龍 威 黃高忠
生物標(biāo)志物在社區(qū)獲得性肺炎診治中的應(yīng)用進(jìn)展
Application of biomarkers for diagnosis and treatment in community-acquired pneumonia
龍 威 黃高忠
肺; 社區(qū)獲得性肺炎; 生物標(biāo)志物
社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是威脅人類(lèi)健康尤其是老年人群的常見(jiàn)疾病之一。隨著耐藥菌株不斷涌現(xiàn),臨床抗感染的治療效果不盡人意,CAP的病死率居高不下,是感染性疾病死亡的首要原因[1]。由于CAP在世界范圍內(nèi)的高發(fā)病率和病死率給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3],世界各國(guó)相關(guān)權(quán)威機(jī)構(gòu)為了提高CAP的診治水平,改善患者的預(yù)后,節(jié)約有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源,紛紛出臺(tái)CAP的診治指南并不斷修訂[4-6]。在CAP整個(gè)治療過(guò)程中,病情評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)、抗生素的使用是最重要的幾個(gè)環(huán)節(jié),關(guān)系到CAP的治療成敗,而越來(lái)越多的生物標(biāo)記物被用于這幾個(gè)環(huán)節(jié)中,現(xiàn)對(duì)此領(lǐng)域最新進(jìn)展做一綜述。
CAP診斷成立之后的最重要一步就是病情的評(píng)估與分級(jí),只有正確的對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估才能決定其治療地點(diǎn)及后續(xù)的治療策略。美國(guó)1年花費(fèi)在CAP上的治療費(fèi)用大約在100億美元左右,CAP在門(mén)診治療的均次費(fèi)用約300美元,而住院治療均次費(fèi)用高達(dá)7000美元以上。因此利用一個(gè)客觀的危險(xiǎn)因素評(píng)分和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可以幫助醫(yī)生更好地判斷患者的治療地點(diǎn)是在門(mén)診、住院部還是在ICU,從而可更有效地利用有限的醫(yī)療資源[7-8]。
北美目前使用PSI評(píng)分(pneumonia-specific severity of illness)評(píng)估CAP患者病情[9]。在PSI里面的20個(gè)條目中每1項(xiàng)都有各自的分?jǐn)?shù),將最終的分?jǐn)?shù)相加可以將危險(xiǎn)因素分為5級(jí);其中的1~3級(jí)屬于低危,可以門(mén)診治療;4~5級(jí)則相對(duì)高危,需要住院治療。歐洲也有自己的簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)(CURB-65)[10]:意識(shí)障礙(conscious):1分;血尿酸氮>7 mmol/L(20 mg/L):1分;呼吸頻率>30次/min:1分;收縮壓<90 mmHg或舒張壓<60 mmHg:1分;年齡>65歲:1分,將最后的得分相加進(jìn)行評(píng)價(jià);得分在0~2分之間的患者30 d病死率依次為0.7%,2.1%,9.2%;得分在3~5分則屬于高?;颊?,病死率分別為14.5%,40%,14%;建議0~1分患者可以門(mén)診治療,2分患者住院治療,3~5分應(yīng)該入住ICU。PSI和CURB-65均對(duì)CAP患者的病情評(píng)估有一定作用[11],但PSI由于項(xiàng)目繁多,耗時(shí)耗力,臨床推廣不易;CURB-65雖較為簡(jiǎn)單易用,但對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)作用較差。
除了上述兩個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)外,傳統(tǒng)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood count, WBC)和C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein, CRP)等也應(yīng)用在臨床上協(xié)助判斷病情,但由于特異性和敏感性均不夠理想,近年一些新的生化標(biāo)記物如前腎上腺髓質(zhì)素(proadrenomedullin, ProADM)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)等已被用于CAP的病情評(píng)估和預(yù)后判斷。
1. ProADM: 腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin, ADM)具有調(diào)節(jié)免疫和代謝作用,同時(shí)具有抗菌活性,菌血癥時(shí)循環(huán)中ADM濃度升高,但其生成后迅速?gòu)难h(huán)中清除而難以被檢測(cè),但與ADM等分子量一道分泌的前體- ProADM,則具有更長(zhǎng)的半衰期,易于測(cè)定[12]。
ProADM在CAP中的應(yīng)用始于2006年Christ-Crain等[13]的研究,該研究共納入302例CAP患者,檢測(cè)了包括ProADM、CRP、WBC等指標(biāo),對(duì)患者進(jìn)行了PSI評(píng)分。ProADM水平與PSI評(píng)分密切相關(guān)(r=0.64,P<0.001);患者入院時(shí)ProADM 水平[中位數(shù)1.1 nmol/L(四分位間距0.7~1.9 nmol/L)]明顯高于6周以后的水平[中位數(shù)0.7 nmol/ L (四分位間距0.5~1.0 nmol/ L)](P<0.001);血培養(yǎng)陽(yáng)性患者的ProADM 水平[中位數(shù)2.4 nmol/L(四分位間距1.6~3.0 nmol/ L)]明顯高于血培養(yǎng)陰性患者的水平[中位數(shù)1.0 nmol/L(四分位間距0.6~1.7 nmol/L)](P<0.001);死亡患者的ProADM 水平[中位數(shù)2.1 nmol/L(四分位間距1.5~3.0 nmol/L)]明顯高于存活患者的水平[中位數(shù)1.0 nmol/L(四分位間距0.6~1.6 nmol/ L)](P<0.001)。該研究初步表明ProADM可以反映CAP患者病情嚴(yán)重度,對(duì)預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。
在之后進(jìn)行的包括28家醫(yī)院對(duì)1653例患者的多中心研究中,Huang等[14]進(jìn)一步證實(shí)了ProADM對(duì)CAP預(yù)后的價(jià)值。隨著PSI分級(jí)從Ⅰ-Ⅱ級(jí)升到Ⅴ級(jí),ProADM水平也逐漸升高(P<0.001)。30 d內(nèi)死亡患者的ProADM 水平[中位數(shù)1.6 nmol/L (四分位間距1.1~2.8 nmol/L)]明顯高于存活患者的水平[中位數(shù)0.9 nmol/L(四分位間距0.7~1.4 nmol/L)](P<0.0001)。在30 d病死率的受試者工作曲線(receiver operating characteristic, ROC)分析中,ProADM的AUC為0.76,以1.3 nmol/L作為截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)CAP患者30 d病死率,其敏感度為0.68,特異度為0.73,陽(yáng)性似然比為2.5,陰性似然比為0.44。
在另外一項(xiàng)多中心研究中納入了1359例CAP患者,Albrich等[15]把ProADM水平和CURB65聯(lián)合起來(lái)組成新的評(píng)估系統(tǒng)CURB65-A。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CURB65-A比CURB65可以更好地預(yù)測(cè)CAP患者的不良事件發(fā)生和預(yù)后。CURB65-A的I級(jí)包括CURB65評(píng)分0~1分和ProADM≤0.75 nmol/L的患者,其不良事件發(fā)生率和病死率分別為3.9%和0.65%;Ⅱ級(jí)包括CURB65評(píng)分2分和ProADM≤1.5 nmol/L的患者或者CURB65評(píng)分0~1分和ProADM 0.75~1.5 nmol/L的患者,其不良事件發(fā)生率和病死率分別為8.6%和2.6%;Ⅲ級(jí)包括其他未歸于以上兩類(lèi)的患者,其不良事件發(fā)生率和病死率分別為21.6%和9.8%。ROC分析表明,CURB65-A對(duì)CAP患者30 d病死率預(yù)測(cè)的AUC為0.80(0.73~0.86;P<0.001)。
在最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,Courtais等[16]同樣發(fā)現(xiàn)了ProADM水平與PSI評(píng)分密切相關(guān)(ρ=0.584,P<0.001)。在PSI評(píng)級(jí)Ⅳ和Ⅴ級(jí)的患者中,ProADM水平可以很好的預(yù)測(cè)患者死亡(OR, 4.681; 95%CI:1.661~20.221,P=0.012),且優(yōu)于PSI的預(yù)測(cè)價(jià)值(OR,1.022; 95%CI: 0.994~1.051,P=0.122);ROC分析還發(fā)現(xiàn),PSI聯(lián)合ProADM預(yù)測(cè)30 d病死率的AUC可達(dá)0.804,而單獨(dú)應(yīng)用PSI的AUC只有0.712(P<0.01)。Guertler等[17]對(duì)877例CAP患者出院后進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的隨訪,至隨訪結(jié)束時(shí)有17.3%的患者死亡,多因素回歸分析表明入院時(shí)的高ProADM水平(>1.97 nmol/L)是CAP患者遠(yuǎn)期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Krüger等[18]的研究則將ProADM與其他幾個(gè)生物標(biāo)記物進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)ProADM作為獨(dú)立因子在預(yù)測(cè)CAP患者28 d(HR:3.67)和180 d(HR:2.84)病死率方面,優(yōu)于CRP、PCT、心鈉素前體及內(nèi)皮素前體等標(biāo)記物。
ProADM水平能夠較好的反映CAP患者的病情嚴(yán)重度,并且對(duì)CAP患者的長(zhǎng)期預(yù)后有較高預(yù)測(cè)價(jià)值,其靈敏度和特異度均高于傳統(tǒng)的CRP和WBC等指標(biāo),如果將其與目前使用的PSI或者CURB65相結(jié)合,則能對(duì)患者的病情及預(yù)后進(jìn)行更準(zhǔn)確的判斷。必須強(qiáng)調(diào)的是,以上幾項(xiàng)研究均為觀察性研究,ProADM的實(shí)際價(jià)值如何還需要在多中心的干預(yù)性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。
2. CRP: CRP在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)水平上升,可以激活補(bǔ)體并加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用,從而清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死及凋亡的組織細(xì)胞。因?yàn)槠涓哽`敏度和低特異度的特征,CRP被認(rèn)為在CAP的診斷和鑒別診斷中作用不大,對(duì)其臨床應(yīng)用價(jià)值也始終存在爭(zhēng)議[19]。Chalmers等[20]檢測(cè)了570例CAP患者入院時(shí)和入院第4天的CRP水平,發(fā)現(xiàn)入院時(shí)CRP低于100 mg/L的患者,其30 d病死率、合并癥發(fā)生率以及需要機(jī)械通氣的比例均較低,第4天CRP水平下降不到50%是30 d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR:24.5; 95%CI:6.4~93.4,P<0.0001),因此認(rèn)為CRP是CAP病情嚴(yán)重度的評(píng)價(jià)指標(biāo),30 d預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在另一項(xiàng)包含有111例重癥CAP患者的研究中,Nseir等[21]也發(fā)現(xiàn)治療2 d后CRP水平下降不到25%是30 d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR: 3.07; 95%CI: 2.84~5.03,P=0.002)。
但Thiem等[22]在包含有391例老年CAP患者的研究中,發(fā)現(xiàn)存活患者的CRP水平(99.0±87.5 mg/L)和死亡患者(100.8±87.3 mg/L)并無(wú)明顯差異(P=0.33);在不同PSI分級(jí)的患者之間,CRP水平也未見(jiàn)明顯差異,研究者據(jù)此認(rèn)為CRP在估計(jì)CAP患者預(yù)后方面作用不大。
3. D-二聚體: D-二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白降解后形成的纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物,為纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段,是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)記物之一。凝血/纖溶系統(tǒng)功能障礙在CAP炎癥的發(fā)生、發(fā)展中同樣起著重要作用, 隨著肺部感染的加重,凝血/纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)失衡,D-二聚體水平隨之發(fā)生變化。
Chalmers等[23]的研究發(fā)現(xiàn),D-二聚體水平與CAP患者病情嚴(yán)重度相關(guān),隨著PSI評(píng)分從Ⅰ~Ⅴ級(jí),D-二聚體中位水平也從543 ng/ml升高到1809 ng/ml(P<0.001);隨著CURB65評(píng)分從0到5分,D-二聚體中位水平也從722 ng/ml升高到1506 ng/ml(P=0.004)。在預(yù)測(cè)30 d病死率的ROC分析中,D-二聚體的AUC(0.70, 95%CI: 0.64~0.76)與PSI(0.79, 95%CI: 0.73~0.84)和CURB65(0.79,95%CI: 0.74~0.85)并無(wú)顯著差異(P>0.05)。該研究表明D-二聚體水平有助于評(píng)估CAP患者的病情及預(yù)后。陳恒屹等[24]關(guān)于重癥CAP的預(yù)后研究中也發(fā)現(xiàn)死亡患者的D-二聚體水平(2038.0±943.3)ng/ml明顯高于存活患者(699.6±509.2)ng/ml。
Snijders等[25]的研究發(fā)現(xiàn),重癥CAP患者的D-二聚體水平(2166±1258 μg/L)高于輕癥患者(1630±1197 μg/L,P=0.03),30 d治療失敗患者的D-二聚體水平(2228±1512 μg/L)高于輕癥患者(1594±1078 μg/L,P=0.02)。但采用D-二聚體水平預(yù)測(cè)30 d病死率則準(zhǔn)確度偏低(AUC: 0.71, 95%CI: 0.51~0.91),聯(lián)合D-二聚體水平檢測(cè)也未能提高CURB65對(duì)30 d病死率的預(yù)測(cè)。
部分CAP由病毒感染引起,使用抗生素對(duì)其并無(wú)益處,然而如何準(zhǔn)確有效的判斷CAP的病原體是細(xì)菌還是病毒并非易事。傳統(tǒng)的WBC和CRP檢測(cè)缺乏特異性,病原檢測(cè)及細(xì)菌培養(yǎng)價(jià)格不菲,陽(yáng)性率低,并且需要較長(zhǎng)時(shí)間,均非理想方法。另外,CAP治療過(guò)程中,抗生素的療程應(yīng)該持續(xù)多久始終沒(méi)有定論,指南推薦7~14 d不等,但出于安全考慮,臨床上傾向于延長(zhǎng)抗生素療程[4]。降鈣素原(procalcitonin, PCT)在細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)感染以及膿毒癥和多臟器功能衰竭時(shí)其水平升高,但自身免疫、過(guò)敏和病毒感染時(shí)不會(huì)升高,局部有限的細(xì)菌感染、輕微的感染和慢性炎癥也不會(huì)導(dǎo)致其升高。從2004年Christ-Crain等[26]的研究開(kāi)始,PCT就被逐漸應(yīng)用于鑒別呼吸道感染病原體和指導(dǎo)抗生素使用的一系列臨床試驗(yàn)中。
在一項(xiàng)包括302例CAP患者的隨機(jī)對(duì)照臨床研究中,Christ-Crain等[27]使用PCT來(lái)判斷CAP患者細(xì)菌感染情況并指導(dǎo)抗生素療程。對(duì)照組由主管醫(yī)師決定抗生素使用及療程;試驗(yàn)組則根據(jù)PCT水平?jīng)Q定是否使用抗生素:PCT水平≥0.25 μg/L 時(shí)使用抗生素,<0.25μg/L則不使用抗生素;在使用抗生素的過(guò)程中,從第4天開(kāi)始動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平,當(dāng)其降至0.25μg/L以下時(shí),建議停用抗生素。結(jié)果試驗(yàn)組有15%的患者避免了使用抗生素,對(duì)照組僅有1%的患者未使用抗生素(P<0.001);試驗(yàn)組的抗生素療程(5.8±5.3 d)較對(duì)照組明顯縮短(12.9±6.5 d,P<0.001),兩組患者的治療成功率無(wú)明顯差異(84%vs. 82%,P=0.65)。
一項(xiàng)由6個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究ProHOSP中納入了925例CAP患者,Schuetz等[28]同樣使用PCT水平來(lái)判斷是否使用抗生素并決定抗生素療程,試驗(yàn)組的抗生素使用率是90.7%,低于對(duì)照組99.1%(P<0.01);試驗(yàn)組的抗生素療程較對(duì)照組明顯縮短(中位數(shù),7.2vs. 10.7 d,P<0.001),而兩組的住院時(shí)間無(wú)明顯差異(中位數(shù),9.5vs. 10.0 d,P>0.05)。以上兩項(xiàng)研究均是針對(duì)普通的CAP患者。在重癥CAP患者的治療過(guò)程中PCT同樣體現(xiàn)了其價(jià)值。在Bouadma等[29]進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照研究PRORATA中,ICU收治的180例重癥CAP患者被納入研究中,研究者們根據(jù)上述PCT水平來(lái)決定抗生素療程,結(jié)果表明試驗(yàn)組的抗生素療程(5.5±4.0)d同樣短于對(duì)照組(10.5±6.4 d,P<0.0001),而兩組患者的28 d和60 d病死率并無(wú)明顯差異(均為P>0.05)。
多項(xiàng)研究均表明PCT對(duì)細(xì)菌性和非細(xì)菌呼吸道感染具有較強(qiáng)的鑒別能力,在減少CAP患者的抗生素暴露和縮短抗生素療程方面亦有出色表現(xiàn),PCT在美歐等國(guó)家的應(yīng)用趨于成熟,但國(guó)內(nèi)應(yīng)用仍未普及[30-31]。
目前普遍認(rèn)為ProADM在CAP的病情評(píng)估和預(yù)后方面價(jià)值較大,而PCT對(duì)抗生素的使用有很強(qiáng)的指導(dǎo)作用,可以有效減少CAP患者的抗生素暴露和用量,CRP和D-二聚體由于相關(guān)研究數(shù)量較少,尚未形成一致的意見(jiàn)。作為重要的輔助檢查手段,生物標(biāo)記物在CAP的病情評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)中扮演著越來(lái)越重要的作用。CRP和D-二聚體的檢測(cè)較為普遍,但PCT和ProADM等由于檢測(cè)成本很高,雖在發(fā)達(dá)國(guó)家有一定規(guī)模的應(yīng)用,但在國(guó)內(nèi)普及為時(shí)尚早。由于受研究規(guī)模的限制,關(guān)于生物標(biāo)記物判斷CAP病情及預(yù)后最合理的截?cái)嘀瞪行枰啻笠?guī)模多中心研究來(lái)進(jìn)一步確定。
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(本文編輯:黃紅稷)
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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.025
201306 上海交通大學(xué)附屬上海市第六 人民醫(yī)院老年病科
黃高忠,Email: huanggaozhong@medmail.com.cn
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2014-06-03)