袁連方 戴 璇 胡國(guó)華 傅 強(qiáng)
急性肺栓塞的診斷及治療進(jìn)展
Progress of diagnosis and treatment of acute pulmonary embolism
袁連方 戴 璇 胡國(guó)華 傅 強(qiáng)
急性肺栓塞; 診斷; 治療
肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是指來(lái)自右心或靜脈系統(tǒng)的血栓栓子堵塞肺動(dòng)脈或其分支而引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征。PE具有發(fā)病率高,容易誤診、漏診等特點(diǎn)。及時(shí)、準(zhǔn)確的做出診斷,并采取相應(yīng)的治療措施是減低急性肺栓塞病死率的關(guān)鍵。近年來(lái)隨著研究的不斷深入,及生化檢驗(yàn)、影像技術(shù)等檢查手段的發(fā)展,對(duì)急性肺栓塞的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面有了更新的認(rèn)識(shí)?,F(xiàn)對(duì)急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)的診斷及治療進(jìn)展作一綜述。
1. 危險(xiǎn)因素: 肺栓塞是一與多因素、多基因相關(guān)的疾病,早在1856年Virchow等人就提出肺栓塞可以引起肺梗死(pulmonary infarction, PI),在肺血栓栓塞部位的遠(yuǎn)端肺組織會(huì)因缺血而出現(xiàn)壞死,并在此基礎(chǔ)上提出了有關(guān)肺血栓形成的基本要素:即任何引起血管內(nèi)皮損傷、靜脈內(nèi)血流淤滯以及血液高凝狀態(tài)的因素都會(huì)導(dǎo)致急性肺栓塞[1]。這些危險(xiǎn)因素既包括由于遺傳變異導(dǎo)致的原發(fā)危險(xiǎn)因素,又包括因后天獲得而引起的繼發(fā)危險(xiǎn)因素。Lensen等[2]研究發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致血栓形成的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素是因子V Leiden的突變(FVL)。而Kraaijenhagen等[3]發(fā)現(xiàn)Ⅷ因子水平升高是導(dǎo)致靜脈血栓形成的一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素,在血栓栓塞形成過(guò)程中,這一因素普遍存在并與其劑量大小有關(guān)。凝血酶原G20210A突變也被認(rèn)為是靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素之一[4]。除此以外人們還發(fā)現(xiàn)高半胱氨酸血癥、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)缺乏或功能不全、遺傳性蛋白C(PC)、蛋白S(PS) 或肝素輔助因子Ⅱ缺乏或功能不全、抗磷脂抗體綜合征、纖溶酶原激活物抑制因子過(guò)量、纖溶酶原不良血癥、血栓調(diào)節(jié)因子異常及先天性異常纖維蛋白原血癥等,這些與遺傳相關(guān)的原因均為導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn)因素[5]。而繼發(fā)的高危因素主要包括以下幾個(gè)方面:①長(zhǎng)期臥床、長(zhǎng)途乘車(chē)、旅行等原因?qū)е碌闹w長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng),引起局部血液淤滯、血管內(nèi)皮受損、凝血系統(tǒng)被激活、血液流動(dòng)速度減低,從而靜脈血栓的形成;②骨折、外科手術(shù)、創(chuàng)傷、麻醉等因素導(dǎo)致靜脈血栓形成;③年齡與性別也是導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn)因素,研究表明高齡及女性均易出現(xiàn)肺栓塞;④慢性靜脈功能不全、血液黏稠度過(guò)高;⑤惡性腫瘤、腦卒中、慢性心肺系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、高血糖、高脂血癥等基礎(chǔ)疾??;⑥妊娠及長(zhǎng)期口服避孕藥物;⑦肥胖、吸煙;⑧人工假體植入、靜脈置管等。以上各種內(nèi)源性及外源性危險(xiǎn)因素既可單獨(dú)存在又可以同時(shí)出現(xiàn),并且相互作用,因此全面了解患者基礎(chǔ)情況對(duì)PE的診斷具有十分重要的指導(dǎo)作用。
2. 病理生理
(1) 引起APE的血栓主要來(lái)源于下腔靜脈、上腔靜脈及右心,而下肢深靜脈是大部分血栓的主要來(lái)源,尤其是來(lái)自從腘靜脈上端至髂靜脈段下肢近端的深靜脈內(nèi)的血栓最為多見(jiàn)。盆腔靜脈叢也是發(fā)生急性肺血栓栓塞的重要血栓來(lái)源。
(2)肺動(dòng)脈血栓既可發(fā)生在某一單一部位,也可在多個(gè)部位同時(shí)出現(xiàn),病理檢查發(fā)現(xiàn),一般情況下雙側(cè)性的或多部位同時(shí)發(fā)生的血栓栓塞更為多見(jiàn)[6]。急性肺栓塞的好發(fā)部位為右下肺葉,并且一旦出現(xiàn)肺部栓塞后在栓塞的局部又會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)血栓形成,導(dǎo)致肺栓塞進(jìn)一步加重,共同參與急性肺動(dòng)脈血栓的發(fā)病過(guò)程[7]。
(3)肺血栓栓塞發(fā)生后的主要病理生理變化包括肺部血流動(dòng)力學(xué)及氣體交換功能等方面的改變[8]。在肺栓塞發(fā)生時(shí),由于肺動(dòng)脈發(fā)生機(jī)械性阻塞以及因栓塞所觸發(fā)的一系列反射性、體液性的病理生理改變,肺栓塞發(fā)生的部位血流會(huì)隨之減少、肺動(dòng)脈壓力也會(huì)升高,從而導(dǎo)致肺泡的無(wú)效腔增大,肺內(nèi)的血流會(huì)重新分布,通氣/血流的比例失調(diào),不能進(jìn)行有效的氣體交換;而血管收縮物質(zhì)的釋放和低氧血癥又可引發(fā)支氣管的痙攣,肺泡表面活性物質(zhì)受損引起肺不張,從而使肺血管的阻力進(jìn)一步增大。肺動(dòng)脈壓力及右心后負(fù)荷增大則會(huì)引起右心擴(kuò)張,甚至出現(xiàn)右心衰竭,嚴(yán)重者還有出現(xiàn)左心排出量減低、冠脈供血不足造成心肌缺血甚至心源性休克。毛細(xì)血管的通透性增加,有可能導(dǎo)致肺泡內(nèi)的液體增多或者出血。反射性的通氣過(guò)度又會(huì)造成低碳酸血癥,最終出現(xiàn)呼吸性酸堿平衡紊亂[9]。
3. 臨床表現(xiàn): APE的臨床癥狀表現(xiàn)具有多樣性、缺乏特異性的特點(diǎn)。其嚴(yán)重程度與肺動(dòng)脈本身堵塞的程度、疾病的發(fā)病速度以及患者原有心肺功能的基礎(chǔ)水平有關(guān),表現(xiàn)上從無(wú)任何臨床癥狀到猝死均有可能出現(xiàn)。其中最常見(jiàn)的臨床癥狀包括:患者出現(xiàn)不明原因的呼吸困難,尤其在活動(dòng)后氣促顯著;胸痛,疼痛類似心絞痛發(fā)作;咯血,咯血量多少可因肺栓塞面積大小有所不同。暈厥也可以是肺栓塞的首發(fā)癥狀或唯一表現(xiàn)。另外還可出現(xiàn)咳嗽、心悸、煩躁不安等癥狀。宋浩明等[10]通過(guò)對(duì)106例肺栓塞病例資料進(jìn)行分析、總結(jié),得出肺栓塞的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咳嗽、咯血、暈厥等。而臨床上患者出現(xiàn)典型“肺梗死三聯(lián)征”(胸痛、咯血、呼吸困難)的發(fā)生概率并不高,僅有10%左右的患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)典型三聯(lián)征的表現(xiàn),而呼吸困難和氣促是最為常見(jiàn)的臨床癥狀。因肺栓塞發(fā)生后出現(xiàn)肺組織壞死、炎性介質(zhì)釋放,患者可以出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸加快、心率增快、血壓下降以及口唇紫紺等癥狀。大面積肺栓塞常常導(dǎo)致患者患側(cè)肺不張,從而出現(xiàn)氣管向患側(cè)移位的表現(xiàn),患側(cè)可聞及干、濕性啰音及/或胸膜摩擦音等。同時(shí)還可出現(xiàn)肺動(dòng)脈第二心音亢進(jìn)、三尖瓣返流等病理性雜音,嚴(yán)重的還可出現(xiàn)各種房性和室性心律失常、心包摩擦音等表現(xiàn)。如果患者出現(xiàn)頸靜脈充盈、搏動(dòng),下肢淺靜脈擴(kuò)張、僵硬、腫脹,雙側(cè)大腿或小腿周徑差值超過(guò)1 cm以上,則應(yīng)高度警惕下肢深靜脈血栓導(dǎo)致急性肺栓塞的可能[11]。
4. 診斷
研究表明,對(duì)具有臨床表現(xiàn)的患者進(jìn)行肺栓塞可能性預(yù)測(cè)已成為APE診斷策略的重要基礎(chǔ)。可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)檢查、心電圖、動(dòng)脈血?dú)夥治?、及相關(guān)生化指標(biāo)等檢查進(jìn)行評(píng)估。Wells等[12]倡導(dǎo)的加拿大規(guī)則是目前運(yùn)用最多的評(píng)分系統(tǒng),便于在不同層次醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用,并已得到廣泛驗(yàn)證。修正后的Geneva量表所需要的客觀檢查指標(biāo)最少,具有使用簡(jiǎn)便、有效性高的優(yōu)點(diǎn)[13-15]。對(duì)于高?;颊?,在條件允許時(shí)行CT、核磁共振、肺動(dòng)脈造影,可以顯著降低患者的誤診率、漏診率[16]。
(1) 血漿D-二聚體檢測(cè):D-二聚體是一種特異性的纖維交聯(lián)蛋白的代謝產(chǎn)物,是纖溶過(guò)程標(biāo)記物。急性血栓時(shí)體內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)激活,從而導(dǎo)致凝血酶生成、纖維蛋白肽釋放、生成纖維蛋白單體和多聚體、在活化因子和纖溶酶共同作用下生成多種交聯(lián)蛋白纖維降解產(chǎn)物,其中就包括栓溶二聚體。血漿D-二聚體水平升高在肺栓塞診斷方面具有十分重要的價(jià)值。Grau等[17]研究指出當(dāng)患者D-二聚體水平超過(guò)5000 ng/ml時(shí),其3個(gè)月內(nèi)病死率是D-二聚體水平在500~2500 ng/ml患者的2.9倍。其升高為非特異性指標(biāo),僅憑此項(xiàng)檢測(cè)并不能診斷APE。D-二聚體的水平高低會(huì)受到感染、藥物、腫瘤、心肌梗塞、創(chuàng)傷以及其他炎癥反應(yīng)和年齡等因素的影響,可出現(xiàn)假陽(yáng)性[18];其陰性結(jié)果(小于500 μg/L)有助于排除肺栓塞。Horney等[19]報(bào)道指出D-二聚體在急性肺栓塞的診斷中其敏感性可達(dá)94%,而其特異性高達(dá)27%。由于在血栓形成過(guò)程中同時(shí)存在纖維蛋白原的消耗,也有人提出采用D-二聚體與纖維蛋白原檢測(cè)相結(jié)合的方法來(lái)提高APE的診斷率[20]。
(2)心電圖:急性肺栓塞發(fā)生后患者典型的心電圖改變?yōu)镾Ⅰ、QⅢ、TⅢ特異性波形,并可出現(xiàn)電軸右偏、順時(shí)鐘轉(zhuǎn)位、肺性P波等心電圖改變。心電圖的改變一般在發(fā)病后即刻出現(xiàn)并呈動(dòng)態(tài)改變,因此動(dòng)態(tài)觀察心電圖對(duì)PE的診斷更有意義,尤其對(duì)患者出現(xiàn)相應(yīng)癥狀前后心電圖的改變進(jìn)行比較分析對(duì)疾病的判斷更有價(jià)值,可以避免出現(xiàn)誤診[21]。
(3)動(dòng)脈血?dú)夥治觯寒?dāng)肺血管床堵塞范圍超過(guò)15%~20%時(shí)動(dòng)脈血?dú)夥治黾纯沙霈F(xiàn)血氧分壓下降、二氧化碳分壓下降、肺泡動(dòng)脈血氧分壓差增大及呼吸性堿中毒等表現(xiàn)。但僅單一依靠血?dú)夥治鰴z查確診肺栓塞具有一定的局限性,應(yīng)對(duì)患者各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析進(jìn)行診斷[22]。少數(shù)肺栓塞患者尤其是栓塞面積較小的肺栓塞患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果也可無(wú)明顯異常變化。
(4)X線胸片:典型APE患者X線胸片常常出現(xiàn)異常改變,表現(xiàn)為肺動(dòng)脈阻塞征象,出現(xiàn)病變區(qū)域性肺紋理稀疏、變細(xì)或消失,肺透過(guò)度增加。未受累區(qū)域肺紋理相應(yīng)增多,肺組織出現(xiàn)繼發(fā)性改變,肺部炎性浸潤(rùn)影,患側(cè)出現(xiàn)楔形陰影,楔形的尖端指向肺門(mén)、底部朝向胸膜,也可出現(xiàn)肺不張或肺膨脹不全等表現(xiàn)?;紓?cè)膈肌抬高,嚴(yán)重大面積肺栓塞患者也可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。X線片還可出現(xiàn)胸腔積液、胸膜肥厚、右下肺動(dòng)脈迂曲增寬或伴截?cái)嗾鳌⒎蝿?dòng)脈段突出及右心室擴(kuò)大等表現(xiàn)。X線表現(xiàn)缺乏特異性,因此需要與臨床癥狀、其它實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合進(jìn)行診斷,但對(duì)鑒別診斷仍具有重要意義[23]。
(5)螺旋CT肺動(dòng)脈造影:該技術(shù)是目前診斷急性肺栓塞首選的影像學(xué)檢查,能夠做出定性與定量的判斷[24]。CT肺動(dòng)脈造影檢測(cè)對(duì)肺段以上發(fā)生的肺動(dòng)脈血栓的敏感性和特異性均較高,CT上可表現(xiàn)出不同程度的充盈缺損,可為病變部位及病變程度的判斷提供重要診斷依據(jù)。
(6)核磁共振檢查:磁共振檢查無(wú)需使用造影劑,與CT造影相比風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小,對(duì)發(fā)生于肺段以上的中心型肺栓塞其敏感度和特異度均較高,而且能夠鑒別新發(fā)血栓與陳舊血栓、同時(shí)還能觀察肺動(dòng)脈壓力的變化[25]。
(7)肺動(dòng)脈造影檢查(digital subtract angiography, DSA):這是目前肺栓塞診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,其敏感度和特異度均達(dá)到95%以上,能夠顯示直徑在0.5 mm以上的血管病變。DSA檢查時(shí)表現(xiàn)為病變部位肺動(dòng)脈管腔充盈缺損或閉塞,可伴/或不伴有軌道征的血流阻斷,也可僅間接的表現(xiàn)為造影劑流動(dòng)速度減慢、病變局部血流灌注減低、靜脈回流延遲等,DSA可以準(zhǔn)確的顯示病變的部位和范圍[26]。但因DSA為有創(chuàng)性檢測(cè),存在一定的并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn),目前主要用于介入治療,而非肺栓塞的常規(guī)確診檢查[27]。
(8)肺通氣/灌注核素掃描(V/Q):這是目前診斷肺栓塞的一種有效的無(wú)創(chuàng)傷的方法,已廣泛應(yīng)用于臨床,將灌注掃描同胸部X線片相結(jié)合進(jìn)行診斷,其敏感度和特異性均較高[28]。V/Q可顯示栓塞的部位肺動(dòng)脈出現(xiàn)充盈缺損或、通氣/灌注不匹配,尤其對(duì)外周型PE的診斷有較高價(jià)值。
1. 對(duì)癥支持治療:對(duì)于高度可疑APE診斷的患者或已經(jīng)檢查確診為APE的患者應(yīng)給予臥床休息,動(dòng)態(tài)檢測(cè)患者生命體征(心電圖、呼吸、血氧飽和度、血壓等指標(biāo))。給予氧氣吸入治療,尤其對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)低氧血癥的患者應(yīng)給予高濃度氧氣吸入。出現(xiàn)胸膜性疼痛的患者可對(duì)癥給予鎮(zhèn)痛、止咳治療,但對(duì)于循環(huán)障礙的患者應(yīng)慎用鎮(zhèn)痛及麻醉類藥物,以防進(jìn)一步加重循環(huán)功能障礙。對(duì)于已出現(xiàn)右心功能不全的患者,可適當(dāng)給予正性肌力藥物改善右心室功能,如多巴酚丁胺、米力農(nóng)、氨力農(nóng)等,此類藥物除具有提高心肌收縮力的作用外,還可減低肺血管阻力,提高平均肺動(dòng)脈壓和每分心輸出量,從而改善肺血流動(dòng)力學(xué)。
2. 抗凝治療:對(duì)于可疑或已經(jīng)確診為急性肺栓塞的患者,抗凝治療仍為一項(xiàng)非常重要的基本治療方法。對(duì)急性肺栓塞患者進(jìn)行抗凝治療既可以有效減少血栓進(jìn)一步加重,又可以降低反復(fù)發(fā)生的致命性栓塞的風(fēng)險(xiǎn),雖然抗凝治療并不能將已經(jīng)形成的血栓溶解,但在沒(méi)有內(nèi)臟活動(dòng)性出血、嚴(yán)重肝臟或腎臟功能障礙、嚴(yán)重的出血風(fēng)險(xiǎn)、短期手術(shù)曾有手術(shù)治療等禁忌癥時(shí),治療上仍建議及時(shí)給予肝素、低分子肝素、華法令等抗凝藥物進(jìn)行抗凝治療[9,29]。尤其對(duì)于高度可疑或中危急性APE的患者,可不必等待確診檢查結(jié)果,而在第一時(shí)間即刻給予抗凝治療,同時(shí)檢測(cè)患者出凝血功能。
3. 溶栓治療:溶栓治療的目的是通過(guò)將患者血液中的纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶解酶,從而達(dá)到溶解血栓的目的。溶栓治療的時(shí)間窗通常在通常掌握在14 d以內(nèi)。對(duì)于近期曾有新發(fā)肺栓塞表現(xiàn)的患者溶栓治療的時(shí)間窗也可適當(dāng)延長(zhǎng),臨床觀察發(fā)現(xiàn)在急性肺栓塞癥狀出現(xiàn)的48 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療,其治療效果最為理想[30]。對(duì)于急性肺栓塞患者,在無(wú)溶栓禁忌癥的情況下及時(shí)的采取溶栓治療,對(duì)改善血栓阻塞、降低肺動(dòng)脈壓力、改善右心功能、增加心室輸出量、維持循環(huán)穩(wěn)定等方面有著非常重要的意義[31]。目前臨床常用的溶栓藥物有尿激酶、鏈激酶、r-tPA、瑞替普酶等。因溶栓治療存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn),在藥物種類及劑量的選擇上應(yīng)結(jié)合患者情況制定個(gè)體化治療方案,并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者出凝血功能及生命體征,以獲得最大收益,降低治療風(fēng)險(xiǎn)[32]。
4. 介入治療及外科手術(shù)治療:對(duì)于已采用內(nèi)科積極治療效果欠佳、且情況較為嚴(yán)重的肺栓塞患者,可考慮行肺動(dòng)脈血栓摘除術(shù)、肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)、肺動(dòng)脈導(dǎo)管真空抽吸或配合局部溶栓、下腔靜脈過(guò)濾器等方法治療[33]。尤其對(duì)于具有抗凝禁忌癥或雖已使用抗凝治療仍反復(fù)發(fā)作的肺栓塞患者,放置腔靜脈濾器可以有效降低急性肺栓塞的病死率[34],但在大面積肺栓塞急性期放置腔靜脈濾器可能會(huì)減低靜脈回流,應(yīng)慎重評(píng)價(jià)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。
綜上所述,肺栓塞的臨床表現(xiàn)多種多樣,且癥狀隱匿、復(fù)雜而缺乏特異性,雖然近年來(lái)急性肺栓塞的病死率已呈現(xiàn)出下降趨勢(shì),但其誤診率、漏診率仍然較高,對(duì)人類健康存在較大的威脅。APE臨床診斷應(yīng)以臨床表現(xiàn)結(jié)合輔助檢查進(jìn)行,快速準(zhǔn)確的進(jìn)行診斷,并結(jié)合個(gè)體差異選擇有效的治療措施十分重要。
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(本文編輯:王亞南)
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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.026
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2014-05-12)