β 淀粉樣蛋白在多種途徑中的激活機制

李興強綜述，曹云鵬審校

β 淀粉樣蛋白(Beta amyloid peptide，Aβ)作為阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者腦中最重要的致病物質(zhì)，由39～43 個氨基酸組成，由淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein，APP)在分泌酶連續(xù)式蛋白水解下產(chǎn)生。在AD中，關(guān)鍵的病理改變就是Aβ 由無毒性的可溶性低聚體向神經(jīng)毒性的纖維性斑塊與沉積的轉(zhuǎn)變［1］，因為不同的Aβ 形式往往起著不同的生物學作用，所引起損傷的程度與方式各不相同。由于Aβ 的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為多重混合模式，一方面通過與神經(jīng)元表面分子相互作用直接損傷神經(jīng)元，例如Aβ 沉積，另一方面通過激活膠質(zhì)細胞、信號通路等間接地釋放細胞因子等引起氧化應激、神經(jīng)退行性改變等。越來越多的研究證明，在清除Aβ 后，退行性的進程依然在繼續(xù)。因此，越來越多的人開始關(guān)注受Aβ 激活后所引起的一系列生物化學反應對神經(jīng)系統(tǒng)造成的影響。

1 Aβ 激活膠質(zhì)細胞

Aβ 的性質(zhì)及其對AD 發(fā)病的影響一直是研究的熱點。淀粉樣蛋白理論認為Aβ 可激活膠質(zhì)細胞釋放炎癥介質(zhì)，后者影響Aβ 沉積、氧化應激反應、神經(jīng)元損傷等一系列的連鎖反應是AD 的病理生理基礎［2］。Aβ 通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞釋放炎癥介質(zhì)與細胞因子，一方面促進炎癥反應的放大與持續(xù)，另一方面通過TNFα 激活一系列信號通路，調(diào)整Aβ 的代謝與生產(chǎn)，即所謂的“Aβ-膠質(zhì)細胞/神經(jīng)元損傷-Aβ”惡性循環(huán)。

活化的膠質(zhì)細胞能過表達一系列生物活性分子，對腦功能有重要影響?；罨哪z質(zhì)細胞，一方面能夠過表達類似白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)與腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等促炎因子，另一方面能產(chǎn)生氧化應激相關(guān)的酶類。

1.1 Aβ 激活星形膠質(zhì)細胞 AD 患者腦中的最顯著的病理特點就是在Aβ 斑塊周圍聚集著大量被激活的星型膠質(zhì)細胞，活化的星型膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的大量蛋白與細胞因子可通過炎癥與氧化應激的過度表達加速疾病的進程。作為具有神經(jīng)毒性Aβ 斑塊的主要成分，Aβ1-42 本身可激活星形膠質(zhì)細胞。早已有研究證實，在疾病相對早期，神經(jīng)炎癥斑塊形成之前，不同形式的Aβ1-42 都可以激活星形膠質(zhì)細胞［3］。

Masaru 等［4］使用表達干擾素受體沉默(interferon-γ receptor knocked out，GRKO)基因的雙轉(zhuǎn)基因Tg2576 小鼠與野生型(Wild type)、單純雙轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)元以及星型膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞進行試驗。首先，使用Aβ處理星型膠質(zhì)細胞與小膠質(zhì)細胞，激活后的膠質(zhì)細胞均能上調(diào)IFN-γ 濃度;接著，通過比較Aβ 分別與GRKO/APP、APP、WT 型星型膠質(zhì)細胞作用發(fā)現(xiàn)，IFN-γ 濃度均明顯高于基礎值，且WT 型星型細胞受IFN-γ 刺激后TNF-α 濃度明顯上升，但GRKO/APP 型星型膠質(zhì)細胞中的TNF-α 濃度無明顯改變，推測IFN-γ 通過作用于星型膠質(zhì)細胞上的干擾素受體產(chǎn)生TNF-α;進一步研究發(fā)現(xiàn)，在GRKO/APP 小鼠皮質(zhì)區(qū)域的β 分泌酶(β-site APP-cleaving enzyme，BACE)含量明顯低于APP 組，提示上調(diào)TNF-α 濃度后可增加BACE 的表達。研究還發(fā)現(xiàn)，IFN-γ 與TNF-α 濃度的升高還會引起膠質(zhì)細胞對的Aβ 降解能力下降?？梢姡珹β 激活星型膠質(zhì)細胞后不僅引起一系列細胞因子的顯著上升，而且對星型膠質(zhì)細胞形成與降解Aβ 都有很大的影響，在IFN-γ 的介導下形成一個惡性循環(huán)。

大量實驗數(shù)據(jù)顯示Aβ 能激活星形膠質(zhì)細胞，而且激活后產(chǎn)生的細胞炎癥因子對星型膠質(zhì)細胞本身也會產(chǎn)生影響，那么，活化后的星型膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元有什么樣的影響呢?

Paradisi 等［5］通過比較星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元共培養(yǎng)和單純神經(jīng)元培養(yǎng)的情況下使用Aβ25-35 作用所引起的神經(jīng)營養(yǎng)障礙與突觸損傷程度，發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)條件下膠質(zhì)纖維酸蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)濃度明顯上升，提示星型膠質(zhì)細胞被激活，且Aβ25-35 作用后共培養(yǎng)條件下神經(jīng)元樹杈減少程度明顯重于單純神經(jīng)元培養(yǎng)，進一步檢測發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)條件下突觸素與SNAP-25 的活性下降程度明顯大于單純神經(jīng)元培養(yǎng)，造成更為嚴重的突觸損傷。星形膠質(zhì)細胞作為腦內(nèi)的主要免疫細胞，在未激活的情況下可保護神經(jīng)元免于Aβ 的損傷，但當星型膠質(zhì)細胞直接與Aβ 作用被異常激活后不僅不能保護還會加重神經(jīng)元的損傷，且活化的星型膠質(zhì)細胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，由扁平形態(tài)變?yōu)橹┲胄螒B(tài)，神經(jīng)細胞可粘附作用位點減少，減弱星型膠質(zhì)細胞的保護作用。

基于以上的研究，可以推測Aβ 可激活星型膠質(zhì)細胞，而且引起一系列的生物化學變化，雖然現(xiàn)在停留在動物實驗階段，但是推測在AD 患者腦中所起到的作用也是毋庸置疑的，更讓人感興趣的是，激活星型膠質(zhì)細胞后清除Aβ 的刺激是否能減緩疾病的進程，如果不能是因為什么?這些都有待著進一步的研究。

1.2 Aβ 激活小膠質(zhì)細胞 正常情況下，腦內(nèi)的小膠質(zhì)細胞主要通過吞噬淀粉樣纖維對Aβ 引起的神經(jīng)元丟失起到保護作用［6］。活化的小膠質(zhì)細胞清除神經(jīng)系統(tǒng)中的死亡細胞，并且分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，但在AD 等神經(jīng)退變性疾病的微環(huán)境中，小膠質(zhì)細胞異常激活后就往往變得難以控制，異常激活的小膠質(zhì)細胞即表現(xiàn)出形態(tài)和功能的可塑性，最終轉(zhuǎn)化為巨噬細胞的原型，包括形態(tài)變化、增殖、細胞表面受體表達增加、產(chǎn)生多種免疫炎性和神經(jīng)毒性因子，對神經(jīng)細胞和其他膠質(zhì)細胞產(chǎn)生影響［7］?；罨男∧z質(zhì)細胞也就成為各種神經(jīng)元退行性變疾病包括AD 的重要病理標志也是一直以來具有爭議的研究熱點。

可以肯定的是Aβ 能改變小膠質(zhì)細胞的活性，細胞膜受體在這個過程中起到重要作用。不同的細胞膜受體，包括CD36、α6β1 整合素、CD14、TLR2、P2X7 受體［8］，與Aβ 結(jié)合，導致小膠質(zhì)細胞的活化，細胞炎癥因子的產(chǎn)生以及Aβ 的內(nèi)化，其作用機制一直以來都是研究的熱點。既往研究發(fā)現(xiàn)，活化的小膠質(zhì)細胞可合成和分泌多種炎性細胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，通過細胞表面特異性受體作用，造成腦內(nèi)鄰近細胞炎癥和死亡［9］。

首先，toll 樣受體(Toll-like receptor，TLR)，作為連接先天性與獲得性免疫的重要橋梁，與細菌相互作用介導信號傳遞，引起TNF-α、IL-1、IL-6、IL-2 等細胞炎癥因子的過表達，誘導炎癥發(fā)生，促進抗原提呈，促進T 輔助細胞發(fā)生Th1 或Th2的格局變化，啟動特異性免疫應答產(chǎn)生。而在神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細胞是唯一表達大部分TLRs(TLR1-TLR9)的細胞［10］。

Malabendu 等［11］通過研究探討TLRs 在Aβ 引起小膠質(zhì)細胞活化中的作用發(fā)現(xiàn)，Aβ 能增加小膠質(zhì)細胞中各種TLRs的表達，其中TLR2 在Aβ 引起小膠質(zhì)細胞的活化中起著重要作用，Aβ1-42 通過TLR2 引起TNF-α 的表達增加，而可溶性Aβ1-40 改變小膠質(zhì)細胞的活性以及引起TNF-α 表達時則不需要通過TLR2;另外，阻斷TLR2 發(fā)現(xiàn)iNOS、IL-1β、IL-6、CD11a、CD11b 與CD68 表達明顯下降，提示著Aβ 斑塊在小膠質(zhì)細胞中主要通過TLR2 傳遞炎癥信號。有研究稱，Aβ 纖維斑塊能通過粘附小膠質(zhì)細胞表面受體，如晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)、清除型A 受體(scavenger type A receptor，SR-A)［12］，來與TLR2 產(chǎn)生相互作用。Vollmar 等［13］進一步研究發(fā)現(xiàn)，Aβ1-42一方面以刺激TLR2/4 的方式激活固有免疫系統(tǒng)細胞，觸發(fā)CD14 的過表達，另一方面增強巨噬細胞的活性，保持持續(xù)穩(wěn)定的促炎因子的釋放，加劇炎癥反應。

近來，P2X7 受體也越來越受到人們的重視。體外實驗已證實Aβ 能引起小膠質(zhì)細胞釋放ATP，而且ATP 可以激活P2X7 受體［14］。Juana 等［15］進一步研究，使用Aβ25-35 分別處理WT 組與缺乏P2X7 受體即抗ATP 組小鼠星型膠質(zhì)細胞，發(fā)現(xiàn)P2X7 受體缺乏組的鈣離子內(nèi)流、ATP 的釋放量、IL-1β 分泌量都明顯小于WT 組，深入研究發(fā)現(xiàn)Aβ 引起IL-1β釋放主要通過ATP 的旁分泌與自分泌作用于P2X7 受體。

另外，小膠質(zhì)細胞在活化的過程中能釋放各種潛在的細胞毒性分子，包括引起可誘導的氮氧合酶的表達、氧自由基，蛋白激酶、粘附因子以及促炎因子如TNF-α、IL-1β、LT-α、IL-6，另外整合素包括CD11b、CD11c、CD68 水平也有所升高［16］?？梢哉f，Aβ 激活小膠質(zhì)細胞的機制逐漸明朗，然而其他通路的研究更需要進一步的研究及大膽假設，通過阻斷功能明確的細胞膜受體靶向位點可以在一定程度上阻止神經(jīng)退行性變的進展，其臨床意義是深遠的。

2 Aβ 激活補體通路

既往的研究當中，Rogers 等［17］證實了在體外Aβ 可以激活經(jīng)典的補體途徑，支持了補體途徑的激活在AD 患者腦中病理變化中起著重要作用這一假設。大量的研究，基于補體活性的測定、C1q 粘附比率的測定以及電子顯微鏡的觀察的進一步的證實，Aβ 通過啟動C1q 亞型，引起C1r 構(gòu)型改變，成為活性C1r 以后可使C1s 活化，啟動經(jīng)典補體途徑的激活［18］。

C1q，作為經(jīng)典補體途徑中的識別部分，是一個六聚蛋白含有六個亞基，由三個同源但各不相同的A、B、C 鏈構(gòu)成，而且每條鏈都有N 末端類膠原序列，形成各自的類膠原三重螺旋結(jié)構(gòu)，在每條鏈的C 末端還有球形區(qū)域(globular regions，GR)的延長。C1q 通過GRs 綁定抗原抗體復合物，起到識別的作用，但對于非免疫性激活物，比如Aβ，是由GRs 還是類膠原片段(collagen-like fragments，CLF)起到綁定作用就不得而知，而且還有研究證明C1q 中的C1q-A 鏈是識別及綁定Aβ 的部位［19］，那么是通過C1q-A 鏈中的那個部分或是否單獨僅僅通過C1q-A 鏈綁定Aβ 呢?Aβ 又是通過哪個部位與C1q 相互作用呢?

Pascale 等［20］做了進一步的研究。首先，Aβ1-42 在是否有C1 抑制分子(抑制C1r 與C1s)存在的情況下激活C1 無明顯差別，說明Aβ 通過C1q 綁定激活C1。然后，通過比較Aβ1-42、雙突變(D7N、E11Q)的Aβ1-42 與縮短了Aβ1-42 氨基末端的Aβ12-42 對C1 的激活作用發(fā)現(xiàn)，后兩者對C1 僅有很弱的激活作用或者無激活作用，直接證明了位于Aβ1-42中1-11 位中的Asp 與Glu 在Aβ1-42 激活C1 與綁定中起著重要作用。緊接著，通過分別比較C1q、GRs、CLF 與碘-125標記的C1q 競爭綁定的Aβ1-42(C1q*)，發(fā)現(xiàn)隨著C1q/C1q*、GRs/C1q* 比例的升高，碘-125 標記的C1q 所綁定的Aβ1-42 逐漸下降，但GRs 的競爭力較完整的C1-q 低很多，而CLF 組無明顯變化，證實了GRs 在C1 綁定Aβ 中起著重要作用。繼續(xù)比較了C1q-A(14-26)與C1q-B(14-25)在Aβ激活C1 中起到的作用，發(fā)現(xiàn)C1q-A(14-26)濃度直至250 μm都無明顯作用，C1q-B(14-25)在Aβ 激活C1 中也無明顯作用。

可以推測Aβ1-42 通過C1q 中GRs 激活C1，而且Aβ1-42中1-11 位中的Asp 與Glu 在綁定中起著重要作用。經(jīng)典補體途徑的激活對神經(jīng)元產(chǎn)生損傷起著重要作用。可以預測，在未來AD 治療中，阻斷過度激活的補體途徑在臨床中的應用會越來越受到重視。

3 Aβ 激活氧化應激

腦內(nèi)的Aβ 可以提高小鼠腦中NOS 活性，增加NO 的生成，加重氧化應激損傷，而且越來越多的證據(jù)顯示，Aβ 通過激活氧化應激建立了與神經(jīng)退行性變之間的聯(lián)系，而可溶性與纖維性Aβ 都可刺激活性氧(reactive oxygen species，ROS)的形成以及星型膠質(zhì)細胞中的還原型輔酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶來產(chǎn)生更多的過氧化物［21］。

Mikhail 等［22］用Aβ25-35 處理大鼠腦皮質(zhì)與海馬神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，氮氧合酶(nitric oxide synthase，NOS)mRNA 與蛋白的表達與并未見明顯變化，而且在新皮質(zhì)層表達NOS 活性上升的神經(jīng)元數(shù)量也無明顯變化，然而卻引起大腦皮質(zhì)與海馬區(qū)域神經(jīng)元型NOS 被激活，而可誘導型NOS 卻無明顯變化，可以進一步加劇腦中氧化應激反應的程度。

以上實驗說明在AD 患者腦中，氧化應激是一個重要的病理特征，Aβ 通過激活氮氧合酶活性等途徑激活氧化應激加重AD 的進程。

4 Aβ 激活細胞凋亡通路

細胞凋亡在AD 的進程中一直起著一個很重要的作用，近期有研究證明，在Aβ 誘導的神經(jīng)細胞凋亡過程中，凋亡相關(guān)核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)被異常激活，凋亡通路被激活［23］。凋亡過程中，在Aβ 作用下，抗凋亡激酶B(Akt)［24］的活性受到抑制，糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)活性上調(diào)，兩者作為NF-κB 的上游調(diào)節(jié)因子，共同調(diào)節(jié)其活化。

Aβ 以低聚體、聚集物、斑塊、中間物的形式存在于細胞內(nèi)外。Aβ 通過作用于蛋白水解酶中的caspase 家族引起一系列的細胞內(nèi)外凋亡。Picone 等［25］通過利用低聚體與纖維聚集形式的重組Aβ42 處理成神經(jīng)細胞瘤LAN5，證明纖維聚集物Aβ42 通過活化caspase 8 與3 激活外在凋亡通路，低聚體Aβ42 通過活化caspase 9 和3 激活主要的內(nèi)在凋亡通路。結(jié)果證實Aβ 不同的形成形式可以在不同的環(huán)境下激活不同的凋亡通路。還有研究報道，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成與加工APP 的內(nèi)面聚集Aβ，可以通過未折疊的淀粉樣蛋白引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激從而激活細胞凋亡途徑。進一步研究證實Aβ 引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激效應可激活caspase 12，從而激活細胞內(nèi)凋亡通路［26］。還有可能是細胞內(nèi)Aβ 通過粘附于線粒體內(nèi)乙醇脫氫酶引起應激與caspase 9 的活化，從而激活凋亡通路。

可以推測的是Aβ 以細胞內(nèi)外大量不同形式(可溶性原細纖維、低聚物、斑塊)，作用在細胞外受體、細胞內(nèi)細胞器，激活細胞內(nèi)外凋亡通路，引起細胞的程序性死亡，進一步的研究能為凋亡通路的阻斷提供理論依據(jù)。

5 Aβ 激活谷氨酸受體或提高其敏感性

谷氨酸受體在神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞過程中起著至關(guān)重要的作用，同樣在Aβ 介導的認知功能損傷中也扮演著重要角色。最近有研究報道Aβ 低聚體通過激活神經(jīng)元突觸部位的NMDA 受體，使NMDA 受體活化引起鈣離子內(nèi)流，導致海馬內(nèi)興奮性突觸后電位(EPSP)的長時間抑制-可被NMDA 受體拮抗劑3-(2-羧基哌嗪)-丙基-1-磷酸(CPP)所阻止，進一步造成鈣超載所致的神經(jīng)元興奮性中毒［27］。而且生理濃度的Aβ 斑塊，一方面通過刺激小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生NO 增加谷氨酸釋放，一方面通過作用于谷氨酸能末端增加谷氨酸的釋放［28］。基于以上的證據(jù)，可溶性Aβ 通過改變谷氨酸系統(tǒng)循環(huán)，損傷突觸可塑性，進一步造成突觸的功能性沉默，損傷神經(jīng)突觸間的信息傳遞［29］。

Elena 等［30］進一步研究一直存在爭議的Aβ 毒性與神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度上升，發(fā)現(xiàn)低聚體型Aβ 通過激活體外神經(jīng)元突觸上的NMDA 與AMPA 受體造成胞質(zhì)內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，細胞內(nèi)線粒體鈣超載，線粒體膜去極化，最終導致線粒體途徑的細胞凋亡的發(fā)生。同時藥物對照組實驗發(fā)現(xiàn)，使用MK801、AP5、美金剛后，鈣內(nèi)流明顯減少?；谝陨系膶嶒?，可以肯定的是低聚體型Aβ 直接作用于MNDA 與AMPA 受體并改變通道的特性，特別是NMDA 受體，活化后可產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定的鈣離子流引起線粒體內(nèi)鈣超載。另外，除了神經(jīng)元之外，星型膠質(zhì)細胞與少突狀膠質(zhì)細胞同樣表達功能型NMDA 與AMPA 受體，并且在類似AD 的疾病中膠質(zhì)細胞的功能及活性改變與神經(jīng)退行性變、病理改變有很大關(guān)聯(lián)［31］。探索低聚體型Aβ 是否能激活膠質(zhì)細胞上的谷氨酸受體以及拮抗之后是否可以減少膠質(zhì)細胞的死亡，尚需要進一步的研究證實。

6 Aβ 激活信號通路

信號通路在神經(jīng)元細胞膜內(nèi)外信息傳導過程中起著重要作用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Aβ 對信號通路的激活與調(diào)整在AD 的進程中起著重要作用。

6.1 Aβ 激活ERK/MARK 通路 早期研究中，Kelly等［32］利用含有α7 煙堿膽堿能受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7 nAChR)的蟾蜍卵母細胞與濃度逐漸上升的Aβ42 相互作用實驗，可以起到門控提高鈣離子內(nèi)流的作用，提示Aβ42 可激活α7 nAChR。

近期，Kirk 等［33］通過使用SH-SY5Y 細胞與各種形式的Aβ42 進行研究發(fā)現(xiàn):首先，對比低聚體、纖維性、缺乏復雜結(jié)構(gòu)的非聚集形式Aβ42 在濃度梯度下，對細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶(extracellular-signal-regulated kinase mitogen-activate protein kinase，ERK/MAPK)產(chǎn)生過磷酸化程度的比較，發(fā)現(xiàn)以上幾樣誘導物引起ERK1/2 磷酸化的程度都不如神經(jīng)營養(yǎng)因子(nerve growth factor，NGF)，但低聚體Aβ42 引起明顯的ERK1/2 磷酸化(NGF 引起的1/2)，而纖維性ERK1/2 磷酸化直到濃度達到100 nmol/L 也只能引起輕微的磷酸化，而非聚集形式的Aβ42 則幾乎不引起ERK1/2磷酸化。由于SH-SY5Y 細胞能夠特異性表達功能性的α7 nAChR，進一步研究使用α7 nAChR 特異性拮抗劑甲基牛扁亭(methyllycaconitine，MLA)對比試驗發(fā)現(xiàn)，在無MLA 的情況下，低聚體Aβ42 所引起的ERK1/2 磷酸化程度是基礎磷酸化水平的兩倍，但當另一組提前加入10 nmol/L 的MLA時，低聚體Aβ42 所引起的磷酸化程度與基礎水平持平，當MLA 單獨加入到SH-SY5Y 細胞中時并不影響基礎磷酸化水平。以上的試驗證據(jù)直接證實了低聚體Aβ42 能激活ERK/MAPK 信號通路，而且α7 nAChR 很有可能是介導激活的重要細胞膜受體?？梢赃M一步推測，由于α7 nAChR 在ERK/MAPK 信號傳導中的重要作用，而腦脊液中的低聚體Aβ42與神經(jīng)元表面α7 nAChR 的相互作用能對這些功能產(chǎn)生重要影響，活化的ERK/MAPK 信號通路可促進長時程增強(Long-term Potentiation，LTP)的形成，是神經(jīng)元過興奮進而造成一定的損傷。另外，F(xiàn)aridis 等［34］通過使用NADPH 氧化酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)暴露于Aβ25-35 的海馬神經(jīng)元，其ERK 通路活性明顯小于未用NADPH 氧化酶抑制劑的對照組，提示NADPH 氧化酶在ERK 通路中有重要作用。

綜合以上研究可以推測海馬中ERK/MAPK 的活化可能是由于Aβ 通過活化α7 nAChR 所造成，導致神經(jīng)系統(tǒng)細胞間信息傳遞功能紊亂，可能在AD 患者認知功能的減退中發(fā)揮著一定作用，阻滯低聚體Aβ42 對α7 nAChR 的影響可能成為臨床AD 患者治療的一條路徑，進一步了解其機制為以后的進一步研究提供理論依據(jù)。

6.2 Aβ 激活磷酸肌醇信號通路 磷酸肌醇信號通路(phosphoinositide signaling pathway，PI signaling pathway)是以磷脂酶C(phospholipase C)為起始物，激活后可升高能聚集細胞內(nèi)鈣離子的三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)與可活化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)的甘油二脂，另外還能夠調(diào)整淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein，APP)的分泌，而且PKC 不僅可通過激活α 分泌酶來剪切APP 還能在鈣離子濃度升高的情況下抑制Aβ 的生成。

Robert 等［35］分別使用可溶性Aβ1-42 與Aβ1-40 處理小鼠卵母細胞，并通過記錄可以反映PI 通路活性的短暫的氯離子內(nèi)流與反映PKC 活性的Tout2 情況，證實小鼠腦中的可溶性Aβ 斑塊通過激活磷酸肌醇通路中的第二信使來激活磷酸肌醇信號通路，進而增加能弱化Aβ 與谷氨酸的毒性的APP 的分泌，由此建立Aβ 反饋抑制假說。由于PI 通路的激活需要新鮮的可溶性Aβ，Aβ 激活PI 通路的潛能的快速消失說明激活處于早期的斑塊聚集時期，一旦釋放后就可引起APP 分泌上升，一方面能調(diào)節(jié)淀粉樣斑塊的沉積，另一方面能促進斑塊的生成，是引起AD 的重要誘因之一?？梢钥隙ǖ氖牵瑢τ诳扇苄訟β 激活PI 通路的研究具有重要的意義，基于其反饋抑制假說的建立，對指導臨床治療AD 具有重要意義。

6.3 Aβ 激活TrkA 信號通路 Alessandra 等［36］通過將海馬部神經(jīng)元暴露于Aβ(25-35)中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中NGF 與其受體酪氨酸激酶受體A(tyrosine kinase A，TrkA)的mRNA 表達在8 h 內(nèi)幾乎上升了兩倍，而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderived neurotrophic factor，BDNF)與其受體酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase B，TrkB)的基因表達沒有明顯變化，進一步檢測發(fā)現(xiàn)，TrkA 磷酸化明顯升高，提示下游的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase)/蛋白激酶B(Akt)信號通路活性上升，另外糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，Gsk3β)在絲氨酸9 的磷酸化程度也明顯上升，提示TrkA/Akt/Gsk3β 信號通路處于激活狀態(tài)?？梢钥隙?，當神經(jīng)元直接暴露于Aβ 時，初期下游的TrkA 信號通路被激活，進一步Akt 通路的活化導致Gsk3β 進一步磷酸化。

7 結(jié)語與展望

Aβ 作為AD 的主要病理標志物，對它的理解早已不僅僅局限在直接損傷神經(jīng)元，越來越多的人開始關(guān)注Aβ 在神經(jīng)元以外所起到的作用以及間接的對神經(jīng)元造成的損傷。本文就Aβ 激活膠質(zhì)細胞、補體通路、細胞凋亡、氧化應激以及信號傳導通路作了綜述，對于這些方面的深入研究將進一步揭示Aβ 激活機制，為未來AD 的治療提供更多的理論基礎。

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