TLR4在心血管疾病中的研究進(jìn)展

張麗楠 張邢煒

●綜 述

TLR4在心血管疾病中的研究進(jìn)展

張麗楠 張邢煒

心血管疾病是包括心肌及血管疾病的總稱，是威脅人類健康的重大疾病類別之一。不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，大部分心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展都有免疫反應(yīng)的參與。TOLL樣受體4（TLR4）作為天然免疫受體家族——TOLL樣受體（TLRs）家族的成員之一，與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)TLR4在部分心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用及其機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 TLRs家族

機(jī)體的免疫機(jī)制主要包括天然免疫和后天免疫。天然免疫是在個(gè)體出生時(shí)即具備，作用范圍廣泛，不針對(duì)特定抗原的免疫能力，所以也稱非特異性免疫。天然免疫在機(jī)體防御機(jī)制中具有重要作用，是抵抗病原微生物感染的第一道防線，因此天然免疫曾一度被人們認(rèn)為是機(jī)體對(duì)外界刺激的一種低等應(yīng)答。然而隨著對(duì)免疫機(jī)制研究的不斷深入，天然免疫的重要性日益凸顯。TLRs家族既是先天性免疫應(yīng)答中重要的跨膜受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，也是觸發(fā)先天免疫和獲得性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子，目前成為研究的熱點(diǎn)。人TLRs最早發(fā)現(xiàn)于1997年，后為之命名為TLR4。隨著研究的不斷進(jìn)展，迄今為止，在人體中至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了11個(gè)TLRs家族成員，分別為TLR1～TLR10、TLR14，它們主要表達(dá)于免疫相關(guān)細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞，也可見(jiàn)于成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞和多種組織器官（腎小管、呼吸道、心臟等）的上皮細(xì)胞；在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，人TLRs主要分為表達(dá)于細(xì)胞膜的TLR1、TLR2、TLR4～6、TLR11和表達(dá)于線粒體內(nèi)的TLR3、TLR7～9兩大類[1]。TLRs主要包括富含亮氨酸的重復(fù)序列（LRR）的胞外區(qū)、富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的穿膜區(qū)以及TOLL/IL-1R同源結(jié)構(gòu)的胞內(nèi)區(qū)3部分。正是這種特殊結(jié)構(gòu)使其識(shí)別的信號(hào)易于進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)也意味著任意區(qū)域的缺失突變都會(huì)導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。

研究發(fā)現(xiàn)，TLRs是一類廣泛分布于細(xì)胞表面的跨膜蛋白，屬于表面模式識(shí)別受體（PRR），因其與成員的胞外區(qū)的同源性略有差異，因此可以識(shí)別多種不同的內(nèi)源性及外源性配體[2]。包括通過(guò)識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）[3]來(lái)激活固有性免疫系統(tǒng)的肽聚糖（PGN）、細(xì)菌脂蛋白、合成的聚肌胞苷酸poly、鞭毛蛋白、病毒單鏈RNA（ssRNA）等，也包括通過(guò)損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）[4]識(shí)別的熱休克蛋白（HSP）、細(xì)胞外基質(zhì)的降解產(chǎn)物、自身的核酸成分等。TLRs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)與炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)，TLRs識(shí)別受體后，可傳遞給細(xì)胞內(nèi)的接頭分子髓樣分化蛋白88（MyD88）、MyD88轉(zhuǎn)接樣蛋白（Mal）和TRIF相關(guān)的接頭分子（TRAM）。這些分子可以通過(guò)激活炎癥的主要調(diào)節(jié)物核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和β干擾素（IFN-β），引起多種細(xì)胞因子釋放，上調(diào)抗原提呈細(xì)胞（APCs）、表面CD80（B7-1）、CD86（B7-2）等共刺激分子，并最終激活特異性免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用[5]。

2 TLR4

TLR4是TLRs中最先被發(fā)現(xiàn)的成員，因其在炎癥反應(yīng)、腫瘤、心血管疾病、自身免疫的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要的角色，已成為免疫機(jī)制研究中的熱點(diǎn)。TLR4主要表達(dá)于細(xì)胞膜，屬于Ⅰ型跨膜蛋白，位于9q32-33，其cDNA長(zhǎng)度約為3811bp，包含879個(gè)氨基酸。同家族中其他成員一樣，TLR4也由三個(gè)部分組成：胞外區(qū)是由24個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列組成；胞內(nèi)區(qū)約含有200個(gè)氨基酸殘基，由TOLL同源結(jié)構(gòu)域和分子羧基端長(zhǎng)短不同的短尾肽組成，該區(qū)域是TLR4與其下游相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如MyD88、IL-1相關(guān)蛋白激酶（IRAK）、腫瘤壞死因子受體活化因子6（TRAF-6）和蛋白激酶等相互作用的關(guān)鍵部位；跨膜區(qū)具體組成尚不明確。TLR4在人體內(nèi)分布范圍廣泛，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、小腸上皮細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞、表皮微血管、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人成牙齦纖維細(xì)胞、子宮平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞等。TLR4除以革蘭陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁成分內(nèi)毒素（LPS）為主要配體外，還可識(shí)別包括紫杉醇、呼吸道合胞體病毒蛋白F（RSF）、HSP60、假單胞菌屬LPS等[6]。

3 TLR4介導(dǎo)信號(hào)通路

TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，根據(jù)信號(hào)傳遞過(guò)程分為細(xì)胞外傳遞和細(xì)胞內(nèi)傳遞。細(xì)胞外傳遞主要是通過(guò)內(nèi)毒素結(jié)合蛋白（LBP）將LPS從細(xì)菌外膜上轉(zhuǎn)移下來(lái),并與其脂質(zhì)A結(jié)合，通過(guò)形成LPSLBP復(fù)合物，與可溶性CD14（sCD14）結(jié)合，并形成由這3者構(gòu)成的復(fù)合物。將復(fù)合物中的LPS傳遞給膜結(jié)合CD14（mCD14），再由mCD14將LPS傳遞給TLR4。Akira等[7]研究表明LPS結(jié)合MD-2后,通過(guò)TLR4的細(xì)胞外富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)介導(dǎo)TLR4的聚合,從而誘導(dǎo)TLR4完成細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。同時(shí),LBP和CD14將LPS交給高密度脂蛋白顆粒,促進(jìn)其清除。細(xì)胞內(nèi)途徑則依據(jù)早期有無(wú)MyD88參與分為MyD88依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和MyD88非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。兩條通路最終都激活NF-κB，以誘導(dǎo)靶基因（主要是炎性細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子）的轉(zhuǎn)錄、翻譯，使炎性細(xì)胞因子大量表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體組織、器官的損害。MyD88依賴性通路主要介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生；MyD88非依賴性通路主要促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的IFN誘導(dǎo)性蛋白-10、糖皮質(zhì)激素終止反應(yīng)基因-16、INF調(diào)節(jié)基因-1（INF-1）的表達(dá)和樹(shù)突狀細(xì)胞成熟[8]。

3.1 MyD88依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 MyD88分子質(zhì)量為35kU，具有兩個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)區(qū)域，即N端死亡域和C端TIR結(jié)構(gòu)域。通過(guò)TIR結(jié)構(gòu)域與TLR4發(fā)生關(guān)聯(lián)、通過(guò)DD結(jié)構(gòu)域與IRAK發(fā)生關(guān)聯(lián)。同時(shí)當(dāng)MyD88被募集到TLR4后,通過(guò)TIR和DD結(jié)構(gòu)域形成同源二聚體。因此MyD88的功能是作為轉(zhuǎn)接蛋白連接TLR4和其下游含有DD結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子。MyD88介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程是在完成細(xì)胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)后，誘導(dǎo)TLR-4/MD2異二聚化，使MyD88和MAL聚集到TLR4受體復(fù)合體。IRAK-1和IRAK4與該受體復(fù)合物結(jié)合后，首先引起IRAK-4的磷酸化，隨后為IRAK-1磷酸化，使其從受體復(fù)合體上解離，并與TRAF-6相互作用，從而誘導(dǎo)AP21轉(zhuǎn)錄因子的激活或進(jìn)一步使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB遷移到細(xì)胞核內(nèi)，引起相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。通過(guò)上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑, TLR4介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的活化,誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄,介導(dǎo)早期的天然免疫反應(yīng)。

3.2 MyD88非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 隨著研究的不斷深入，Akira等[7]首先發(fā)現(xiàn)TLR4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不只有MyD88依賴性通路,還存在MyD88非依賴通路。MyD88同源蛋白是含TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白（TIRAP），又稱Ma l，包括含TLR樣受體相關(guān)的干擾素活化子（TRIF），含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子-1（TICAM-1）及TRA，由這些蛋白介導(dǎo)了MyD88非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。MyD88非依賴性通路主要是通過(guò)活化干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）和NF-κB來(lái)釋放INF-1和各種炎癥因子。TRIF通過(guò)TRAF3激活催化IRF3的磷酸化和誘導(dǎo)其核異位，而激活后的IRF3能誘導(dǎo)INF1的表達(dá)，且能促使各型干擾素的基因表達(dá)；同時(shí)TRIF通過(guò)TRAF6和受體相互作用蛋白1（RIP1），激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激活激酶（TAK1），通過(guò)與MyO88依賴性通路類似的途徑激活NF-κB和MAPKs，最終促使炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。

4 TLR4與心血管疾病

心血管疾病為臨床常見(jiàn)病種，自1990年以來(lái)持續(xù)成為我國(guó)居民首位死亡原因，根據(jù)2006年和2008年衛(wèi)生部衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)信息中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國(guó)心血管病病死率分別為183.7/10萬(wàn)和241.0/10萬(wàn)，占當(dāng)年死亡構(gòu)成比的34.8%和40.27%，病死率有逐年增高趨勢(shì)[9]。不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等非感染性心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展均與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有著密切關(guān)系。TLR4在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心肌炎等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

4.1 TLR4與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是與多種危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、吸煙等相關(guān)的動(dòng)脈慢性炎癥性疾病，多種因素在其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。動(dòng)脈粥樣硬化最早表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致血管壁完整性被破壞[10]。而血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的損傷以及樹(shù)突狀細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌炎癥因子與TLR特別是TLR2和TLR4密切相關(guān)，在動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。人類動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面高度表達(dá)TLR1、TLR2、TLR4及激活的NF-κB[11]。TLR表達(dá)水平的增加引起細(xì)胞激活和促炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活。Michelsen等研究發(fā)現(xiàn)，TLR4/ApoE雙敲除的小鼠比ApoE敲除的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率低，且內(nèi)膜損傷程度也低于MyD88/ ApoE雙敲除的小鼠。但在TLR4/ApoE和MyD88/ApoE雙敲除的小鼠中，其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用與膽固醇水平無(wú)明顯相關(guān)性。同時(shí)，在TLR4/ApoE和MyD88/ApoE雙敲除的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞也顯著降低，這說(shuō)明TLR4信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展中和斑塊穩(wěn)定性中起著至關(guān)重要的作用。正常情況下TLR4在人主動(dòng)脈內(nèi)皮上表達(dá)很少，然而在動(dòng)脈粥樣硬化早期，TLR4表達(dá)水平即明顯增高。He等[12]研究發(fā)現(xiàn)，LPS通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路引起內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）增殖，維持其干細(xì)胞表型，并參與動(dòng)脈粥樣硬化早期損傷修復(fù)。動(dòng)脈粥樣硬化血管壁的中膜平滑肌細(xì)胞中TLR4表達(dá)增加，參與調(diào)節(jié)平滑肌的增殖，而血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）在調(diào)節(jié)血管厚度，與新內(nèi)膜的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。隨著病變進(jìn)展，大多數(shù)沉積的脂類來(lái)自于血漿中的低密度脂蛋白（LDL），它們利用內(nèi)皮損傷或功能失常而進(jìn)入血管壁。Midwood等[13]在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)TLR4配體結(jié)合腕蛋白C。Cole等[14]在動(dòng)物模型研究中指出，輕度修飾的低密度脂蛋白（mmLDL）是一種促進(jìn)具有致動(dòng)脈粥樣硬化潛力的促炎癥因子與趨化因子分泌的強(qiáng)烈誘導(dǎo)劑，作為內(nèi)源性配體可激活TLR4信號(hào)途徑，加速動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。Hayashi等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，感染牙齦卟啉單胞菌的TLR4/ApoE雙敲除的小鼠較單純ApoE缺陷小鼠更易形成動(dòng)脈粥樣硬化，通過(guò)活體成像技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)病變發(fā)生及進(jìn)展逐步增強(qiáng)，證明了TLR4在慢性炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起到重要的作用。Lu[16]通過(guò)使用TLR4拮抗劑球形紅桿菌脂多糖作用于糖尿病ApoE缺陷小鼠和非糖尿病ApoE缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)TLR4拮抗劑可以抑制糖尿病ApoE缺陷小鼠血管炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，亦可降低非糖尿病ApoE缺陷小鼠血清膽固醇及甘油三酯水平。因此，在血脂代謝紊亂和慢性炎癥相互作用下，TLR4在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中可能起著重要的橋梁作用。

4.2 TLR4與高血壓 高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，其發(fā)生和發(fā)展是其靶器官如心臟、腎臟、血管的結(jié)構(gòu)和功能的損傷過(guò)程，對(duì)于高血壓的發(fā)生機(jī)制，除遺傳、精神、神經(jīng)作用外還包括血管、體液調(diào)節(jié)等因素的影響。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)平衡失調(diào)即為高血壓發(fā)生的重要因素之一，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是該系統(tǒng)中的重要活化部分，而AngⅡ本身不僅是一種促炎癥介質(zhì)，還可作為一種內(nèi)在的氧化劑，促使氧化應(yīng)激的發(fā)生?？禃悦舻萚17]將野生型C57小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、AngⅡ組和TLR4組。對(duì)AngⅡ組小鼠進(jìn)行TLR4中和抗體注射。結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，AngⅡ組小鼠血壓及部分相關(guān)炎癥指標(biāo)表達(dá)明顯下調(diào)，與AngⅡ組比較，TLR4組小鼠血壓及部分相關(guān)炎癥指標(biāo)表達(dá)明顯下調(diào)，進(jìn)一步說(shuō)明TLR4通過(guò)介導(dǎo)炎性反應(yīng)參與AngⅡ所致高血壓小鼠血管重構(gòu)。從而為TLR4參與AngⅡ所致的高血壓小鼠血管重構(gòu)提供了直接的證據(jù)。Marketou等[18]通過(guò)將43例非糖尿病高血壓患者隨機(jī)分為降壓標(biāo)準(zhǔn)治療組與強(qiáng)化治療組，并將16例正常人設(shè)為正常對(duì)照組，分別比較治療前后各組TLR4基因在外周血單核細(xì)胞表達(dá)情況，研究顯示，進(jìn)行治療前高血壓患者的TLR4 mRNA水平明顯高于正常對(duì)照組。治療12周后，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組TLR4 mRNA表達(dá)水平顯著下調(diào)。由此亦可以推斷，TLR4與高血壓存在相關(guān)性。

4.3 TLR4與心力衰竭 幾乎所有的心血管疾病發(fā)展到終末階段都會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，而且心力衰竭的發(fā)生往往不是單一病因所致，更重要的是有多種神經(jīng)體液因子參與。感染作為心力衰竭的首要誘因，明確了炎癥與心力衰竭的相關(guān)性。1990年首次提出了心力衰竭與炎癥的關(guān)系，陳穎等[19]將90例老年慢性左心衰竭患者與健康對(duì)照者外周血EMP62E、TLR2、TLR4水平比較，老年慢性左心衰竭患者3者表達(dá)均增高，且與患者心力衰竭程度呈正相關(guān)。而對(duì)于TLR4促使心力衰竭發(fā)展的機(jī)制考慮氧化應(yīng)激激活內(nèi)皮表面附著的中性粒細(xì)胞,釋放炎性蛋白S-100A12并與內(nèi)皮細(xì)胞表面晚期糖基化終末產(chǎn)物受體相互作用,通過(guò)MAPKs和NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[20]。而TLR4可促使NF-κB表達(dá),活化NF-κB信號(hào)通路,導(dǎo)致心肌缺血和心肌細(xì)胞收縮功能失調(diào)。同時(shí)TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可通過(guò)共同的下游銜接蛋白MyD88，導(dǎo)致內(nèi)皮損害更加嚴(yán)重,使老年慢性左心衰竭進(jìn)一步惡化。Ogawa等[21]將小鼠的左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎，造成急性大面積心肌梗死和慢性心力衰竭模型，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，心力衰竭小鼠腦干相對(duì)于假手術(shù)組TLR4的表達(dá)明顯增高。以上研究均可說(shuō)明，TLR4及其介導(dǎo)產(chǎn)生的炎性因子在慢性心力衰竭的進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用。

4.4 TLR4與心肌炎 心肌炎是各種感染、免疫介導(dǎo)損傷以及中毒等所引起的心肌細(xì)胞炎癥過(guò)程。病毒性心肌炎（VMC）是我國(guó)最常見(jiàn)的心肌炎，隨著病情的進(jìn)展，有一部分可發(fā)展為擴(kuò)張型心肌?。―CM）。在呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒導(dǎo)致的病毒性心肌炎中，一系列炎性因子是由TLR4介導(dǎo)產(chǎn)生的，TLR4通過(guò)增加病毒復(fù)制以及影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加重心肌炎癥、引起心肌細(xì)胞肥厚和壞死，從而影響VMC和DCM的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。Li等[22]在通過(guò)柯薩奇病毒B3感染正常Balb/c小鼠過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，隨時(shí)間推移模型組心臟組織病理評(píng)分明顯高于對(duì)照組，模型組心肌膠原容積分?jǐn)?shù)在28d顯著高于對(duì)照組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)并高于本組7d和14d時(shí)間點(diǎn)。在各時(shí)間點(diǎn),模型組的肥大細(xì)胞數(shù)量及TLR4的表達(dá)與對(duì)照組相比顯著增高，且心臟肥大細(xì)胞數(shù)量與TLR4mRNA表達(dá)在所有時(shí)間點(diǎn)呈正相關(guān)。由此推斷肥大細(xì)胞和TLR4在VMC的炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程中扮演了重要角色。DingY等[23]用柯薩奇病毒B3建立病毒性心肌炎小鼠模型，并用肉桂油進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)小鼠的死亡率、心肌iNOS、TNF-α、NF-κB p65和TLR4的表達(dá)較模型組低，并指出肉桂醛在治療病毒性心肌炎重要通過(guò)其代謝產(chǎn)物肉桂酸抑制TLR4-NF-κB信號(hào)通路。周欣等[24]指出通過(guò)抑制TLR4mRNA及NF-κB在病毒性心肌炎中的表達(dá)，減輕心肌損傷。在VMC后期心肌成纖維細(xì)胞的數(shù)目增多，而成纖維細(xì)胞表面也有TLR4的表達(dá)，可以認(rèn)為是VMC后期TLR4增加原因之一[25]。Ehrentraut等[26]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TLR4拮抗劑可通過(guò)減少炎癥因子以及增加抗炎細(xì)胞因子，控制心肌肥厚的進(jìn)展，減輕心肌肥厚。Jenke等[27]發(fā)現(xiàn)在免疫性心肌炎中通過(guò)抑制TLR4信號(hào)通路可有效地減緩心肌免疫細(xì)胞活動(dòng)，延緩炎癥進(jìn)展。雖然TLR4信號(hào)通路在心肌炎中起重要作用，但有關(guān)其在心肌炎中的作用的研究結(jié)果不盡一致，近年也有研究報(bào)道脂多糖誘導(dǎo)激活TLR4，可減少心肌細(xì)胞凋亡，從而改善存活心肌細(xì)胞功能。因此對(duì)于更詳盡的機(jī)制有待更加深入研究。

綜上所述，TLR4作為晚近發(fā)現(xiàn)的免疫反應(yīng)中關(guān)鍵分子的TLRs家族成員，在部分心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。隨著研究的不斷深入，TLR4很可能成為心血管疾病防治的新的靶點(diǎn)。雖然人們對(duì)TLR4已經(jīng)有較為全面和深入的認(rèn)識(shí),但其在某些疾病中的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。隨著科技的不斷進(jìn)步，研究的不斷深入，以及針對(duì)TLR4為靶點(diǎn)的藥物與疫苗的研制、開(kāi)發(fā)，TLR4在心血管疾病的臨床診斷治療及判斷預(yù)后等方面都將取得突破性的進(jìn)展。

[1] Aalaei-Andabili S H,Rezaei N.Toll like receptor(TLR)-induced differential expression of microRNAs(MiRs)promotes proper immune response against infections:A systematic review[J].Infect, 2013,67(4):251-264.

[2] Steinhagen F,Kinjo T,Bode C,et al.TLR-based immune adjuvants[J].Vaccine,2011,29(17):3341-3355.

[3] Harberts E,Gaspari A A.TLR signaling and DNA repair:are they associated[J]?Invest Dermatol,2013,133(2):296-302.

[4]Piccinini A M,Midwood K S.DAMPening inflammation by modulating TLR signalling[J].Mediators Inflamm,Epub 2010 Jul13.

[5] 韓正強(qiáng),王楠楠.Toll樣受體的研究進(jìn)[J].畜牧與獸醫(yī),2011,43(12): 93-96.

[6]Lucas K,Maes M.Role ofthe TollLike Receptor(TLR)RadicalCycle in Chronic Inflammation:Possible Treatments Targeting the TLR4 Pathway[J].MolNeurobiol,2013,48(1):190-204.

[7] Akira S,Takeda K.Toll-like receptor signalling[J].Nat Rev Immunol,2004,4(7):499-511.

[8] Watts C,West M A,Zaru R.TLR signalling regulated antigen presentation in dendritic cells[J].Curr Opin Immunol,2010,22(1):124-130.

[9]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì).心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志,2010,49(2):174-185.

[10] Tuttolomondo A,DiRaimondo D,Pecoraro R,et al.Atherosclerosis as an inflammatory disease[J].Curr Pharm Des,2012,18(28): 4266-4288.

[11] 許逸飛,朱敏,蔡宏文,等.Toll樣受體與動(dòng)脈粥樣硬化研究的現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].心電與循環(huán),2013,32(5):419-422.

[12] He J,Xiao Z,Chen X,et al.The expression of functional Toll-like receptor 4 is associated with proliferation and maintenance of stem cellphenotype in endothelialprogenitor cells(EPCs)[J].Cell Biochem,2010,111(1):179-186.

[13] Midwood K,Sacre S,Piccinini A M,et al.Tenascin-C is an endogenous activator of Toll-like receptor 4 that is essential for maintaining inflammation in arthritic joint disease[J].Nat Med, 2009,15(7):774-780.

[14] Cole J E,Mitra A T,Monaco C.Treating atherosclerosis:the potentialof Toll-like receptors as therapeutic targets[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2010,8(11):1619-1635.

[15] HayashiC,Papadopoulos G,Gudino C V,et al.Protective role for TLR4 signaling in atherosclerosis progression as revealed by infection with a common oralpathogen[J].Immunol,2012,189(7): 3681-3688.

[16] Lu Z,Zhang X,Li Y,et al.TLR4 antagonist reduces early-stage atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice[J]. Endocrinol,2013,216(1):61-71.

[17]康曉敏,呂宏娟,王霞,等.Toll樣受體4在血管緊張素Ⅱ所致高血壓小鼠血管重構(gòu)中的作用[J].中華老年心腦血管病雜志,2013,15(1):67-70.

[18]Marketou M E,KontarakiJ E,Zacharis E A,et al.TLR2 and TLR4 gene expression in peripheralmonocytes in nondiabetic hypertensive patients:the effect of intensive blood pressure-lowering [J].Clin Hypertens(Greenwich),2012,14(5):330-335.

[19]陳穎,李峽,郭燕.老年慢性左心衰嚴(yán)重程度與循環(huán)EMP62E和Toll樣受體水平變化的關(guān)系[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(24):10-12.

[20]Vince R V,Chrismas B,Midgley AW,et al.Hypoxia mediated release of endothelial microparticles and increased association of S100A12 with circulating neutrophils[J].Oxid Med Cell Longev, 2009,2(1):2-6.

[21] Ogawa K,Hirooka Y,Kishi T,et al.Brain AT1 receptor activates the sympathetic nervous system through toll-like receptor 4 in mice with heart failure[J].Cardiovasc Pharmacol,2011,58(5): 543-549.

[22]李輝,黃林楓,文純,等.心臟肥大細(xì)胞及Toll樣受體4在小鼠病毒性心肌炎中的作用[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2013,15(10):896-902.

[23] Ding Y,Qiu L,Zhao G,et al.Influence of cinnamaldehyde on viralmyocarditis in mice[J].Am J Med Sci,2010,340(2):114-120.

[24]周欣,劉春梅,胡安娜,等.黃芪甲苷對(duì)病毒性心肌炎小鼠TLR4、NF-κB及TNF-α表達(dá)的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2012,6(13): 3659-3662.

[25] Fukui A,Ohta K,Nishi H,et al.Interleukin-8 and CXCL10 expressions in oral keratinocytes and fibroblasts via Toll-like receptors[J].MicrobiolImmunol,2013,57(3):198-206.

[26] Ehrentraut H,Weber C,Ehrentraut S,et al.The toll-like receptor 4-antagonist eritoran reduces murine cardiac hypertrophy[J]. Eur J Heart Fail,2011,13(6):602-610.

[27] Jenke A,Wilk S,Poller W,et al.Adiponectin protects against Toll-like receptor 4-mediated cardiac inflammation and injury [J].Cardiovasc Res,2013,99(3):422-431.

2013-09-16）

（本文編輯：馬雯娜）

310015 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科

張邢煒，E-mail：xwzhang@medmail.com.cn