靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起缺血性陰莖異常勃起機(jī)制的探討

袁亦銘彭曉輝王 剛崔萬壽彭 靖

張志超1高 冰1宋衛(wèi)東1辛鐘成1周利群1

1. 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科, 北京大學(xué)泌尿外科研究所 （北京 100034）; 2. 河北省秦皇島市第一醫(yī)院

靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起缺血性陰莖異常勃起機(jī)制的探討

袁亦銘1△彭曉輝2△王 剛1*崔萬壽1彭 靖1

張志超1高 冰1宋衛(wèi)東1辛鐘成1周利群1

1. 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科, 北京大學(xué)泌尿外科研究所 （北京 100034）; 2. 河北省秦皇島市第一醫(yī)院

目的探討靜脈滴注藻酸雙酯鈉導(dǎo)致缺血性陰莖異常勃起的臨床特點(diǎn)及其機(jī)制。方法 分析北大醫(yī)院男科中心2010年至2012年收治的9例靜脈滴注藻酸雙酯鈉后出現(xiàn)缺血性陰莖異常勃起患者的病史、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療。同時(shí)檢索萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，分析靜脈滴注藻酸雙酯鈉導(dǎo)致的缺血性陰莖異常勃起的臨床特點(diǎn)、治療方法。結(jié)果萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫1998年至2013年文獻(xiàn)共報(bào)道49例靜脈滴注藻酸雙脂鈉后發(fā)生的陰莖異常勃起病例。我院共收治9例靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起的缺血性陰莖異常勃起的患者，應(yīng)用藻酸雙酯鈉24h內(nèi)發(fā)病的3例，其他為應(yīng)用藻酸雙酯鈉2～7d；9例患者血常規(guī)及凝血功能檢查均無明顯異常。文獻(xiàn)中49例患者，應(yīng)用藻酸雙酯鈉24h內(nèi)發(fā)病3例，其他應(yīng)用藻酸雙酯鈉2～20d，平均4～5d；報(bào)道血常規(guī)及凝血結(jié)果的6例，均無異常；2例報(bào)道陰莖海綿體內(nèi)血液呈高凝狀態(tài)。結(jié)論靜脈滴注藻酸雙酯鈉后，可能使陰莖海綿體局部血液粘滯狀態(tài)改變，出現(xiàn)高凝狀態(tài)，導(dǎo)致缺血性陰莖異常勃起發(fā)生。陰莖異常勃起出現(xiàn)后，應(yīng)及時(shí)處理，盡早使用海綿體內(nèi)縮血管藥物注射、海綿體抽血或陰莖頭陰莖海綿體分流術(shù)等方式處理。

藻酸雙酯鈉; 陰莖異常勃起

藻酸雙酯鈉（Polysaccharide sulfate, PSS）是酸性多糖類藥物，是以藻酸為基礎(chǔ)原料，用化學(xué)方法引入有效基團(tuán)合成而得，具有改善血液流變學(xué)的粘彈性的作用，其抗凝血效力相當(dāng)于肝素的1/3～1/2，主要用于缺血性腦血管病如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作及心血管疾病如高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的防治。藻酸雙酯鈉臨床使用主要分為片劑和注射液兩種制劑類型，臨床較常用的為藻酸雙脂鈉注射液，使用方法為靜脈滴注。

近年來PSS引起陰莖異常勃起病例時(shí)有報(bào)道[1-7]，筆者回顧性分析北大醫(yī)院男科中心2010年至2012年收治的9例靜脈滴注藻酸雙酯鈉引起缺血性陰莖異常勃起病例，結(jié)合國內(nèi)近幾年報(bào)道的49例病例，分析其病史、臨床特點(diǎn)及其檢查資料，探討PSS引起陰莖異常勃起的發(fā)病機(jī)制。

資料與方法

一、臨床資料

北大醫(yī)院男科中心診治的靜脈滴注PSS引起缺血性陰莖異常勃起9例患者，年齡為（46.1±5.3）歲（39～56歲）。其中，3例患者為靜脈滴注PSS開始后24h內(nèi)發(fā)生陰莖異常勃起，其他患者使用PSS 2～7d后發(fā)生陰莖異常勃起，發(fā)病到住院時(shí)間18～170h。9例患者中，高血脂6例、高血壓6例、冠心病2例、糖尿病1例（有患者同時(shí)患多種疾?。?。

二、文獻(xiàn)檢索

通過萬方文件檢索進(jìn)行檢索并查閱原始文獻(xiàn)，對(duì)1998年1月至2013年12月國內(nèi)公開發(fā)行的、有關(guān)PSS導(dǎo)致的陰莖異常勃起的文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行總結(jié)分析，剔除綜述性文獻(xiàn)及對(duì)患者用藥方法、發(fā)病情況交代不清的報(bào)道后，共查閱到14篇文獻(xiàn)，共計(jì)49例。其中高血脂20例、高血壓8例、冠心病4例、糖尿病3例和腦梗2例，其中3例患者在應(yīng)用PSS 24h內(nèi)發(fā)生異常勃起，其他患者應(yīng)用PSS后2～20d不等出現(xiàn)陰莖異常勃起，平均4～5d。

結(jié) 果

北大醫(yī)院男科中心診治的9例PSS引起陰莖異常勃起患者病史、臨床表現(xiàn)及陰莖血管彩超、陰莖海綿體靜脈血?dú)夥治觯ú糠只颊咭虍惓２饡r(shí)間過長，陰莖海綿體內(nèi)血液凝固，穿刺無法抽出血液而不能進(jìn)行陰莖海綿體靜脈血?dú)夥治觯┚先毖躁幥o異常勃起表現(xiàn)。血常規(guī)及凝血功能檢查均無明顯異常。9例患者中2例患者行陰莖海綿體注射去氧腎上腺素，1例無效，1例有效，但短時(shí)間內(nèi)再次勃起。8例患者曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行陰莖海綿體穿刺沖洗，治療時(shí)癥狀緩解，數(shù)小時(shí)后再次勃起。9例患者中除1例拒絕手術(shù)外，其他8例患者均行陰莖海綿體-陰莖頭分流術(shù)+隧道術(shù)。術(shù)后患者癥狀均逐漸改善，術(shù)后復(fù)查陰莖彩色雙功能多普勒超聲（CDDU）可見動(dòng)脈血流。

通過萬方文件檢索到的PSS導(dǎo)致的陰莖異常勃起49例患者中，高血脂20例、高血壓8例、冠心病4例、糖尿病3例、腦梗2例，其中3例患者在使用PSS后24h內(nèi)發(fā)生異常勃起，其他患者發(fā)生均在應(yīng)用PSS后2～20d不等。除1例藻酸雙酯鈉用量為每天200mg外，其他患者用量均為100～150mg加入5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液中，其中報(bào)道血常規(guī)及凝血結(jié)果的6例，均無異常；2例報(bào)道陰莖海綿體內(nèi)血液呈高凝狀態(tài)。49例患者中1例過量用藥患者未經(jīng)特殊處理14h后自行緩解，1例患者海綿體注射阿拉明后緩解，18例經(jīng)陰莖海綿體穿刺肝素沖洗后緩解，12例手術(shù)治療后緩解，其余患者經(jīng)保守治療，陰莖逐步纖維化。

討 論

陰莖異常勃起是指與性欲和性刺激無關(guān)，持續(xù)4h以上的陰莖勃起?？煞譃榈土髁啃停o脈型、缺血型）和高流量型（動(dòng)脈型、非缺血型）。其中，缺血性陰莖異常勃起是常見的類型，占全部患者的80%～90%，主要由持續(xù)性血管外或血管內(nèi)白膜下小靜脈阻塞，海綿竇內(nèi)血液不能正?；亓鞯襟w循環(huán)所致[8,9]，靜脈回流受阻，繼而動(dòng)脈流入發(fā)生障礙，組織缺血、缺氧，最終纖維化，性功能喪失。缺血性陰莖異常勃起的病因有藥物性、血液病、神經(jīng)因素、腫瘤和特發(fā)性等。藥物引起的陰莖異常勃起常見于抗精神病藥、鎮(zhèn)靜藥、抗高血壓藥、中樞興奮藥及海綿體內(nèi)注射治療勃起功能障礙的血管活性藥物[10]。藻酸雙脂鈉所致的陰莖異常勃起文獻(xiàn)報(bào)道近年來時(shí)有報(bào)道。

有報(bào)道顯示PSS可以提高一氧化氮合酶（NOS）活性[11]，NOS是生成NO的關(guān)鍵酶，NO在陰莖勃起的生理過程中起著關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)作用，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使cGMP水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降及平滑肌舒張[12]，最終引起陰莖海綿體擴(kuò)張及陰莖勃起。陰莖海綿體內(nèi)局部NO濃度高于正常勃起需要濃度或能引起陰莖勃起的NO濃度維持時(shí)間過長就可能會(huì)引起陰莖異常勃起。

PSS與肝素有相似的分子結(jié)構(gòu)，具有肝素樣生理活性。PSS對(duì)凝血因子FILa和FXa的作用起到抗凝效果，其抗凝血效力相當(dāng)于肝素的1/3～1/2。結(jié)果顯示PSS主要通過作用于FIIa因子發(fā)揮抗凝血作用，強(qiáng)度與低分子肝素類似；對(duì)FXa作用較弱。肝素是常用的抗凝劑，有少量應(yīng)用肝素誘發(fā)缺血性異常勃起的報(bào)道[13]。其機(jī)制可能為肝素誘導(dǎo)的抗血小板抗體可能會(huì)導(dǎo)致陰莖海綿體內(nèi)血小板聚集，增加血液的凝固性，改變陰莖血流導(dǎo)致缺血性陰莖異常勃起。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）常發(fā)生于肝素治療后5～10d，其發(fā)生的原因是患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)血小板因子4和肝素形成的復(fù)合物的抗體。HIT臨床有分為3型，隱性HIT、HIT、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成（HITT）。其中以隱性HIT最常見，表現(xiàn)為H-PF4抗體陽性，血小板正常，無血栓形成，常被認(rèn)為是“正常者”，具有潛在的血栓危險(xiǎn)性[14]。靜脈滴注PSS引起異常勃起患者出凝血時(shí)間、血小板均無明顯異常，陰莖海綿體內(nèi)血液顯示高凝狀態(tài)，與隱性HIT有相似之處。筆者認(rèn)為靜脈滴注PSS引起的局部高凝狀態(tài)是異常勃起的重要原因。本研究中的9例患者和文獻(xiàn)中報(bào)道的49例患者均為靜脈滴注，未見口服PSS引發(fā)陰莖異常勃起病例的報(bào)道，也沒有關(guān)于PSS與血小板因子復(fù)合物抗體的文獻(xiàn)報(bào)道。

由于PSS治療針對(duì)的人群為心腦血管疾病及高血脂患者，這些患者在應(yīng)用PSS前并無陰莖異常勃起病史，且心腦血管疾病為動(dòng)脈型血栓，與異常勃起的靜脈型血栓發(fā)生機(jī)制不同，故筆者認(rèn)為心腦血管疾病及高血脂與陰莖異常勃起無明確關(guān)系。

綜上所述，靜脈滴注PSS引起陰莖異常勃起主要是PSS提高陰莖海綿體內(nèi)NO濃度和引進(jìn)陰莖海綿體局部凝血異常兩種因素的一種或兩種共同作用的結(jié)果。

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（2013-12-25收稿）

The pathogenesis of ischemic priapism induced by intravenously guttae polysaccharide sulfate

Yuan Yiming1△, Peng Xiaohui2△, Wang Gang1*, Cui Wanshou1, Peng Jing1, Zhang Zhichao1, Gao Bing1, Song Weidong1, Xin Zhongcheng1, Zhou Liqun11. Urology Department of Peking University First Hospital, Peking University Urology Institute, Beijing 100034, China;
2. The NO.1 Hospital of Qinhuangdao

Wang Gang, E-mail: drwanggang@163.com, Tel: 13701323008

ObjectiveTo investigate the clinical characteristic and mechanism of ischemic priapism induced by intravenous Polysaccharide sulfate.MethodsThe medical history, characteristic of clinical manifestation, results of laboratory examination and treatments of nine patients with ischemic priapism induced by intravenous polysaccharide sulfate were comparatively analyzed and summarized. The case-reports of ischemic priapism in published literature of Wangfang Med database were reviewed.ResultsThere were 49 case reports for patients with ischemic priapism induced by intravenous polysaccharide sulfate in Wanfang Med database. For nine patients treated in our hospital, 3 patients had priapism during 24 hours after intravenous polysaccharide sulfate, the others had priapism during 2-7 days after intravenous polysaccharide sulfate, and their blood routine examination and coagulation function test results were normal. For the 49 patients from reviews, 3 patients had priapism during 24 hours after intravenous polysaccharide sulfate, the others had priapism during 2-20 days after intravenous polysaccharide sulfate and the 2 patients had hypercoagulability. ConclusionAfter intravenous polysaccharide sulfate, the blood state in corpus cavernosum transitted to hypercoagulability, which resulted in priapism. The treatment to priapism should be proceeded in time.

Polysaccharide sulfate; priapism

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.03.009

R 698.1

△: 共同第一作者

*通訊作者, E-mail: drwanggang@163.com; Tel: 13701323008