支氣管哮喘藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

李 喆 莫琳芳 任成山

支氣管哮喘藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

Status and progress of drug treatment of bronchial asthma

李 喆1莫琳芳2任成山3

支氣管哮喘； 糖皮質(zhì)激素； 支氣管高反應(yīng)性

支氣管哮喘(bronchial asthma，簡(jiǎn)稱哮喘)是全球范圍內(nèi)最常見的慢性呼吸道疾病，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性(airway high reactivity, AHR)疾病[1-3]。近年來哮喘的患病率和病死率呈不斷上升趨勢(shì)[4]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有3億人患哮喘，我國(guó)估計(jì)約有3000萬哮喘患者[5]。總的來說，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家哮喘的發(fā)病率明顯高于發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)的哮喘患病率約為1%～4%，兒童的患病率顯著高于成年人。隨著氣道炎癥和免疫病理學(xué)等方面研究的進(jìn)展，目前逐步認(rèn)為氣道慢性炎癥是哮喘發(fā)作的核心問題。哮喘的治療重點(diǎn)由既往的僅救治急性發(fā)作轉(zhuǎn)向?qū)獾姥装Y的預(yù)防和控制。雖然抗炎治療已成為哮喘的基本方法，但對(duì)于重癥哮喘患者仍不能有效的控制癥狀，甚至需要全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[6]。因此，尋找哮喘治療的新靶點(diǎn)，減少激素不敏感型哮喘患者急性發(fā)作，改善哮喘癥狀、緩解肺功能，以及提高哮喘患者的生活質(zhì)量，已成為臨床哮喘治療的新策略。

一、吸入型糖皮質(zhì)激素

吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled glucorticosteroids, ICSs)是目前控制哮喘急性發(fā)作最有效的藥物[1]。實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察表明，激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)性炎癥的藥物[7]：①抑制各種炎癥細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞(macrophages)、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophilic granulocyte, EOS)、T淋巴細(xì)胞(T lymphocytes)、肥大細(xì)胞(mastocyte)、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)和氣道上皮細(xì)胞(epithelial cells, ECs)等的生成、活化及其功能；②抑制白細(xì)胞介素(interleukins-1, IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)等各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生；③抑制磷脂酶A2(inhibits phospholipase A2)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase)、干擾素-β(interferon-β, INF-β)[8-9]、白三烯(leukotrienes, LTs)、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放；④增加抗炎產(chǎn)物的合成；⑤抑制支氣管黏液分泌；⑥活化和提高氣道平滑肌β2-受體的反應(yīng)性，增加細(xì)胞膜上β2-受體的合成；⑦降低氣道高反應(yīng)性；⑧抗氧化應(yīng)激(antioxidative stress)[10]。同時(shí)激素抑制各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和合成，增加各種抗炎蛋白的合成，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎作用[11]。

ICSs臨床常用劑型：如二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)和環(huán)索奈德(ciclesonide)。Loymans等[12]對(duì)59 622例哮喘患者使用ICSs，并經(jīng)長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪觀察，結(jié)果顯示ICSs預(yù)防哮喘急性發(fā)作明顯優(yōu)于安慰劑組[12]。

二、β2-受體激動(dòng)劑

β2-受體激動(dòng)劑(β2-receptor agonists, β2-RA)分短效和長(zhǎng)效兩種。短效β2-受體激動(dòng)劑(short-acting-β2-agonists, SABA)是緩解和控制哮喘急性癥狀的首選藥物，具有直接作用于呼吸道、局部濃度高且作用迅速、所用劑量小和不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于哮喘急性發(fā)作的治療[13]。長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑(long-acting β2-agonists, LABA)具有高度親脂性，如沙美特羅(salmerol)氣霧劑，對(duì)β2-受體有較高的選擇性，吸入后其舒張呼吸道平滑肌的作用可持續(xù)12 h以上，并有抑制呼吸道高反應(yīng)性及炎性介質(zhì)釋放作用，適用于防治夜間哮喘發(fā)作和清晨哮喘發(fā)作。

β2-RA與氣道靶細(xì)胞膜上的β2-受體結(jié)合，激活興奮性G蛋白，活化腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)，催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)含量升高，從而激活cAMP依賴蛋白激酶(protein kinase A, PKA)，通過細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度下調(diào)，肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light-chain kinase)失活和K+通道開放等途徑，最終松馳氣道平滑肌。同時(shí)β2-RA還可抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，減輕氣道黏膜下水腫，有利于緩解或消除哮喘[3,14]。

三、磷酸二酯酶抑制劑

茶堿類藥物是一種非選擇性的磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDEs)抑制劑，PDEs除能提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平外，還能拮抗腺苷受體，增加膈肌力量，加強(qiáng)低氧呼吸驅(qū)動(dòng)，增強(qiáng)呼吸肌的收縮功能及呼吸道纖毛清除功能和抗炎作用。目前已知茶堿類藥物及其衍生物有300多種，臨床上較為常用的有氨茶堿(aminophylline)、二羥丙茶堿(diprophylline)、膽茶堿(choline theophyllinate)、茶堿乙醇胺(theophylline ethanolamine)和思普菲林等。由于茶堿類藥物的安全有效治療指數(shù)較窄，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，而且茶堿類藥物對(duì)胃腸道及心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較多，需定時(shí)檢查血中氨茶堿濃度，給每例哮喘患者制訂個(gè)體化的給藥方案[15]。目前認(rèn)為，茶堿在血漿濃度尚未達(dá)到擴(kuò)張支氣管所需要的水平時(shí)就可以出現(xiàn)顯著的抗哮喘發(fā)作，應(yīng)用小劑量茶堿或協(xié)同激素進(jìn)行抗炎治療是哮喘治療策略上一個(gè)重要的新進(jìn)展[16]。

近來研究了一種PDE-4抑制劑，通過cAMP可發(fā)揮多種抑制作用，包括抑制細(xì)胞因子的合成，細(xì)胞增殖和趨化、炎性介質(zhì)的釋放等。羅利普蘭(rolipram)是第一代口服PDE-4抑制劑，臨床觀察顯示，羅利普蘭可顯著降低過敏原誘導(dǎo)的晚期支氣管痙攣(bronchospasm)，提高哮喘患者的肺功能、改善癥狀、減少急救藥物的應(yīng)用[17]；第二代PDE-4抑制劑西洛司特(cilomilast)、吡拉米司特(piclamilast)和羅氟司特(roflumilast)，研究表明西洛司米特可以降低PDE-4 mRNA的表達(dá)，從而抑制PDE-4的活性[18]，最終減輕支氣管炎癥，降低支氣管高反應(yīng)性(bronchial hyperreactivity)。PDE-4有望在今后治療哮喘中發(fā)揮重要作用。

四、抗膽堿能藥物

為膽堿受體拮抗劑，是臨床上最早用于治療哮喘的藥物。該類藥物通過阻斷M3受體以降低迷走神經(jīng)興奮性，產(chǎn)生支氣管舒張作用，還可通過阻斷肥大細(xì)胞表現(xiàn)的膽堿受體，降低乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)的釋放，促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放過敏物質(zhì)。臨床上常用的抗膽堿藥物如溴化異丙托品(ipratropium bromide)、溴化氧化托品(oxytropium bromide)和溴化泰烏托品(tiotropium bromide)等，雖然抗膽堿藥物舒張支氣管作用比β2-RA弱，起效也較慢，但長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥。

常用劑型有氣霧劑和霧化溶液兩種。經(jīng)壓力型定量手控氣霧劑(pMDI)吸入溴化丙托品氣霧劑，常用劑量為20～40 μg，3～4次/d；經(jīng)霧化泵吸入溴化異丙托品溶液的常用劑量為50～125 μg，3～4次/d。溴化泰烏托品系新近開發(fā)的長(zhǎng)效膽堿藥物，對(duì)M1和M3受體具有選擇性抑制作用，僅需每天1次吸入給藥。本品與β2-RA聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同、互補(bǔ)作用。該產(chǎn)品對(duì)有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜，但對(duì)妊娠早期婦女和患有青光眼或前列腺肥大的患者應(yīng)慎用[1]。

五、抗IgE單克隆抗體

哮喘為呼吸道常見的變態(tài)反應(yīng)性疾病，在變應(yīng)性疾病的發(fā)展過程中，IgE是哮喘發(fā)病的關(guān)鏈環(huán)節(jié)，并介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的免疫球蛋白，哮喘患者血清中總IgE水平和特異性IgE水平增高。抗IgE單克隆抗體能夠特異性的結(jié)合并中和血清中游離IgE，顯著降低IgE的水平，并可抑制過敏原誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng)，降低因Th細(xì)胞活化而引起的炎性反應(yīng)，改善哮喘的支氣管高反應(yīng)性和呼吸道通氣障礙[19]。

目前用于臨床上的人源化重組IgE單克隆抗體奧馬珠(Omalizumab)，主要用于治療成人和青少年中-重度持續(xù)性哮喘。奧馬珠單抗通過與血清游離IgE特異性結(jié)合，阻斷IgE與其相應(yīng)受體結(jié)合，同時(shí)降低效應(yīng)細(xì)胞，如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的表面高親和力IgE受體密度，抑制B淋巴細(xì)胞合成IgE，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活性下降，減輕IgE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。研究表明兒童過敏性疾病長(zhǎng)期使用奧馬珠單抗是安全的而且耐受性好[20-21]。但奧馬珠單抗價(jià)格昂貴，只能作為哮喘的二線治療，僅推薦適用于重度過敏性哮喘及需使用大劑量糖皮質(zhì)激素的難治性過敏性哮喘患者。

六、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑

IL-4及IL-13在哮喘的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用。機(jī)體接觸致敏原后，通過肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗原呈遞過程，將抗原信息呈遞給輔助性T淋巴細(xì)胞，使Th2細(xì)胞活化，并分泌IL-4和IL-3等細(xì)胞因子，IL-4和IL-13可刺激B淋巴細(xì)胞分泌IgE，介導(dǎo)IgE受體的高表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)EOS在血管內(nèi)皮中的遷移，IL-13亦可刺激IL-5的分泌[22]。因此，阻斷IL-4和IL-13的活性，對(duì)于抑制哮喘的炎性反應(yīng)、控制哮喘癥狀及復(fù)發(fā)有積極臨床意義。

重癥及激素依賴性哮喘患者，體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平明顯升高，TNF-α可促進(jìn)中性粒細(xì)胞(neutrophils)及EOS在支氣管內(nèi)聚集，并在哮喘發(fā)病過程中起著非常重要的作用。

1. 抗IL-5單克隆抗體： IL-5由活化Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生，是調(diào)節(jié)EOS功能最重要的細(xì)胞因子，對(duì)EOS的分化、成熟、黏附、浸潤(rùn)及凋亡有著獨(dú)特的效應(yīng)。IL-5單克隆抗體可降低輕度哮喘患者血中EOS水平，同時(shí)降低支氣管上皮細(xì)胞基膜黏蛋白、膠原蛋白Ⅲ的表達(dá)[23]，提示IL-5可能通過對(duì)EOS的作用調(diào)控呼吸道的重構(gòu)。近來的兩期Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果顯示，IL-5單克隆抗體可明顯減少難治性EOS性哮喘患者惡化頻率[24]。目前已研發(fā)了供人體使用的IL-5抗體，如人工合成的美泊利單抗(Mepolizumab)、SC55700，其可阻斷抗誘導(dǎo)的EOS在肺部聚集，減輕炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性。同時(shí)美泊利單抗可減少哮喘急性發(fā)作，降低難治性哮喘患者外周和痰液中的EOS，以及減少哮喘患者激素的用量。

2. TNF-α阻斷劑： TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過增加細(xì)胞間黏附分子-1(intracellular adhesion molecule, ICAM-1)的表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在氣道表面的黏附力，趨化EOS釋放LTs、PAF、前列腺素(prostaglandin, PG)等炎性介質(zhì)，加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷[25]。同時(shí)TNF-α還可刺激氣道平滑肌，產(chǎn)生調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌IL-8，加劇炎癥反應(yīng)?？筎NF-α抗體明顯減輕肺組織炎癥反應(yīng)，一項(xiàng)研究為期10周的應(yīng)用TNF-α單克隆抗體治療難治性哮喘的臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TNF-α單克隆抗體的患者肺功能獲得了明顯改善，多數(shù)停用了SABA，同時(shí)發(fā)現(xiàn)痰中的中性粒細(xì)胞及EOS明顯降低。同時(shí)也降低了肺內(nèi)嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)水平[19]。目前最具潛力的是可口服給藥的TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑。TNF-α阻斷劑的研制將對(duì)難治性哮喘提供新的潛在治療途徑。

七、展望

近年來由于人們對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，已認(rèn)識(shí)到哮喘是一類在環(huán)境因素和遺傳因素共同作用產(chǎn)生的慢性疾病。通過對(duì)哮喘病理生理及不同炎性表型特點(diǎn)的深入研究，針對(duì)呼吸道炎癥的靶向治療已成為控制哮喘的重要策略。重組人源化IgE單克隆抗體奧馬珠的臨床試用，已證實(shí)了其控制哮喘的有效性；其他一些新型炎性介質(zhì)拮抗劑正處于不同程度的臨床試驗(yàn)階段，預(yù)期在不久的將來一些新開發(fā)的產(chǎn)品有望應(yīng)用于臨床。近來有研究采用免疫方法治療哮喘，以及非藥物療法，如支氣管熱成型術(shù)，又稱支氣管鏡射頻消融支氣管熱成形術(shù)(bronchoscopic radiofrequency ablation bronchial thermoplasty)[26]。雖然近年來研究治療哮喘的新藥和新療法層出不窮，但是目前臨床上主要以對(duì)癥治療為主，尚無有效的藥物及方法徹底治愈哮喘。這是由于每例哮喘患者誘發(fā)因素不盡相同，采用針對(duì)每位哮喘患者個(gè)體化病因治療頗有困難，但是隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，有效的新藥物和新療法不斷研發(fā)，在不久的將來哮喘癥狀可能有望較長(zhǎng)時(shí)間的控制，特別是針對(duì)哮喘患者易感基因的研究和治療有望取得新進(jìn)展。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組 中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì). 中國(guó)支氣管哮喘防治指南(基層版)[J]. 中華結(jié)核與呼吸雜志, 2013, 36(5): 331-336.

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.024

1200433 上海，中國(guó)人民解放軍海軍醫(yī)學(xué)研究所 門診部

2200433 上海，中國(guó)人民解放軍海軍醫(yī)學(xué)研究所 信息中心

任成山， Email: xqcjld@163.com

R563

A

2014-08-30)

3400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院消化內(nèi)科