3種腫瘤標(biāo)志物在不可測量病灶的晚期乳腺癌患者血清中的水平變化及其臨床意義

秦柳霄梁 嶸 陳昕妤廖小莉 廖思娜 原春玲 黎 倩 李永強(qiáng) 韋明景藍(lán)肖玲朱麗君劉志輝

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療一科；1廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

臨床研究

3種腫瘤標(biāo)志物在不可測量病灶的晚期乳腺癌患者血清中的水平變化及其臨床意義

秦柳霄1梁 嶸 陳昕妤2廖小莉 廖思娜 原春玲 黎 倩 李永強(qiáng) 韋明景2藍(lán)肖玲1朱麗君1劉志輝

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療一科；1廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

目的 研究血清中CEA、CA125及CA153的水平及其變化在不可測量病灶的晚期乳腺癌患者化療中的應(yīng)用價值。方法 回顧性收集在我院化療的不可測量病灶的晚期乳腺癌患者的臨床資料及化療前后血清中CEA、CA125及CA153的檢測結(jié)果，分析3種腫瘤標(biāo)志物的水平及其變化與患者生存時間的相關(guān)性。結(jié)果 納入的81例患者中，54.32%（44/81）的患者3種腫瘤標(biāo)志物處于正常水平（標(biāo)志物陰性組），45.68%（37/81）的患者有1種或1種以上的標(biāo)志物高于正常水平（標(biāo)志物陽性組），標(biāo)志物陰性組患者中位的無進(jìn)展生存期（PFS）為19.0個月，顯著長于標(biāo)志物陽性組的9.8個月（P=0.007）；兩組患者的總生存期（OS）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（51.9個月 vs 37.7個月，P=0.06）。化療后任一標(biāo)志物下降Ⅱ度以上者的中位PFS顯著長于下降Ⅰ度者（10.2個月vs 5.2個月，P=0.008）。結(jié)論 化療前血清中CEA、CA125及CA153升高的不可測量病灶晚期乳腺癌的無進(jìn)展生存期較短，化療后任一標(biāo)志物下降Ⅱ度以上可預(yù)測該類患者無進(jìn)展生存期的獲益情況。

乳腺腫瘤；腫瘤標(biāo)志物；無可測量病灶；CEA；CA125；CA153

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，最常見的轉(zhuǎn)移部位有肺、骨和肝，其次為皮膚、胸膜和腦等，臨床上有10%～40%的乳腺癌患者其轉(zhuǎn)移病灶為不可測量［1］，常見于骨、皮膚和胸腹膜等部位的轉(zhuǎn)移灶。對不可測量病灶的轉(zhuǎn)移性乳腺癌目前尚缺乏準(zhǔn)確的療效評估及判斷預(yù)后的方法，這往往導(dǎo)致患者接受了無效的治療，從而降低生活質(zhì)量，甚至縮短生存時間。研究顯示糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）CA153、癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）和CA125可用于可測量病灶的晚期乳腺癌化療的療效評估［2］，但鮮見用于不可測量病灶晚期乳腺癌的報道。本研究探討不可測量病灶晚期乳腺癌患者化療前血清中CEA、CA125及CA153的水平及其化療后的變化，并分析其與患者生存時間的相關(guān)性，以期找到此類患者化療生存獲益的預(yù)測因子，從而優(yōu)化治療，改善患者生活質(zhì)量及生存時間?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 資料收集

入選患者納入標(biāo)準(zhǔn)：在我院經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的晚期乳腺癌；既往已行根治術(shù)及規(guī)范的術(shù)后輔助治療，本次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后首次行姑息化療；轉(zhuǎn)移灶按實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST1.1）確定為不可測量的病灶；化療前1周內(nèi)及化療后直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展前均定期檢測血清中CEA、CA125及CA153的水平。

詳細(xì)記錄入組患者的臨床病理資料及化療前后血清中CEA、CA125及CA153的水平。隨訪并記錄患者疾病進(jìn)展時間及生存狀態(tài)。

1.2 血清腫瘤標(biāo)志物的檢測

3種腫瘤標(biāo)志物均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測。采用德國羅氏公司電化學(xué)發(fā)光法試劑盒，儀器為德國羅氏E1010電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀。腫瘤標(biāo)志物正常參考值：CEA<5.2 ng/ml，CA125<35 U/ml，CA153≤30 U/ml。若檢測值大于正常值上限即為陽性。腫瘤標(biāo)志物水平的下降程度=（治療前水平-治療后最低水平）/治療前水平×100%。化療后腫瘤標(biāo)志物水平下降程度的評判參照文獻(xiàn)［3］：Ⅰ度為標(biāo)志物水平下降≤25%；Ⅱ度為25%＜標(biāo)志物水平下降≤50%；Ⅲ度為50%＜標(biāo)志物水平下降≤75%；Ⅳ度為標(biāo)志物水平下降>75%。

1.3 患者無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）的計算

根據(jù)RECIST 1.1的標(biāo)準(zhǔn)定義不可測量病灶。PFS指自化療開始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）或死亡的時間，中位PFS為經(jīng)SPSS 16.0軟件計算所得的PFS中位值，OS指自化療開始到死亡的時間。PD定義為出現(xiàn)1個或多個新發(fā)病灶。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。兩個樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，兩個樣本率的比較采用χ2檢驗。生存率采用Kaplan-Meier法計算，組間生存率差異采用Log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入2008年1月至2013年6月期間符合入選標(biāo)準(zhǔn)的不可測量病灶的晚期乳腺癌患者81例。其中37例有1種或1種以上腫瘤標(biāo)志物陽性為標(biāo)志物陽性組，3種標(biāo)志物均正常者44例為標(biāo)志物陰性組。兩組患者的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 81例不可測量病灶的晚期乳腺癌化療前的臨床病理特征（n）

（續(xù)表）

2.2 化療前血清腫瘤標(biāo)志物的水平變化與生存期的關(guān)系

化療前血清中CEA、CA125和CA153單項腫瘤標(biāo)志物陽性率分別為12.35%（10/81）、23.46%（19/81）和34.57%（28/81），其中有1種或1種以上標(biāo)志物升高者37例，陽性率為45.68%（37/81）。

全組患者隨訪時間截止2013年9月30日。中位隨訪24.8個月，69例患者疾病進(jìn)展，18例死亡。1年、2年生存率分別為91.36%、83.95%。

腫瘤標(biāo)志物陰性組患者的中位PFS較陽性組患者顯著延長（19個月vs 9.8個月，P=0.007），其生存曲線見圖1。兩組患者OS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（51.9個月vs 37.7個月，P=0.06）。

圖1 化療前血清腫瘤標(biāo)志物陽性組與陰性組患者的無進(jìn)展生存曲線

2.3 化療后血清腫瘤標(biāo)志物的水平變化與生存期的關(guān)系

腫瘤標(biāo)志物陰性組患者化療后無標(biāo)志物水平升高者，陽性組患者化療后可見3種腫瘤標(biāo)志物同時升高或下降，標(biāo)志物水平下降的比率為86.49%（32/37）。其中5例患者化療后標(biāo)志物水平升高。

CEA下降的比率為60%（6/10），其中Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅳ度下降分別為1例、3例和2例；CA125下降的比率為100%（19/19），其中Ⅰ度、Ⅲ度、Ⅳ度下降分別為4例、3例、12例；CA153下降的比率為82.14%（23/28），其中Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度下降分別為5例、6例、5例、7例。

化療后任何一種腫瘤標(biāo)志物下降者與升高者的中位PFS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（10.1個月vs 8.2個月，P=0.130）。其生存曲線見圖2。但在標(biāo)志物下降者中標(biāo)志物下降Ⅱ~Ⅳ度者較Ⅰ度下降者其中位PFS顯著延長（10.2個月vs 5.2個月，P=0.008）。

圖2 化療后血清腫瘤標(biāo)志物下降與升高者的無進(jìn)展生存曲線

至隨訪截止日，標(biāo)志物陰性組患者死亡8例，標(biāo)志物陽性組患者死亡10例。標(biāo)志物陽性組死亡的患者中有9例化療后標(biāo)志物水平下降，其中位生存期為10.2個月，1例化療后標(biāo)志物水平升高。因死亡病例數(shù)尚少，未能對化療后標(biāo)志物下降或升高的總生存期進(jìn)行比較分析。

3 討論

目前臨床上評估不可測量病灶的晚期乳腺癌患者的客觀療效較為困難，但預(yù)測其無進(jìn)展生存期較為可行。血清腫瘤標(biāo)志物已用于可測量病灶的晚期乳腺癌的客觀療效判斷［2］。美國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌分子標(biāo)志物使用指南［4］認(rèn)為對不可測量病灶的患者，治療過程若血清中CA153或CEA升高則提示治療失敗。因缺乏足夠數(shù)據(jù)，該指南未對血清腫瘤標(biāo)志物在這類患者的應(yīng)用價值作進(jìn)一步分析和評價。本文分析不可測量病灶的晚期乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平及其變化與化療后生存時間的相關(guān)性，為優(yōu)化此類患者的治療提供參考。

血清中CA153及CEA的水平在乳腺癌發(fā)展的不同階段差異較大。早期乳腺癌二者的陽性率分別為19.6%和12.7%［5］，可測量病灶的晚期乳腺癌則分別為70.0%和50.0%左右［6］，但在不同的病理亞型及不同轉(zhuǎn)移器官中二者的陽性率有較大差異［7］。在不可測量病灶的晚期乳腺癌，一個小樣本的回顧性分析顯示CA153及CEA的陽性率均達(dá)65.0%左右［8］。本組患者CEA、CA153的陽性率分別為12.35%、34.57%，說明不同臨床病理特征的患者、同一患者不同的疾病狀態(tài)可能具有不同的血清標(biāo)志物水平。國內(nèi)學(xué)者報道乳腺癌血清中CA125的陽性率為24.69%［9］。有研究［10］發(fā)現(xiàn)血清中CA125升高僅見于胸膜轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者。Yerushalmi等［7］發(fā)現(xiàn)CA153陰性的患者中有35%CEA和（或）CA125陽性。本組患者疾病較為復(fù)雜，轉(zhuǎn)移部位多個，3種標(biāo)志物聯(lián)合檢測的總陽性率為45.68%，高于單個標(biāo)志物檢測的陽性率，說明聯(lián)合檢測血清中CEA、CA125及CA153的水平對此類患者更具優(yōu)勢。

目前在晚期乳腺癌治療過程中能否以血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化來判斷療效尚存在爭議。對可測病灶的患者，美國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌分子標(biāo)志物使用指南［4］不推薦單獨以血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化來評估客觀療效，但歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組［11］推薦每周期化療前后檢測血清中CA153的水平以判斷客觀療效。對不可測量病灶的患者，各專家組［4，11］及學(xué)者［1］則認(rèn)為可依據(jù)血清腫瘤標(biāo)志物的水平判斷療效。Hashimoto等［8］以血清CEA和CA153建立了療效預(yù)測的模型。結(jié)果爭議在于標(biāo)志物水平變化的幅度多大才與療效相關(guān)，以及聯(lián)合檢測哪些標(biāo)志物。本研究中治療后患者腫瘤標(biāo)志物下降與升高者其PFS未見明顯差異，可能與標(biāo)志物升高者的例數(shù)太少和標(biāo)志物升高的幅度有關(guān)。歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組［11］認(rèn)為與疾病進(jìn)展相關(guān)的升高幅度定義為至少 ＞25%，但與PFS相關(guān)的升高幅度目前未知。多數(shù)學(xué)者將有顯著意義的血清標(biāo)志物水平的下降幅度定為＞25%，歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組認(rèn)為下降＞50%才與腫瘤退縮互相一致。本研究中標(biāo)志物陽性組患者化療后任一標(biāo)志物下降幅度＞25%（Ⅱ~Ⅳ度）者其PFS（10.2個月）較＜25%（Ⅰ度）者延長5個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。說明聯(lián)合動態(tài)監(jiān)測血清中CEA、CA125和CA153的水平，并以下降幅度＞25%為界對判斷化療方案的PFS有重要的參考價值。

總之，對不可測量病灶的晚期乳腺癌，應(yīng)動態(tài)、聯(lián)合檢測血清中CEA、CA125和CA153的水平，并根據(jù)其變化幅度調(diào)整化療方案。本研究為回顧性研究，其結(jié)果需在前瞻性的臨床試驗中驗證。

［1］ Cheung KL，Graves CR，Robertson JF.Tumour marker measurements in the diagnosis and monitoring of breast cancer［J］.Cancer Treat Rev，2000，26（2）：91-102.

［2］ 許雋穎，劉超英，李 江，等.腫瘤標(biāo)志物CEA、CA153和CA125在乳腺癌化療療效評估中的價值［J］.放射免疫學(xué)雜志，2009，22（2）：160-162.

［3］ Jiang W，F(xiàn)reidlin B，Simon R.Biomarker-adaptive threshold design：a procedure for evaluating treatment with possible biomarker-defined subset effect［J］.J Natl Cancer Inst，2007，99（13）：1036-1043.

［4］ Harris L，F(xiàn)ritsche H，Mennel R，et al.American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（33）：5287-5312.

［5］ Molina R，Auge JM，F(xiàn)arrus B，et al.Prospective evaluation of carcinoembryonic antigen（CEA）and carbohydrate antigen 15.3（CA 15.3）in patients with primary locoregional breast cancer［J］.Clin Chem，2010，56（7）：1148-1157.

［6］ Hayes DF，Zurawski VR Jr，Kufe DW.Comparison of circulating CA15-3 and carcinoembryonic antigen levels in patients with breast cancer［J］.J Clin Oncol，1986，4（10）：1542-1550.

［7］ Yerushalmi R，Tyldesley S，Kennecke H，et al.Tumor markers in metastatic breast cancer subtypes：frequency of elevation and correlation with outcome［J］.Ann Oncol，2012，23（2）：338-345.

［8］ Hashimoto K，Yonemori K，Katsumata N，et al.Prediction of progressive disease using tumor markers in metastatic breast cancer patients without target lesions in first-line chemotherapy［J］.Ann Oncol，2010，21（11）：2195-2200.

［9］ 易 琳，劉興明，林 丁，等.血清CA153、CA125、CEA聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的價值［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，37（9）：802-805.

［10］Jager W，Kissing A，Cilaci S，et al.Is an increase in CA125in breast cancer patients an indicator of pleural metastases［J］.Br J Cancer，1994，70（3）：493-495.

［11］ Molina R，Barak V，van Dalen A，et al.Tumor markers in breast cancer-European Group on Tumor Markers recommendations［J］. Tumour Biol，2005，26（6）：281-293.

［2014-01-03收稿］［2014-02-05修回］［編輯 阮萃才］

Clinical significance of serum tumor marker levels（CEA，CA125，CA153）for assessing the efficacy of chemotherapy in patients with metastatic breast cancer without measurable disease

QIN Liu-xiao1，LIANG Rong，CHEN Xin-yu2，LIAO Xiao-li，LIAO Si-na，YUAN Chun-ling，LI Qian，LI Yong-qiang，WEI Ming-jing2，LAN Xiao-ling1，ZHU Li-jun1，LIU Zhi-hui（Department of Chemotherapy，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University；1Graduate School of Guangxi Medical University；2The First Clinical Medical College of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

LIU Zhi-hui.E-mail：lzhh101@sina.com

Objective To study the usefulness of changes in serum levels of the tumor markers CEA，CA125，and CA153for assessing the efficacy of chemotherapy in patients with metastatic breast cancer without measurable disease.Methods Electronic medical records were retrospectively reviewed for 81 patients with metastatic breast cancer but without measurable disease treated between January 2008 and June 2013.Serum levels of CEA，CA125，and CA153were measured with electrochemiluminescence before and after chemotherapy，and the levels were correlated with survival.Results Patients were grouped according to whether they presented normal levels of all three serum markers before chemotherapy（negative group，n=44）or they presented elevated levels of at least one marker before chemotherapy（positive group，n=37）.Median progression-free survival（PFS）was significantly longer in the negative group（19 months）than in the positive group（9.8 months，P=0.007）.The positive and negative groups had similar overall survival（51.9 vs 37.7 months，P=0.06）.Median PFS in patients in whom at least one tumor marker declined by one degree during chemotherapy（10.2 months）was longer than that in patients in whom at least one marker declined by two degrees（5.2 months，P=0.008）.ConclusionsElevated levels of serum CEA，CA125or CA153correlate with shorter PFS in metastatic breast cancer patients without measurable disease.A decline of two or more degrees in the levels of any one of these tumor markers is a significant predictor of PFS benefit.

Breast neoplasm；Tumor marker；Unmeasurable disease；CEA;CA125；CA153

R737.9

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.09

廣西自然科學(xué)基金資助項目（2010GXNSFA 013243001）

劉志輝。E-mail：lzhh101@sina.com