梁 霄 張睢揚 王 英
慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關(guān)研究進展
Research progress of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome
梁 霄1,2張睢揚1王 英1
重疊綜合征; 肺疾病,慢性阻塞性; 低通氣綜合征,睡眠呼吸暫停,阻塞性; 肺動脈高壓; 無創(chuàng)機械通氣
重疊綜合征(overlap syndrome, OS)指阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)患者合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的一種臨床癥候群。OS于1985年由Flenley首先提出,主要指COPD和OSAHS同時存在于一個患者時出現(xiàn)的一種臨床癥狀,包括慢性肺部疾病與睡眠呼吸暫停綜合征共存的任何情況,但目前OS的定義尚無統(tǒng)一標準[1]?,F(xiàn)就OS流行病學(xué),臨床特征和治療進展作一綜述,以期提高對OS的診斷和治療水平。
COPD及OSAHS均為呼吸系統(tǒng)常見疾病,在美國COPD為第四大死因,預(yù)計至2020年將會取代卒中成為第三大死亡原因[2]。Resta等[3]報道,OSAHS在50~70歲人口中發(fā)病率為6.8%,存在癥狀的OSAHS患者男性約占3%,女性約占1.1%,因此兩種疾病同時罹患的幾率較高,約10%的OSAHS患者合并COPD,30%~40% 的COPD患者合并存在OSAHS,且重度COPD患者并發(fā)OSAHS的概率更高。OS患者多集中在50~70歲,好發(fā)于肥胖男性。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示OS在成年男性中的發(fā)生率約為1%,但是無癥狀的OS患者比例可能會更高。體重指標(body mass index, MBI)、吸煙、肥胖是OSAHS和COPD復(fù)合存在的主要危險因子,其中,肥胖的危險度是性別的4倍,為年齡的2倍[4-6]。
國內(nèi)外許多研究顯示OS患者均存在與睡眠相關(guān)的嚴重低氧血癥及高碳酸血癥。COPD患者夜間睡眠時,尤其快速動眼睡眠期間,肺通氣嚴重不足,肺泡毛細血管受膨脹肺泡擠壓,使肺毛細血管大量減少,肺泡間血流量減少,導(dǎo)致生理無效腔氣量增大,通氣血流比例失調(diào)。肺部長期慢性炎癥破壞管壁軟骨,失去支氣管支架作用,引發(fā)呼氣時氣管過度收縮、陷閉,阻礙氣體排出,導(dǎo)致殘氣量增加。睡眠尤其在快速眼動睡眠期出現(xiàn)呼吸淺快,加重肺泡通氣量降低,使夜間迷走神經(jīng)功能亢進。睡眠中呼吸驅(qū)動作用減弱、肋間肌肌張力減退和胸廓順應(yīng)性減低等因素,氣道阻力、功能殘氣量增加均可加重通氣/血流比例失調(diào),加重缺氧。COPD患者合并OSAHS時,上氣道周圍軟組織脂肪沉積、咽腔周圍組織肥厚增生、舌根后墜等各種原因造成的上氣道狹窄,形成睡眠呼吸時上氣道阻力增高,可加重呼吸肌負荷,誘發(fā)呼吸肌疲勞,呼吸淺慢、減弱。當(dāng)呼吸暫停時心率減慢,心輸出量減少,回流至肺循環(huán)的血量減少,可加速SaO2下降。另外,呼吸中樞的敏感性和中樞呼吸驅(qū)動均可在睡眠時尤其在快速動眼睡眠期(rapid eye movement, REM)明顯減弱,導(dǎo)致咽擴張肌張力明顯下降,難以克服吸氣時所出現(xiàn)的咽腔負壓狀態(tài),使咽氣道軟組織被動性塌陷,進一步加重上氣道阻塞。睡眠時呼吸中樞化學(xué)感受器對低氧血癥和高碳酸血癥應(yīng)答會降低,仰臥位膈肌向頭側(cè)移位更明顯,加之肥胖患者腹內(nèi)壓增加,使橫膈對通氣功能作用減弱,周圍氣道閉合導(dǎo)致通氣血流比例失調(diào),也可加重低氧血癥[2,7-8]。長期低氧血癥及高碳酸血癥會加速肺動脈血管重塑,形成持續(xù)性肺動脈高壓,相對于單純COPD或OSAHS患者,將會更早出現(xiàn)肺動脈高壓及右心功能衰竭。
OS患者可出現(xiàn)明顯的氣道局部及全身炎癥反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,氧化/抗氧化失衡是造成COPD-OSAHS重疊綜合征慢性損傷的重要原因,起因主要為氧化物增多,而抗氧化能力下降。國內(nèi)外研究顯示,OS患者中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-8(interleukin-8, IL-8)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性相關(guān)因子有不同程度的升高。其中腫瘤壞死因子不僅增強COPD患者氣道的炎癥反應(yīng),促進支氣管平滑肌的增生 ,改變平滑肌功能,參與氣道重塑,而且能夠增加非快速動眼睡眠、延長慢波睡眠,并改變睡眠結(jié)構(gòu),引起夜間深睡眠減少,覺醒增多等功能障礙[9-12]。
有調(diào)查顯示,慢性阻塞性肺疾病患者睡眠呼吸暫停低通氣的發(fā)生概率約為12.5%,尤其是紫腫型患者的合并機率更高。研究顯示,單純COPD患者、未治療OS患者及經(jīng)持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療的OS患者因COPD急性加重而住院的風(fēng)險比例分別為39.5%,61.4%及46.9%[13]。有文獻報道住院COPD患者較門診COPD患者在體重指數(shù)、minSpO2和呼吸紊亂指數(shù)(respiratory disturbance index, RDI)等方面有顯著差異,同時通過睡眠監(jiān)測證實住院COPD患者的呼吸紊亂程度更嚴重,伴有明顯CO2潴留和低氧血癥[14],由此可見睡眠呼吸紊亂可能是獨立于肺功能使COPD加重的危險因素。動物實驗?zāi)P惋@示,睡眠中反復(fù)發(fā)作的氣道塌陷能加重下呼吸道阻力[15]。OSAHS通過加重夜間低氧血癥、夜間睡眠結(jié)構(gòu)改變及氧化應(yīng)激炎性因子釋放增加等機制,加速COPD的肺功能減退,增加COPD的住院風(fēng)險及病死率。Lavie的單因素研究中顯示合并OSAHS的COPD患者死亡的風(fēng)險較單純COPD患者增高7倍[2]。
OSAHS患者在不同程度上存在氣道高反應(yīng)性,而且支氣管壁的厚度與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index, AHI)存在正相關(guān)關(guān)系,這從另一側(cè)面反應(yīng)出OS患者可存在不同程度的氣道炎癥反應(yīng),機制可能包括:①繼發(fā)于呼吸暫停的氣道損傷;②反復(fù)發(fā)作的氣道阻塞導(dǎo)致下呼吸道缺血缺氧再灌注損傷;③脂肪組織的堆積:脂肪組織作為某些細胞因子(如脂肪因子)的儲備,可介導(dǎo)低水平的炎癥反應(yīng),可能是引起氣道炎癥反應(yīng)的原因之一[16-17]。因此OSAHS可以通過氣道局部及全身炎癥的介導(dǎo),加重COPD氣道阻塞的程度,加重肺功能的損傷。
目前OS的診斷尚無統(tǒng)一的診斷標準,大部分OS患者均是先診斷為COPD或OSAHS,在后續(xù)治療診治過程中發(fā)現(xiàn)伴有相關(guān)疾病而診斷為OS。OS診斷需同時滿足COPD和OSAHS的診斷標準:①COPD的診斷標準:當(dāng)患者有咳嗽、咯痰或呼吸困難癥狀,和/或疾病危險因素接觸史時,應(yīng)考慮COPD,肺功能檢查可明確診斷。在應(yīng)用支氣管擴張劑后,F(xiàn)EV1/FVC<70% 表明存在氣流受限,并且不能完全逆轉(zhuǎn),F(xiàn)EV1占預(yù)計值的百分比可判斷 COPD 氣流阻塞程度;②OSAHS的診斷標準:患者通常有白天嗜睡、睡眠時嚴重打鼾和反復(fù)的呼吸暫停現(xiàn)象。查體可發(fā)現(xiàn)存在上氣道狹窄因素,金標準為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography, PSG)檢查結(jié)果,每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上,或睡眠呼吸暫停和低通氣指數(shù)≥5,呼吸暫停以阻塞性為主。對于重度COPD患者,常常會伴有睡眠方面異常,但對于輕中度COPD患者(GOLDⅡ和Ⅱ期)對睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠治療影響較輕。若出現(xiàn)睡眠方面主訴或睡眠呼吸障礙典型癥狀,應(yīng)考慮作多導(dǎo)睡眠監(jiān)測,但仍可能會低估OSAHS的合并存在。ATS/ERS指南指出,如果輕中度COPD患者出現(xiàn)肺動脈高壓應(yīng)建議作夜間睡眠監(jiān)測。
COPD患者僅有中度的FEV1減少,但出現(xiàn)白天的高碳酸血癥,同時出現(xiàn)肥胖和打鼾,或在夜間的氧療后出現(xiàn)頭痛時需警惕合并OSASH可能。COPD患者進行PSG檢查的指征:①中年以上的男性,有吸煙史,病程較長,頸圍、BMI、腰臀比增加即向心性肥胖,有睡眠時打鼾、白天嗜睡、記憶力減退等癥狀;②清醒狀態(tài)下,PaO2>60 mmHg而出現(xiàn)肺動脈高壓,高碳酸血癥、紅細胞增多癥者;③夜間缺氧嚴重,雖經(jīng)鼻導(dǎo)管給氧仍訴頭痛者[18]。
目前重疊綜合征的治療尚無指南可以遵循,主要是針對COPD和OSAHS進行綜合治療,治療的目標是保證患者在任何時間中適當(dāng)?shù)难躏柡投龋乐顾吆粑蓙y的頻繁發(fā)生。
1.長期行為干預(yù)治療
(1)控制體重:肥胖是OS發(fā)病的重要危險因素之一。肥胖時脂質(zhì)代謝紊亂,脂肪組織在咽部黏膜下沉積浸潤,加重上氣道塌陷及呼吸暫停。有研究顯示體重每增加10%,呼吸暫停發(fā)生率增長6倍,每減輕10%,呼吸暫停低通氣指數(shù)可下降達26%。因此控制體重對OSAHS有益,但對于COPD患者,低體重同時意味著高死亡率,目前尚無證據(jù)推薦重疊綜合征患者減輕體重,但對于輕中度COPD患者,適當(dāng)?shù)娘嬍澈瓦\動計劃具有一定益處[8]。
(2)戒煙、戒酒,避免睡前服用鎮(zhèn)靜安眠藥物:睡前飲酒能加重夜間低氧血癥及高碳酸血癥,伴有二氧化碳潴留的COPD患者服用安定類等改善睡眠藥物可加重呼吸睡眠中樞的抑制。
(3)體位治療:上氣道的咽腔缺乏完整的骨性結(jié)構(gòu)支撐,主要依靠咽腔周圍肌肉收縮來調(diào)節(jié)大小,覺醒轉(zhuǎn)入睡眠時咽部肌肉緊張性降低,平臥睡眠時重力因素引起舌根及軟腭后移,咽腔相對狹小,因此可導(dǎo)致仰臥位和側(cè)臥位時呼吸紊亂及缺氧的嚴重程度有顯著的差異。體位療法主要是使患者在睡眠時盡量采取側(cè)臥位姿勢,減輕上氣道塌陷或阻塞減輕。
2.加強COPD常規(guī)藥物治療: 抗感染、支氣管擴張劑、祛痰及糖皮質(zhì)激素等藥物治療可改善COPD夜間低氧血癥,阻止疾病惡化及反復(fù)發(fā)作,延緩肺功能失調(diào)的進展。Martin等[6]研究觀察了36例中重度COPD患者,每天吸入噻托溴銨治療4周后,夜間低氧血癥改善,主觀睡眠感覺好轉(zhuǎn),總快速動眼運動睡眠時間增加。長效β2受體激動劑也有同樣的效果。在COPD穩(wěn)定期激素治療也能改善夜間低氧血癥,延長總睡眠時間,改善睡眠質(zhì)量[19-22]。
3.無創(chuàng)機械通氣治療:OS同時存在上下氣道的阻塞,迅速解除上下氣道的阻塞是治療OS的關(guān)鍵點。無創(chuàng)機械通氣可改善患者的生理參數(shù)和預(yù)后,緩解呼吸肌疲勞,改善化學(xué)感受器水平上的呼吸驅(qū)動,降低二氧化碳分壓,有效減少氣管插管率,減少有創(chuàng)呼吸機依賴,降低呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生的危險性。無創(chuàng)機械通氣還可以減輕肺泡過度通氣,糾正夜間低氧血癥,不同程度地改善阻塞性及限制性通氣功能障礙患者的睡眠時間及質(zhì)量,并在一定程度上恢復(fù)呼吸中樞對二氧化碳的敏感性,減少心血管事件的發(fā)生,改善生活質(zhì)量,降低病死率[13,23]。
經(jīng)鼻或面罩正壓通氣已成為治療重疊綜合征通氣模式的首選治療措施,包括持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣(countinuous positive airway pressure, CPAP)及雙水平氣道正壓通氣(biphasic intermittent positive airway pressure, BiPAP)。BiPAP通氣治療可同時設(shè)定氣道內(nèi)吸氣正壓水平(inhale positive airway pressure, IPAP)及呼氣正壓水平(exhale positive airway pressure, EPAP)。適當(dāng)?shù)腎PAP可明顯改善肺泡通氣,糾正低通氣狀態(tài),降低二氧化碳分壓。適當(dāng)?shù)腅PAP可使上氣道維持持續(xù)開放狀態(tài),并克服內(nèi)源性呼氣末正壓,減輕阻塞性通氣功能障礙,同時減輕由于內(nèi)源性呼氣末正壓(intrinsic positive end expiratory pressure, PEEPi)所增加的呼吸功耗,緩解呼吸肌疲勞[24]。通常IPAP設(shè)定在15~20 mmHg,EPAP設(shè)定在8~12 mmHg, EPAP的增加可使上氣道維持開放狀態(tài),從而改善通氣,避免二氧化碳潴留。在實際臨床工作中,應(yīng)隨時監(jiān)測血氣分析,依據(jù)血氣分析結(jié)果動態(tài)調(diào)整呼吸機參數(shù)。
當(dāng)存在以下情況時可選擇有創(chuàng)機械通氣治療:①不能耐受NIV或NIV治療失敗(或不適合NIV);②嚴重呼吸困難伴輔助呼吸肌參與呼吸及腹部矛盾運動;③呼吸頻率>35次/min,威脅生命的低氧血癥,嚴重酸中毒(pH<7.25)和/或高碳酸血癥(PaCO2>60 mmHg)。
OS是OSAHS合并有COPD,其存在嚴重的與睡眠相關(guān)的低氧血癥,且低氧持續(xù)時間較長,同時亦可以致高碳酸血癥。嚴重者可以導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失調(diào),兒茶酚胺、腎素血管緊張素、內(nèi)皮素分泌增加,微血管收縮,內(nèi)分泌功能紊亂及血流動力學(xué)改變,微循環(huán)異常等,引起全身組織器官缺血、缺氧,導(dǎo)致多器官功能損害。由于OS患者同時存在上下氣道阻塞,氣流阻力增加明顯,COPD使通氣血流比例失調(diào)導(dǎo)致低氧血癥,OSAHS又使肺泡通氣不良加重。OS患者比單純OSAHS患者的呼吸中樞對低氧和高二氧化碳刺激的敏感性降低,更易出現(xiàn)呼吸紊亂,造成進一步的缺氧和高碳酸血癥而形成惡性循環(huán)。目前CPAP及BiPAP已成為治療OS的首選治療措施。
1 Brzecka A, Porbska I, Dya T, et al. Coexistence of obstructive sleep apnea syndrome and chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pneumonol Alergol Pol, 2011,79(2): 99-108.
2 Owens RL, Malhotra A. Sleep-disordered breathing and COPD: the overlap syndrome[J]. Respir Care, 2010,55(10): 1333-1344.
3 Resta O, Foschino Barbaro MP, Bonfitto P, et al. Hypercapnia in obstructive sleep apnoea syndrome [J].Neth J Med, 2000, 56(6): 215-222.
4 韓 蕊, 楊 偉, 馬麗娜, 等. 慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床研究[J]. 疑難病雜志, 2013, 12(9): 673-675.
5 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案) [J].中華結(jié)核和呼吸雜志, 2002, 25(4): 195-198.
6 Martin RJ, Bartelson BL, Smith P, et al. Effect of ipratropium bromide treatment on oxygen saturation and sleep quality in COPD[J]. Chest, 1999,115(5): 1338-1345.
7 丁東杰, 韓 芳, 陳爾璋. 呼吸控制與睡眠呼吸暫停綜合征[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 1998, 21(4): 456-459.
8 Poulain M, Doucet M, Major GC, et al. The effect of obesity on chronic respiratory diseases: pathophysiology and therapeutic strategies[J]. CMAJ, 2006 ,174(9): 1293-1299.
9 李振坤, 張 濤, 李其皓, 等. 腫瘤壞死因子-α在OSAHS-COPD 重疊綜合征及OSAHS中血清學(xué)研究[J]. 臨床肺科雜志, 2007, 12(9): 955-957.
10 侯冬青, 王湘富, 楊輝紅, 等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)因素的分析[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究, 2006, 23(3):297-299.
11 宋海峰, 李南方. 炎癥因子與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2009, 15(9): 1301-1303.
12 劉艷紅, 付英霞. COPD患者血清中超敏C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α的變化分析[J]. 河北醫(yī)藥, 2012,34(24):3746-3747.
13 Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ, et al. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlapsyndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010,182(3): 325-331.
14 周 暉, 唐萬平. 慢性阻塞性肺疾病與重疊綜合征患者肺功能及睡眠結(jié)構(gòu)分析[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2011, 27(1): 7-8.
15 Nadel JA, Widdicombe JG. Reflex effects of upper airway irritation on total lung resistance and blood pressure[J]. J Appl Physiol, 1962, 17: 861-865.
16 Sariman N, Levent E, Cubuk R, et al. Bronchial hyperreactivity and airway wall thickening in obstructive sleep apnea patients [J]. Sleep Breath, 2011,15(3): 341-350.
17 Sundar KM, Daly SE. Chronic cough and OSA: a new association?[J]. J Clin Sleep Med, 2011, 7(6): 669-677.
18 Jokic R, Fitzpatrick MF. Obstructive lung disease and sleep[J]. Med Clin North Am, 1996,80(4): 821-850.
19 覃家盟. COPD合并阻塞性睡眠呼吸低通氣綜合征的臨床分析[J]. 中外婦兒健康, 2011, 19(6): 21-22.
20 Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults[J]. N Engl J Med,1993, 328(17): 1230-1235.
21 Jelic S. Diagnostic and therapeutic approach to coexistent chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2008,3(2): 269-275.
22 李延中. 睡眠呼吸障礙性疾病[M]. 濟南:山東科學(xué)技術(shù)出版社,2005:8.
23 Machado MC, Vollmer WM, Togeiro SM, et al. CPAP and survival in moderate-to-severe obstructive sleep apnoea syndrome and hypoxaemic COPD[J]. Eur Respir J, 2010, 35(1): 132-137.
24 陳寶元. 阻塞性呼吸睡眠暫停低通氣綜合征的診斷與治療[J]. 國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊, 2004, 24(4): 267-269.
(本文編輯:黃紅稷)
梁 霄,張睢揚,王 英. 慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關(guān)研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2014, 7(5): 559-562.
10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.021
1100086 北京,解放軍第二炮兵總醫(yī)院呼吸 及重癥醫(yī)學(xué)科
2202013 蘇州,蘇州大學(xué)研究生院
王 英, Email: lilywang0701@sina.com
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2014-04-26)