前哨淋巴結(jié)活檢指導(dǎo)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃的研究進(jìn)展

羅舟 徐濤 惲文李 建李麗 唐金海

作者單位：210000 江蘇南京 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院乳腺外科

綜述

前哨淋巴結(jié)活檢指導(dǎo)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃的研究進(jìn)展

羅舟 徐濤 惲文李 建李麗 唐金海

作者單位：210000 江蘇南京 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院乳腺外科

腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）對降低乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長乳腺癌患者生存期具有重要意義，臨床上絕大部分前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）結(jié)果陽性的乳腺癌患者均接受ALND。但現(xiàn)有研究顯示，部分前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者并沒有因ALND而取得生存獲益，這就引發(fā)了對于SLNB陽性的乳腺癌患者是否必須行ALND問題的思考。本文就近年來SLNB指導(dǎo)乳腺癌患者ALND相關(guān)研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺腫瘤；前哨淋巴結(jié)活檢；腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)

乳腺癌是歐美國家女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)展中國家乳腺癌的發(fā)病率居高不下，我國乳腺癌發(fā)病率每年增長約為3%，其中京、津、滬等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，乳腺癌已躍居女性惡性腫瘤之首［1］。準(zhǔn)確的臨床分期尤其是腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分級是預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后和制定合理治療方案的重要參考因素。有研究［2］發(fā)現(xiàn)有腋窩淋巴結(jié)侵犯的乳腺癌患者的5年無病生存率相對于無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者下降40%。早期臨床上評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況主要依靠腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND），絕大多數(shù)乳腺癌患者均接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。自從上世紀(jì)90年代前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）首次在乳腺癌治療中開展應(yīng)用以來，SLNB逐漸改變了這一狀況，使SLNB陰性的乳腺癌患者避免接受ALND，SLNB現(xiàn)已成為臨床上是否需要進(jìn)行ALND的主要依據(jù)［3］。但近年來臨床試驗結(jié)果提示，某些SLNB陽性的乳腺癌患者即使不進(jìn)行ALND，患者的預(yù)后生存期也不會因此而受到影響［4］，這就引起了學(xué)者們對SLNB陽性的乳腺癌患者是否一定要行ALND問題的思考。本文總結(jié)近年來SLNB指導(dǎo)ALND的研究成果，展望SLNB在未來臨床實(shí)踐過程中的應(yīng)用。

1 SLNB的發(fā)展及其檢查方法

1951年在腮腺手術(shù)中首次提出了前哨淋巴結(jié)的概念［5］，即腫瘤淋巴回流過程中第一個受到腫瘤細(xì)胞侵犯的淋巴結(jié)。隨后關(guān)于乳腺淋巴回流的研究發(fā)現(xiàn)，其淋巴液首先回流到某一淋巴結(jié)，然后再通過不同的淋巴管回流到不同的淋巴結(jié)，這一淋巴結(jié)對乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有監(jiān)視作用［6］，隨后提出了乳腺癌前哨淋巴結(jié)的概念，即指乳腺癌淋巴引流過程到達(dá)的第一個或第一組淋巴結(jié)。自從上世紀(jì)90年代SLNB首次應(yīng)用于乳腺癌的治療以來［3］，SLNB逐漸改變了以前絕大多數(shù)乳腺癌須行ALND的狀況。但在早期應(yīng)用過程中，對于哪些臨床腋窩淋巴結(jié)體檢陰性的患者需要進(jìn)行SLNB存在爭議，隨后的研究結(jié)果表明所有臨床體檢腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者都應(yīng)該接受SLMB［7，8］。目前臨床常用的前哨淋巴結(jié)示蹤方法［9］有放射免疫測定（radioimmunoassay，RIA）法和藍(lán)染法，然后通過冷凍切片或印片細(xì)胞學(xué)方法進(jìn)行檢查。雖然以上前哨淋巴結(jié)檢測方法的成功率都達(dá)到70%以上，但RIA法檢測并不依賴于淋巴系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，主要依靠儀器對放射熱點(diǎn)進(jìn)行探測，使尋找前哨淋巴結(jié)存在一定困難，而且其檢測結(jié)果受年齡等因素的影響；而藍(lán)染法檢測的成功率會受到醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗的影響，可能會影響前哨淋巴結(jié)檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性，若兩者聯(lián)合應(yīng)用可使檢查成功率明顯提高。為防止假陰性結(jié)果的發(fā)生，還需臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎、細(xì)致地操作，有待開發(fā)敏感度更高、可操作性更強(qiáng)的前哨淋巴結(jié)示蹤的方法。

2 SLNB指示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能

根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）乳腺癌TNM分期的第7版，單腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移定義為單個腫瘤細(xì)胞或直徑小于0.2 mm的腫瘤細(xì)胞簇轉(zhuǎn)移；微轉(zhuǎn)移是指直徑為0.2～2 mm的腫瘤細(xì)胞簇轉(zhuǎn)移；宏轉(zhuǎn)移是指直徑超過2 mm的腫瘤細(xì)胞簇轉(zhuǎn)移。研究顯示SLNB預(yù)測乳腺癌患者是否存在腋窩淋巴結(jié)侵犯的準(zhǔn)確性可達(dá)90%以上，如果前哨淋巴結(jié)活檢陰性，基本上可以說明患者腋窩淋巴結(jié)沒有腫瘤侵犯，沒有必要行腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)；但若是SLNB陽性，則說明腋窩淋巴結(jié)已受到侵犯，必須進(jìn)行ALND，這對于控制乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和延長患者生存期均有重要意義［10～13］。而且對于接受了新輔助化療的乳腺癌患者，SLNB的結(jié)果依然能夠準(zhǔn)確評價腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，但總體而言，僅40%～60%SLNB陽性的乳腺癌患者同時存在腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移［14］，且60%～70%SLNB顯示為微轉(zhuǎn)移或單腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移只限于前哨淋巴結(jié)范圍內(nèi)［11，15］。一般而言，SLNB能夠準(zhǔn)確反映腋窩淋巴結(jié)是否受到侵犯，但是低于宏轉(zhuǎn)移的SLNB陽性結(jié)果對于指示患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的準(zhǔn)確性降低，并且即使SLNB陰性，仍然有可能存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SLNB的結(jié)果存在0～15%的假陰性率（平均約為8.8%）［11，15］，所以臨床上根據(jù)SLNB的結(jié)果決定是否行ALND時需要具體分析和綜合評估。

3 SLNB指導(dǎo)腋窩淋巴結(jié)清掃的新發(fā)現(xiàn)

根據(jù)2011版中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范，術(shù)中快速病理冷凍切片和印片細(xì)胞學(xué)檢查中有二者或任一者診斷為陽性，均可作為SLNB陽性而需要行ALND。但是目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，因SLNB陽性而行ALND可能導(dǎo)致患者過度治療，并導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率升高。德國、澳大利亞和瑞士的一項共識［16］明確指出，低危pN1乳腺癌患者可以不施行腋窩淋巴結(jié)清掃，這已得到很多臨床實(shí)驗結(jié)果的支持。IBCSG 23-01Ⅲ期臨床實(shí)驗研究顯示［17］，對腫瘤直徑小于5 cm、前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶小于2 mm的乳腺癌患者，未行ALND的患者與行ALND者相比，5年無病生存率（HR=0.78）和5年總生存率（HR=0.89）沒有明顯差別。美國腫瘤外科學(xué)院Z0011研究［18］（ACOSOG Z0011）顯示，對于cT1、2N0M0且存在一個或兩個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保乳患者，并不因ALND而使總生存率和無病生存率上升，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也沒有因ALND而降低。但是Z0011研究因其樣本量較小、研究對象為低轉(zhuǎn)移風(fēng)險人群、隨訪時間短等原因而使其結(jié)果受到很多學(xué)者的質(zhì)疑。Delpech等［19］對Z0011研究進(jìn)行驗證性實(shí)驗，結(jié)果顯示對于符合Z0011研究入選條件的患者總的5年生存率為96%，5年無病生存率為91%，與Z0011研究的實(shí)驗結(jié)果相當(dāng)；但是對于不符合Z0011研究入選要求的患者總的5年生存率為81%，5年無病生存率為69%，兩組人群差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這就提示Z0011的研究結(jié)果應(yīng)用于臨床時需要謹(jǐn)慎選擇合適的人群。一項對于1/n SLNB（n代表SLNB時切取的淋巴結(jié)數(shù)）研究［20］顯示，若n≥4時，僅有一枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與SLNB陰性患者無明顯差異（P=0.118）；但若n＜4時，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示對于活檢4枚或4枚以上前哨淋巴結(jié)且僅有一枚有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，可以同SLNB陰性患者一樣無須進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)。一些患者因一側(cè)乳腺癌或高危家族史等原因選擇預(yù)防性切除對側(cè)或雙側(cè)乳腺。Laronga等［21］研究發(fā)現(xiàn)約4.3%預(yù)防切除的乳腺有隱匿癌存在，2%對側(cè)前哨淋巴結(jié)陽性，但預(yù)防性乳腺切除患者是否需要行SLNB尚存在爭議，SLNB能夠及時發(fā)現(xiàn)并切除隱匿乳腺癌的腋窩轉(zhuǎn)移，對改善患者預(yù)后有重要意義。一項大樣本研究顯示沒有發(fā)現(xiàn)乳腺預(yù)防一側(cè)腋窩淋巴結(jié)存在腫瘤轉(zhuǎn)移，而且預(yù)防性切除聯(lián)合SLNB并沒有提高預(yù)防性乳腺切除患者的生存率［22］，提示預(yù)防性乳腺切除患者無須行SLNB。隨著研究的不斷深入，不僅SLNB陰性的乳腺癌患者不必行ALND，而且將會使部分SLNB陽性的患者可避免接受ALND。這將使越來越多的患者避免ALND的過度治療，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量，但不影響患者的生存期。

4 是否腋窩淋巴結(jié)清掃越徹底越好？

自1894年Halsted創(chuàng)立乳腺癌根治術(shù)至今，乳腺癌外科治療的模式逐漸從“可以耐受的最大治療”向“最小的有效治療”轉(zhuǎn)變。有研究［17］顯示，僅行SLNB患者的5年無病生存率為87.8%，而SLNB+ALND組患者的5年無病生存率為84.4%，并且發(fā)現(xiàn)此類患者的局部復(fù)發(fā)率低于1.0%。上述結(jié)果提示腋窩中殘留的健康淋巴結(jié)對乳腺癌疾病可能具有抑制作用，這就引起了對于需要行ALND的患者是否清掃手術(shù)越徹底越好的問題的思考。Yang等［20］研究發(fā)現(xiàn)，只有一個前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的腋窩第三級淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與SLNB陰性患者的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.570），提示對于此類患者行ALND時可能只需進(jìn)行一、二級淋巴結(jié)的清掃。而且腋窩淋巴結(jié)切除數(shù)越多，檢測到的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目也相對增多，可能導(dǎo)致腋窩淋巴結(jié)分級嚴(yán)重而引起術(shù)后系統(tǒng)性過度治療。Kim等［23］發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可以替代pN分級更準(zhǔn)確地預(yù)測患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及生存期。我們推測臨床上可以對某些乳腺癌患者在不影響預(yù)后的情況下降低ALND的程度，保留腋窩正常的淋巴結(jié)，但還需更多臨床實(shí)驗進(jìn)一步驗證。

5 結(jié)語

Fisher提出“乳腺癌一開始就是一種全身性疾病，原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)的處理方式不會影響患者的生存率”［24］。自上世紀(jì)90年代以來，SLNB已經(jīng)使SLNB陰性的乳腺癌患者避免ALND，明顯降低其上肢淋巴水腫、感覺障礙等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［25］。近年來的研究成果將引發(fā)SLNB指導(dǎo)乳腺癌ALND的又一次革命，在不影響患者預(yù)后的情況下，使部分SLNB陽性的患者避免ALND，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量，有關(guān)方面值得深入研究。

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［2013-09-05收稿］［2013-11-29修回］［編輯 阮萃才］

R737.9

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.21

唐金海。E-mail：346416989@qq.com