茵梔黃顆粒致藥物性肝炎2例

蔣 杰，勞國(guó)琴，張誼芳（紹興市第六人民醫(yī)院藥劑科，浙江 紹興 312000）

茵梔黃顆粒致藥物性肝炎2例

蔣 杰，勞國(guó)琴，張誼芳（紹興市第六人民醫(yī)院藥劑科，浙江 紹興 312000）

病例1：患者，男性，46歲，因肝功能異常服用茵梔黃顆粒降酶退黃治療，后出現(xiàn)嘔吐、乏力，小便顏色進(jìn)行性加深，并伴有畏寒、發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0 ℃。自行停藥后體溫降至正常，癥狀緩解。2個(gè)月后再次服用茵梔黃顆粒，畏寒、發(fā)熱、乏力、尿黃癥狀再次出現(xiàn)。于外院查肝功能示：TBIL 65.7 μmol·L-1，DBIL 34.8 μmol·L-1，ALT 939.2 IU·L-1，AST 489.9 IU·L-1，γ-GT 785.0 IU·L-1，診斷為藥物性肝炎。即刻停藥，予保肝、利膽、降酶治療，45 d后，患者肝功能恢復(fù)正常。病例2：患者，女性，51歲，因急性戊型肝炎在我院住院治療，治療2個(gè)月病情好轉(zhuǎn)后出院，出院后服用茵梔黃顆粒降酶退黃治療10余天，服藥期間出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹脹、納差，肝功能示：TBIL 22.8 μmol·L-1，DBIL 16.0 μmol·L-1，ALT 308.0 IU·L-1，AST 309.0 IU·L-1，γ-GT 237.0 IU·L-1，AKP 258.0 IU·L-1，診斷為藥物性肝炎。即刻停藥，予保肝、退黃、降酶等對(duì)癥治療，35 d后，患者肝功能恢復(fù)正常。

茵梔黃顆粒；藥物性肝炎；肝損害；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

病例1：患者，男性，46歲，因“反復(fù)畏寒、發(fā)熱、嘔吐、乏力、尿黃2個(gè)月余，再發(fā)3 d”于2013年7月20日入院。平素體健，有前列腺增生和脂肪肝史1年，否認(rèn)病毒性肝炎史、長(zhǎng)期用藥及藥物成癮史、其他食物及藥物過(guò)敏史。無(wú)結(jié)核病、糖尿病、冠心病等病史，無(wú)疫區(qū)及不潔食物接觸史?；颊咦允鋈朐呵?個(gè)月因肝功能輕度異常，服用茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，批號(hào)00912170）6 g，tid，降酶退黃治療，在服藥后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫最高可達(dá)39.0 ℃，全身出汗明顯，伴嘔吐、乏力、尿黃呈濃茶水樣，后自行停用茵梔黃顆粒，未進(jìn)一步就診及明確病因。3 d前再次服用茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，批號(hào)00912170），畏寒、發(fā)熱、乏力、尿黃癥狀再次出現(xiàn)，體溫最高為38.7 ℃，無(wú)食欲減退，無(wú)惡心嘔吐。于外院查肝功能示：TBIL 65.7 μmol·L-1，DBIL 34.8 μmol·L-1，ALT 939.2 IU·L-1，AST 489.9 IU·L-1，γ-GT 785.0 IU·L-1，為進(jìn)一步診治入我院。入院查體：神志清，精神可，皮膚鞏膜輕度黃染，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，各淺表淋巴結(jié)未及腫大，心、肺無(wú)特殊，腹平軟，腹壁靜脈未見(jiàn)明顯曲張，未及壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)無(wú)叩痛，墨菲氏征陰性，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫。入院輔助檢查尿常規(guī)：尿膽紅素（–）、尿膽原（–）；肝功能示：TBIL 22.3 μmol·L-1，DBIL 9.8 μmol·L-1，ALT 458.0 IU·L-1，AST 83.0 IU·L-1，γ-GT 644.0 IU·L-1，AKP 117 IU·L-1；乙肝五項(xiàng)、甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、HIV、梅毒、自身免疫抗體均（–）；血常規(guī)、糞常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)均未見(jiàn)異常；B超示：肝實(shí)質(zhì)回聲增粗增強(qiáng)、右腎囊腫。根據(jù)患者每次起病前都有服用茵梔黃顆粒，結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷為藥物性肝炎，予復(fù)方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用還原型谷胱甘肽進(jìn)行治療，患者病情好轉(zhuǎn)，肝功能逐漸恢復(fù)正常，于2013年9月3日出院。

病例2：患者，女性，51歲，因“納差、上腹脹不適3個(gè)月”入院。患者有急性戊型肝炎史，曾于2012年12月10日在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胃納不佳，進(jìn)食后感上腹部飽脹不適，并發(fā)現(xiàn)尿黃似濃茶樣，來(lái)我院住院治療，診斷為“急性戊型肝炎”，予復(fù)方甘草酸苷注射液、注射用還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素注射液、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸注射液、腺苷蛋氨酸注射液護(hù)肝降酶退黃治療，2個(gè)月后病情好轉(zhuǎn)，予以出院。出院后繼續(xù)口服茵梔黃顆粒和甘草酸二銨腸溶膠囊。入院前10 d患者服用茵梔黃顆粒（魯南厚普制藥有限公司，批號(hào)1106737）6 g，tid，之后出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐癥狀，并再次感覺(jué)胃脘部飽脹不適，食欲下降。入院前1 d查肝功能示：TBIL 22.8 μmol·L-1，DBIL 16.0 μmol·L-1，ALT 308.0 IU·L-1，AST 309.0 IU·L-1，γ-GT 237.0 IU·L-1，AKP 258.0 IU·L-1，門(mén)診擬“藥物性肝炎”收入病房。2013年2月25日入院查體：神志清，皮膚鞏膜無(wú)黃染，未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，兩肺呼吸音清，心律齊，腹平軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。入院輔助檢查尿常規(guī)：尿膽紅素（–）、尿膽原（–）；乙肝五項(xiàng)、甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、HIV、梅毒、自身免疫抗體均呈陰性；TG 1.96 mmol·L-1；血常規(guī)、糞常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)指標(biāo)均未見(jiàn)異常；B超示：肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，膽囊息肉。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，排除戊型肝炎復(fù)發(fā)可能，診斷為藥物性肝炎，予復(fù)方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液、注射用還原型谷胱甘肽治療，患者病情好轉(zhuǎn)，肝功能基本恢復(fù)，于2013年3月31日出院。

2 討論

2例患者分別因脂肪肝和急性戊型肝炎服用茵梔黃顆粒。服藥前肝功能均無(wú)明顯異常，但在服藥后均出現(xiàn)了發(fā)熱、嘔吐、乏力等癥狀，且肝功能受損突然加重，血清ALT均明顯升高超過(guò)正常值上限2倍，均有肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)膽汁淤積的病理改變和臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室查病毒性肝炎和自身免疫抗體等指標(biāo)均呈陰性。病例1患者兩次起病前都有服用茵梔黃顆粒史，在停藥后上述癥狀消失，但重新服用后再次出現(xiàn)上述癥狀。病例2患者在起病前同時(shí)合用了甘草酸二銨腸溶膠囊，但患者在發(fā)病前后兩次住院期間均使用過(guò)甘草酸制劑行護(hù)肝降酶治療，肝功能均好轉(zhuǎn)。根據(jù)患者口述，發(fā)熱、嘔吐等癥狀出現(xiàn)在服用茵梔黃顆粒之后，基于上述原因，病例2患者可排除甘草酸二銨腸溶膠囊引起藥物性肝炎的干擾。結(jié)合藥物性肝炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，該2例患者均符合藥物性肝炎的診斷，且考慮肝功能損害因服用茵梔黃顆粒所致。

茵梔黃顆粒是由茵陳、梔子、黃芩苷、金銀花經(jīng)現(xiàn)代生產(chǎn)工藝制成的中藥顆粒劑，具有清熱解毒，利濕退黃和降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的作用，主要用于濕熱引起毒邪內(nèi)蘊(yùn)所致急性、慢性肝炎和重癥肝炎[2]，在我國(guó)各型肝炎的治療中應(yīng)用廣泛。茵梔黃制劑的不良反應(yīng)報(bào)道多為注射劑，且反應(yīng)類型以過(guò)敏反應(yīng)、藥物熱和消化系統(tǒng)損害為主[3-4]，致藥物性肝炎和黃疸加重的病例也有報(bào)道。李佐法等[5]收集并分析了97例茵梔黃注射液的不良反應(yīng)，其中有3例導(dǎo)致了黃疸加重；賈玲玲[6]報(bào)道了3例兒童患者用于退黃治療而引起黃疸加重的病例。相對(duì)于注射劑而言，茵梔黃口服顆粒制劑副作用少，耐受性好，其在新生兒人群中都有廣泛應(yīng)用[7-8]，不良反應(yīng)報(bào)道較注射劑少見(jiàn)。目前，茵梔黃致藥物性肝炎的報(bào)道不多且機(jī)制并不明確。分析該2例病例，筆者認(rèn)為可能的機(jī)制是：1）與遺傳性肝臟代謝酶缺陷有關(guān)[9]；2）與患者的特異體質(zhì)有關(guān)，2例患者本身均有肝臟基礎(chǔ)疾病，對(duì)藥物代謝能力低，機(jī)體耐受力較弱，易發(fā)生藥物中毒反應(yīng)；3）與藥物制劑的生產(chǎn)工藝有關(guān)。該病例提示臨床在使用茵梔黃顆粒進(jìn)行護(hù)肝退黃時(shí)應(yīng)慎重，警惕其可加重肝損害的可能性，在使用該藥時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的特異體質(zhì)、一般情況及罹患疾病合理用藥。告知患者在使用本品時(shí)一旦出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、乏力、黃疸等癥狀應(yīng)立即就醫(yī)，用藥期間也應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)肝功能。

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[3]王亞華，祝永明，涂厲標(biāo).茵梔黃注射液的不良反應(yīng)與安全性評(píng)價(jià)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（12）：1647-1648.

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[5]李佐法，張文東，張岫美.97例茵梔黃注射液不良反應(yīng)病例分析[J].中國(guó)藥物警戒，2010，7（7）：442-443.

[6]賈玲玲.茵梔黃注射液退黃引起黃疸一過(guò)性加深3例[J].兒科藥學(xué)雜志，2002，8（3）：57.

[7]王弢.茵梔黃顆粒治療新生兒黃疸50例臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（9）：653-654.

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Two cases of drug-induced hepatitis caused by Yinzhihuang granules

JIANG Jie, LAO Guo-qin, ZHANG Yi-fang(Department of Pharmacy, the Sixth People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing 312000, China)

Case 1: one 46-year-old male patient developed vomiting, lack of power, yellow urine with chill and fever after receiving Yinzhihuang granules for the treatment of abnormal liver function. The highest body temperature was 39.0 ℃. All the above symptoms alleviated after discontinuation of the drug. Two months later, Yinzhihuang granules were taken again and the symptoms of chill, fever, lack of power and yellow urine reappeared. Laboratory examinations were as follows: TBIL 65.7 μmol·L-1, DBIL 34.8 μmol·L-1, ALT 939.2 IU·L-1, AST 489.9 IU·L-1, γ-GT 785.0 IU·L-1. Drug-induced hepatitis was diagnosed and Yinzhihuang granules were stopped. Treatments of protecting liver function, depressing transaminase and abating jaundice were given to the patient. After 45 days, the patient discharged with normal liver function. Case 2: one 51-year-old female patient was admitted to hospital because of acute hepatitis E. The liver function of the patient recovered after 2-month treatment, and then the patient discharged with Yinzhihuang granules. Ten days later, the patient developed fever, vomiting, abdominal distention and anorexia. Laboratory fi ndings were: TBIL 22.8 μmol·L-1, DBIL 16.0 μmol·L-1, ALT 308.0 IU·L-1, AST 309.0 IU·L-1, γ-GT 237.0 IU·L-1, AKP 258.0 IU·L-1. The patient was hospitalized again and the clinical diagnosis was drug-induced hepatitis. Yinzhihuang granules were stopped, and the symptomatic treatments of protecting liver function, depressing transaminase and abating jaundice were given immediately. About 35 days later, hepatic function of the patient recovered to normal.

Yinzhihuang granules; Drug-induced hepatitis; Liver impairment; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)03 – 0191 – 03

2013-12-26

2014-03-11）

蔣杰，男，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：jiangjie0202@163.com