未引起副作用，例如低血糖反應(yīng)等。

目前 2 型糖尿病正成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)，尋求安全和有效的治療方法成為醫(yī)藥領(lǐng)域迫切需要解決的問(wèn)題。FGF-21 的發(fā)現(xiàn)為糖尿病尤其是糖尿病晚期患者、胰島素抵抗嚴(yán)重的患者帶來(lái)了新的希望，有望成為治療 2 型糖尿病，特別是 2 型糖尿病晚期患者，解決胰島素抵抗，替代胰島素的新型基因工程藥物。另外，F(xiàn)GF-21 不會(huì)導(dǎo)致低血糖也未發(fā)現(xiàn)促細(xì)胞增殖活性，從而降低了臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)。目前，F(xiàn)GF-21 正成為糖尿病研究領(lǐng)域中新的熱點(diǎn)。

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