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    慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關(guān)研究進展

    2014-01-23 02:59:58張睢揚
    中華肺部疾病雜志(電子版) 2014年5期
    關(guān)鍵詞:低氧血癥阻塞性

    梁 霄 張睢揚 王 英

    慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關(guān)研究進展

    Research progress of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

    梁 霄1,2張睢揚1王 英1

    重疊綜合征; 肺疾病,慢性阻塞性; 低通氣綜合征,睡眠呼吸暫停,阻塞性; 肺動脈高壓; 無創(chuàng)機械通氣

    重疊綜合征(overlap syndrome, OS)指阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)患者合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的一種臨床癥候群。OS于1985年由Flenley首先提出,主要指COPD和OSAHS同時存在于一個患者時出現(xiàn)的一種臨床癥狀,包括慢性肺部疾病與睡眠呼吸暫停綜合征共存的任何情況,但目前OS的定義尚無統(tǒng)一標準[1]?,F(xiàn)就OS流行病學(xué),臨床特征和治療進展作一綜述,以期提高對OS的診斷和治療水平。

    一、OS的發(fā)病率

    COPD及OSAHS均為呼吸系統(tǒng)常見疾病,在美國COPD為第四大死因,預(yù)計至2020年將會取代卒中成為第三大死亡原因[2]。Resta等[3]報道,OSAHS在50~70歲人口中發(fā)病率為6.8%,存在癥狀的OSAHS患者男性約占3%,女性約占1.1%,因此兩種疾病同時罹患的幾率較高,約10%的OSAHS患者合并COPD,30%~40% 的COPD患者合并存在OSAHS,且重度COPD患者并發(fā)OSAHS的概率更高。OS患者多集中在50~70歲,好發(fā)于肥胖男性。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示OS在成年男性中的發(fā)生率約為1%,但是無癥狀的OS患者比例可能會更高。體重指標(body mass index, MBI)、吸煙、肥胖是OSAHS和COPD復(fù)合存在的主要危險因子,其中,肥胖的危險度是性別的4倍,為年齡的2倍[4-6]。

    二、病理生理改變

    國內(nèi)外許多研究顯示OS患者均存在與睡眠相關(guān)的嚴重低氧血癥及高碳酸血癥。COPD患者夜間睡眠時,尤其快速動眼睡眠期間,肺通氣嚴重不足,肺泡毛細血管受膨脹肺泡擠壓,使肺毛細血管大量減少,肺泡間血流量減少,導(dǎo)致生理無效腔氣量增大,通氣血流比例失調(diào)。肺部長期慢性炎癥破壞管壁軟骨,失去支氣管支架作用,引發(fā)呼氣時氣管過度收縮、陷閉,阻礙氣體排出,導(dǎo)致殘氣量增加。睡眠尤其在快速眼動睡眠期出現(xiàn)呼吸淺快,加重肺泡通氣量降低,使夜間迷走神經(jīng)功能亢進。睡眠中呼吸驅(qū)動作用減弱、肋間肌肌張力減退和胸廓順應(yīng)性減低等因素,氣道阻力、功能殘氣量增加均可加重通氣/血流比例失調(diào),加重缺氧。COPD患者合并OSAHS時,上氣道周圍軟組織脂肪沉積、咽腔周圍組織肥厚增生、舌根后墜等各種原因造成的上氣道狹窄,形成睡眠呼吸時上氣道阻力增高,可加重呼吸肌負荷,誘發(fā)呼吸肌疲勞,呼吸淺慢、減弱。當(dāng)呼吸暫停時心率減慢,心輸出量減少,回流至肺循環(huán)的血量減少,可加速SaO2下降。另外,呼吸中樞的敏感性和中樞呼吸驅(qū)動均可在睡眠時尤其在快速動眼睡眠期(rapid eye movement, REM)明顯減弱,導(dǎo)致咽擴張肌張力明顯下降,難以克服吸氣時所出現(xiàn)的咽腔負壓狀態(tài),使咽氣道軟組織被動性塌陷,進一步加重上氣道阻塞。睡眠時呼吸中樞化學(xué)感受器對低氧血癥和高碳酸血癥應(yīng)答會降低,仰臥位膈肌向頭側(cè)移位更明顯,加之肥胖患者腹內(nèi)壓增加,使橫膈對通氣功能作用減弱,周圍氣道閉合導(dǎo)致通氣血流比例失調(diào),也可加重低氧血癥[2,7-8]。長期低氧血癥及高碳酸血癥會加速肺動脈血管重塑,形成持續(xù)性肺動脈高壓,相對于單純COPD或OSAHS患者,將會更早出現(xiàn)肺動脈高壓及右心功能衰竭。

    OS患者可出現(xiàn)明顯的氣道局部及全身炎癥反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,氧化/抗氧化失衡是造成COPD-OSAHS重疊綜合征慢性損傷的重要原因,起因主要為氧化物增多,而抗氧化能力下降。國內(nèi)外研究顯示,OS患者中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-8(interleukin-8, IL-8)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性相關(guān)因子有不同程度的升高。其中腫瘤壞死因子不僅增強COPD患者氣道的炎癥反應(yīng),促進支氣管平滑肌的增生 ,改變平滑肌功能,參與氣道重塑,而且能夠增加非快速動眼睡眠、延長慢波睡眠,并改變睡眠結(jié)構(gòu),引起夜間深睡眠減少,覺醒增多等功能障礙[9-12]。

    三、OSAHS加速 COPD疾病進展

    有調(diào)查顯示,慢性阻塞性肺疾病患者睡眠呼吸暫停低通氣的發(fā)生概率約為12.5%,尤其是紫腫型患者的合并機率更高。研究顯示,單純COPD患者、未治療OS患者及經(jīng)持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療的OS患者因COPD急性加重而住院的風(fēng)險比例分別為39.5%,61.4%及46.9%[13]。有文獻報道住院COPD患者較門診COPD患者在體重指數(shù)、minSpO2和呼吸紊亂指數(shù)(respiratory disturbance index, RDI)等方面有顯著差異,同時通過睡眠監(jiān)測證實住院COPD患者的呼吸紊亂程度更嚴重,伴有明顯CO2潴留和低氧血癥[14],由此可見睡眠呼吸紊亂可能是獨立于肺功能使COPD加重的危險因素。動物實驗?zāi)P惋@示,睡眠中反復(fù)發(fā)作的氣道塌陷能加重下呼吸道阻力[15]。OSAHS通過加重夜間低氧血癥、夜間睡眠結(jié)構(gòu)改變及氧化應(yīng)激炎性因子釋放增加等機制,加速COPD的肺功能減退,增加COPD的住院風(fēng)險及病死率。Lavie的單因素研究中顯示合并OSAHS的COPD患者死亡的風(fēng)險較單純COPD患者增高7倍[2]。

    OSAHS患者在不同程度上存在氣道高反應(yīng)性,而且支氣管壁的厚度與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index, AHI)存在正相關(guān)關(guān)系,這從另一側(cè)面反應(yīng)出OS患者可存在不同程度的氣道炎癥反應(yīng),機制可能包括:①繼發(fā)于呼吸暫停的氣道損傷;②反復(fù)發(fā)作的氣道阻塞導(dǎo)致下呼吸道缺血缺氧再灌注損傷;③脂肪組織的堆積:脂肪組織作為某些細胞因子(如脂肪因子)的儲備,可介導(dǎo)低水平的炎癥反應(yīng),可能是引起氣道炎癥反應(yīng)的原因之一[16-17]。因此OSAHS可以通過氣道局部及全身炎癥的介導(dǎo),加重COPD氣道阻塞的程度,加重肺功能的損傷。

    四、診斷標準和預(yù)警指標

    目前OS的診斷尚無統(tǒng)一的診斷標準,大部分OS患者均是先診斷為COPD或OSAHS,在后續(xù)治療診治過程中發(fā)現(xiàn)伴有相關(guān)疾病而診斷為OS。OS診斷需同時滿足COPD和OSAHS的診斷標準:①COPD的診斷標準:當(dāng)患者有咳嗽、咯痰或呼吸困難癥狀,和/或疾病危險因素接觸史時,應(yīng)考慮COPD,肺功能檢查可明確診斷。在應(yīng)用支氣管擴張劑后,F(xiàn)EV1/FVC<70% 表明存在氣流受限,并且不能完全逆轉(zhuǎn),F(xiàn)EV1占預(yù)計值的百分比可判斷 COPD 氣流阻塞程度;②OSAHS的診斷標準:患者通常有白天嗜睡、睡眠時嚴重打鼾和反復(fù)的呼吸暫停現(xiàn)象。查體可發(fā)現(xiàn)存在上氣道狹窄因素,金標準為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography, PSG)檢查結(jié)果,每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上,或睡眠呼吸暫停和低通氣指數(shù)≥5,呼吸暫停以阻塞性為主。對于重度COPD患者,常常會伴有睡眠方面異常,但對于輕中度COPD患者(GOLDⅡ和Ⅱ期)對睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠治療影響較輕。若出現(xiàn)睡眠方面主訴或睡眠呼吸障礙典型癥狀,應(yīng)考慮作多導(dǎo)睡眠監(jiān)測,但仍可能會低估OSAHS的合并存在。ATS/ERS指南指出,如果輕中度COPD患者出現(xiàn)肺動脈高壓應(yīng)建議作夜間睡眠監(jiān)測。

    COPD患者僅有中度的FEV1減少,但出現(xiàn)白天的高碳酸血癥,同時出現(xiàn)肥胖和打鼾,或在夜間的氧療后出現(xiàn)頭痛時需警惕合并OSASH可能。COPD患者進行PSG檢查的指征:①中年以上的男性,有吸煙史,病程較長,頸圍、BMI、腰臀比增加即向心性肥胖,有睡眠時打鼾、白天嗜睡、記憶力減退等癥狀;②清醒狀態(tài)下,PaO2>60 mmHg而出現(xiàn)肺動脈高壓,高碳酸血癥、紅細胞增多癥者;③夜間缺氧嚴重,雖經(jīng)鼻導(dǎo)管給氧仍訴頭痛者[18]。

    五、治療進展

    目前重疊綜合征的治療尚無指南可以遵循,主要是針對COPD和OSAHS進行綜合治療,治療的目標是保證患者在任何時間中適當(dāng)?shù)难躏柡投龋乐顾吆粑蓙y的頻繁發(fā)生。

    1.長期行為干預(yù)治療

    (1)控制體重:肥胖是OS發(fā)病的重要危險因素之一。肥胖時脂質(zhì)代謝紊亂,脂肪組織在咽部黏膜下沉積浸潤,加重上氣道塌陷及呼吸暫停。有研究顯示體重每增加10%,呼吸暫停發(fā)生率增長6倍,每減輕10%,呼吸暫停低通氣指數(shù)可下降達26%。因此控制體重對OSAHS有益,但對于COPD患者,低體重同時意味著高死亡率,目前尚無證據(jù)推薦重疊綜合征患者減輕體重,但對于輕中度COPD患者,適當(dāng)?shù)娘嬍澈瓦\動計劃具有一定益處[8]。

    (2)戒煙、戒酒,避免睡前服用鎮(zhèn)靜安眠藥物:睡前飲酒能加重夜間低氧血癥及高碳酸血癥,伴有二氧化碳潴留的COPD患者服用安定類等改善睡眠藥物可加重呼吸睡眠中樞的抑制。

    (3)體位治療:上氣道的咽腔缺乏完整的骨性結(jié)構(gòu)支撐,主要依靠咽腔周圍肌肉收縮來調(diào)節(jié)大小,覺醒轉(zhuǎn)入睡眠時咽部肌肉緊張性降低,平臥睡眠時重力因素引起舌根及軟腭后移,咽腔相對狹小,因此可導(dǎo)致仰臥位和側(cè)臥位時呼吸紊亂及缺氧的嚴重程度有顯著的差異。體位療法主要是使患者在睡眠時盡量采取側(cè)臥位姿勢,減輕上氣道塌陷或阻塞減輕。

    2.加強COPD常規(guī)藥物治療: 抗感染、支氣管擴張劑、祛痰及糖皮質(zhì)激素等藥物治療可改善COPD夜間低氧血癥,阻止疾病惡化及反復(fù)發(fā)作,延緩肺功能失調(diào)的進展。Martin等[6]研究觀察了36例中重度COPD患者,每天吸入噻托溴銨治療4周后,夜間低氧血癥改善,主觀睡眠感覺好轉(zhuǎn),總快速動眼運動睡眠時間增加。長效β2受體激動劑也有同樣的效果。在COPD穩(wěn)定期激素治療也能改善夜間低氧血癥,延長總睡眠時間,改善睡眠質(zhì)量[19-22]。

    3.無創(chuàng)機械通氣治療:OS同時存在上下氣道的阻塞,迅速解除上下氣道的阻塞是治療OS的關(guān)鍵點。無創(chuàng)機械通氣可改善患者的生理參數(shù)和預(yù)后,緩解呼吸肌疲勞,改善化學(xué)感受器水平上的呼吸驅(qū)動,降低二氧化碳分壓,有效減少氣管插管率,減少有創(chuàng)呼吸機依賴,降低呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生的危險性。無創(chuàng)機械通氣還可以減輕肺泡過度通氣,糾正夜間低氧血癥,不同程度地改善阻塞性及限制性通氣功能障礙患者的睡眠時間及質(zhì)量,并在一定程度上恢復(fù)呼吸中樞對二氧化碳的敏感性,減少心血管事件的發(fā)生,改善生活質(zhì)量,降低病死率[13,23]。

    經(jīng)鼻或面罩正壓通氣已成為治療重疊綜合征通氣模式的首選治療措施,包括持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣(countinuous positive airway pressure, CPAP)及雙水平氣道正壓通氣(biphasic intermittent positive airway pressure, BiPAP)。BiPAP通氣治療可同時設(shè)定氣道內(nèi)吸氣正壓水平(inhale positive airway pressure, IPAP)及呼氣正壓水平(exhale positive airway pressure, EPAP)。適當(dāng)?shù)腎PAP可明顯改善肺泡通氣,糾正低通氣狀態(tài),降低二氧化碳分壓。適當(dāng)?shù)腅PAP可使上氣道維持持續(xù)開放狀態(tài),并克服內(nèi)源性呼氣末正壓,減輕阻塞性通氣功能障礙,同時減輕由于內(nèi)源性呼氣末正壓(intrinsic positive end expiratory pressure, PEEPi)所增加的呼吸功耗,緩解呼吸肌疲勞[24]。通常IPAP設(shè)定在15~20 mmHg,EPAP設(shè)定在8~12 mmHg, EPAP的增加可使上氣道維持開放狀態(tài),從而改善通氣,避免二氧化碳潴留。在實際臨床工作中,應(yīng)隨時監(jiān)測血氣分析,依據(jù)血氣分析結(jié)果動態(tài)調(diào)整呼吸機參數(shù)。

    當(dāng)存在以下情況時可選擇有創(chuàng)機械通氣治療:①不能耐受NIV或NIV治療失敗(或不適合NIV);②嚴重呼吸困難伴輔助呼吸肌參與呼吸及腹部矛盾運動;③呼吸頻率>35次/min,威脅生命的低氧血癥,嚴重酸中毒(pH<7.25)和/或高碳酸血癥(PaCO2>60 mmHg)。

    OS是OSAHS合并有COPD,其存在嚴重的與睡眠相關(guān)的低氧血癥,且低氧持續(xù)時間較長,同時亦可以致高碳酸血癥。嚴重者可以導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失調(diào),兒茶酚胺、腎素血管緊張素、內(nèi)皮素分泌增加,微血管收縮,內(nèi)分泌功能紊亂及血流動力學(xué)改變,微循環(huán)異常等,引起全身組織器官缺血、缺氧,導(dǎo)致多器官功能損害。由于OS患者同時存在上下氣道阻塞,氣流阻力增加明顯,COPD使通氣血流比例失調(diào)導(dǎo)致低氧血癥,OSAHS又使肺泡通氣不良加重。OS患者比單純OSAHS患者的呼吸中樞對低氧和高二氧化碳刺激的敏感性降低,更易出現(xiàn)呼吸紊亂,造成進一步的缺氧和高碳酸血癥而形成惡性循環(huán)。目前CPAP及BiPAP已成為治療OS的首選治療措施。

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    (本文編輯:黃紅稷)

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    10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.021

    1100086 北京,解放軍第二炮兵總醫(yī)院呼吸 及重癥醫(yī)學(xué)科

    2202013 蘇州,蘇州大學(xué)研究生院

    王 英, Email: lilywang0701@sina.com

    R563

    A

    2014-04-26)

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