CA125和HE4在子宮內(nèi)膜癌臨床中的應(yīng)用

王慧儒 王煥妮 綜述 莫凌昭審校

作者單位：530021 南寧△廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

綜述

CA125和HE4在子宮內(nèi)膜癌臨床中的應(yīng)用

王慧儒 王煥妮 綜述 莫凌昭△審校

作者單位：530021 南寧△廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科；廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

子宮內(nèi)膜癌是嚴(yán)重威脅婦女健康的婦科腫瘤之一，早期診斷及早期治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。近年來，腫瘤標(biāo)志物在子宮內(nèi)膜癌診斷、監(jiān)測(cè)病情及評(píng)估預(yù)后方面的研究不斷深入。本文就子宮內(nèi)膜癌常用腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（carbonate antigen125，CA125）及新的腫瘤標(biāo)志物人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

子宮腫瘤；子宮內(nèi)膜癌；CA125；HE4

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見的婦科惡性腫瘤之一，是發(fā)展中國(guó)家第二位常見婦科惡性腫瘤。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)計(jì)，2013年美國(guó)子宮體癌（絕大部分為子宮內(nèi)膜癌）新發(fā)病例為49 560例，占女性惡性腫瘤的6%；新增死亡病例8 190例，占女性惡性腫瘤的3%［1］。在我國(guó)，目前雖然缺乏較詳盡的全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查資料，但子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。疾病期別、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)和治療方法等均可影響子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，其早期診斷、早期治療對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。陰道異常流血是子宮內(nèi)膜癌最常見的癥狀，但僅通過臨床癥狀難以確診，目前主要通過 B超、CT、MRI、PET/CT、宮腔鏡活檢及分段診刮等檢查進(jìn)行術(shù)前病理診斷及臨床分期。血清中腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)也是一個(gè)重要的輔助診斷手段，目前公認(rèn)的子宮內(nèi)膜癌患者血清中可能出現(xiàn)異常高表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物有糖類抗原125（carbonate antigen125，CA125）、CA199、CA153、CEA等，其中CA125作為最常用的腫瘤標(biāo)志物，在疾病診斷、療效評(píng)價(jià)、病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等有重要作用。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，已被證實(shí)在卵巢癌早期診斷及病情監(jiān)測(cè)等方面有重要的臨床價(jià)值，在其他婦科惡性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用是目前腫瘤分子生物學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。本文就CA125和HE4在子宮內(nèi)膜癌臨床中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 CA125、HE4的生物學(xué)特性及其在組織中的表達(dá)

1981年Bast等首先報(bào)道用卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌細(xì)胞株OVCA433免疫BALB/c小鼠，經(jīng)與骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行雜交得到OC125的單克隆抗體，該單抗所識(shí)別的抗原稱為CA125，分子量為（20～100）×103kD。研究發(fā)現(xiàn)，CA125存在于人體間皮組織（包括腹膜、胸膜及心包膜）和米勒管上皮組織（包括輸卵管、子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜），與間皮組織及米勒管衍生物的良惡性腫瘤、炎性病變等有關(guān)，可在上皮性卵巢癌（尤其漿液性囊腺癌）、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸腺癌、肺癌等惡性腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥、盆腹腔炎癥和妊娠早期等良性病變中呈陽性表達(dá)。有研究者提出腹膜是血清CA125的主要來源，也有一些研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125的水平在健康婦女呈周期性模式，因此推測(cè)它可能是子宮內(nèi)膜的一個(gè)產(chǎn)物。

HE4又名WFDC2（WAPfour-disulfidecoreprotein 2），其基因位于人染色體20q12～13.1上，是由兩個(gè)“乳清酸性蛋白（whey acidic proteins，WAP）域”和一個(gè)“4-二硫化中心”組成的一種相對(duì)分子質(zhì)量為13×103kD的分泌型糖蛋白，也是具有保護(hù)性免疫作用的蛋白酶抑制劑家族中的一員。研究發(fā)現(xiàn)HE4主要在唾液腺、氣管上皮、附睪和女性生殖道等多個(gè)器官組織中呈陽性表達(dá)。HE4不僅在細(xì)胞水平上有所表達(dá)，還可在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤患者的血清中檢測(cè)到分泌型HE4的高表達(dá)。HE4的分子量遠(yuǎn)小于CA125，這可能是腫瘤發(fā)生時(shí)HE4比CA125更早、更容易分泌進(jìn)入血液中的原因。

2 CA125、HE4在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用

目前CA125在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的表達(dá)變化及機(jī)制尚未完全清楚。有研究指出，CA125可能是子宮內(nèi)膜的一個(gè)產(chǎn)物，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。體腔上皮衍生物組織的上皮受到某種或幾種因素刺激后，細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變并異常分化，在這些變化過程中，某些基因如編碼CA125的DNA片段呈高表達(dá)，導(dǎo)致病變細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)一些不同于正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)產(chǎn)物如CA125的異常高表達(dá)，這些改變可作為診斷疾病、監(jiān)測(cè)病情等的輔助手段。

HE4的具體生物學(xué)功能至今仍未明了，有學(xué)者認(rèn)為其功能可能與精子成熟及天然免疫有關(guān)。Capoccia等［2］報(bào)道HE4是誘導(dǎo)化生基因的產(chǎn)物。趙瑩珺等［3］認(rèn)為HE4基因的轉(zhuǎn)錄活性主要是由轉(zhuǎn)錄因子Sp1與位于（271/248）區(qū)域的兩個(gè)Egr21位點(diǎn)結(jié)合介導(dǎo)的。體內(nèi)某些組織特異性轉(zhuǎn)錄因子可以通過與Sp1結(jié)合形成復(fù)合物，促進(jìn)或阻礙Sp1與識(shí)別位點(diǎn)的結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)啟動(dòng)子調(diào)控的組織特異性。認(rèn)為HE4基因可能抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，但對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)并無影響。

3 子宮內(nèi)膜癌患者血清中CA125、HE4的敏感性和特異性

子宮內(nèi)膜癌患者血清中CA125可升高，以目前臨床最常用的診斷界值（＞35 U/ml）為標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者血清中CA125的特異性與上皮性卵巢癌相似，但敏感性較低。Yu等［4］研究發(fā)現(xiàn)，以CA125＞35 U/ml為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性和特異性分別為29.7%和81.3%。在同一診斷標(biāo)準(zhǔn)下，楊彩虹等［5］為32.26%和95.35%；吳飛等［6］為36.67%和98.33%；Angioli等［7］為19.80%和62.10%。此外，有證據(jù)表明雌激素水平可以影響血清中CA125的水平，所以絕經(jīng)前、絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜癌患者使用不同的診斷界值可能更好地評(píng)估病情和預(yù)測(cè)預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌患者腹水中CA125升高，且與血清中CA125的升高平行。有學(xué)者認(rèn)為以腹水中CA125預(yù)測(cè)臨床完全緩解的患者體內(nèi)殘存癌比血清中CA125更為敏感。一些晚期子宮內(nèi)膜癌患者也可出現(xiàn)腹水，其腹水中CA125是否增高，與血清中CA125的關(guān)系如何，是否可作為評(píng)估預(yù)后、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)等指標(biāo)，目前有關(guān)方面的研究仍較少，尚需進(jìn)一步深入探討。

研究表明，在設(shè)定不同診斷界值的情況下，檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者血清中HE4較檢測(cè)血清中CA125的水平有更高的敏感性，但特異性相似。吳飛等［6］將血清中HE4＞150 U/ml作為診斷界值，其診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性為43.33%，特異性為95.00%。Angioli等［7］比較血清中HE4＞70 U/ml及150 U/ml兩種標(biāo)準(zhǔn)診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性和特異性，結(jié)果分別為59.4%、100%及35.6%、100%。該研究還將CA125分別與HE4兩個(gè)不同的診斷界值（＞70 U/ml及＞150 U/ml）進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果敏感性分別為60.4%和34.6%，特異性均為100%。Zanotti等［8］對(duì)193例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前血清標(biāo)本和125例正常子宮內(nèi)膜者的血清標(biāo)本進(jìn)行HE4和CA125濃度的定量分析，發(fā)現(xiàn)在設(shè)定特異性為95%的前提下，HE4、CA125及二者聯(lián)合檢測(cè)的敏感性分別為66.0%、33.0%和64.0%。提示在區(qū)分子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜良性病變和正常子宮內(nèi)膜中，HE4比CA125具有更高的敏感性。在陽性預(yù)測(cè)值等于100%的情況下，選擇HE4臨界值為70 pmol/L可獲得最好的敏感性和特異性。

4 CA125、HE4在子宮內(nèi)膜癌治療中的應(yīng)用

當(dāng)前，越來越多的研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌患者血清中CA125與疾病分期、子宮肌層浸潤(rùn)深度、腫瘤侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高度相關(guān)。Powell等［9］研究認(rèn)為術(shù)前血清中CA125可能是比肌層浸潤(rùn)深度及臨床分期更好地預(yù)測(cè)子宮外侵的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。Yamazawa等［10］經(jīng)多變量分析認(rèn)為血清中CA125升高只與Ⅲ期（FIGO手術(shù)-病理分級(jí)，2009年）子宮內(nèi)膜癌顯著相關(guān)。Yildiz等［11］認(rèn)為CA125可能是一個(gè)有意義的預(yù)測(cè)晚期子宮內(nèi)膜癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立指標(biāo)，但需要更多的研究來確定相應(yīng)的血清中CA125的水平界值。Nicklin等［12］研究表明，血清中CA125＞30 U/ml是提示早期子宮內(nèi)膜癌患者可能存在子宮外病灶的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這有助于臨床醫(yī)生合理地處理I期患者。Dotters等［13］研究提示子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前血清中CA125＞35 U/ml是提示可能存在子宮外病灶的預(yù)測(cè)因素，但在確定患者是否需要全面的分期手術(shù)方面尚缺乏靈敏度。術(shù)前血清中CA125＞20 U/ml或腫瘤組織學(xué)分級(jí)為G3級(jí)或同時(shí)符合這兩個(gè)條件者，可正確識(shí)別75%～87%的患者需行淋巴結(jié)切除術(shù)；術(shù)前血清中CA125＜20 U/ml和腫瘤組織學(xué)分級(jí)為G1級(jí)的患者可能僅需行全子宮及雙附件切除術(shù)。Hsieh等［14］的研究表明，術(shù)前血清中CA125＞40 U/ml可認(rèn)為是一個(gè)在子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)時(shí)需行全盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的指標(biāo)。Goksedef等［15］認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前血清中CA125的水平可能有助于術(shù)前確定手術(shù)范圍及術(shù)后輔助治療，術(shù)前高水平的CA125可能預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及相關(guān)性死亡等風(fēng)險(xiǎn)更高。Chao等［16］探討CA125對(duì)不同年齡子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后判斷的影響，結(jié)果表明一個(gè)按年齡分層設(shè)定的血清中CA125的界值（患者年齡＞49歲，CA125為35 U/ml和患者年齡≤49歲，CA125為105 U/ml）可能更好地評(píng)估絕經(jīng)前后子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后。

Moore等［17］研究發(fā)現(xiàn)HE4在子宮內(nèi)膜癌各臨床期別中的表達(dá)均升高，但在各臨床期別中的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在Ⅰ期者（FIGO手術(shù)-病理分級(jí)，2009年）檢測(cè)HE4的敏感性較CA125高，在Ⅱ～Ⅳ期者HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)HE4或CA125有更高的敏感性。同一研究組的研究顯示，HE4可能是術(shù)前確定是否需要行淋巴結(jié)清掃術(shù)的一個(gè)評(píng)估指標(biāo)。Li等［18］在探討HE4在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中的作用及其在疾病發(fā)展中扮演的角色時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清中高水平的HE4與子宮內(nèi)膜癌的疾病期別、肌層浸潤(rùn)深度及腫瘤大小和腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。Bignotti等［19］研究發(fā)現(xiàn)血清中高水平的HE4與更具侵襲性的子宮內(nèi)膜癌的病理組織類型相關(guān)，且可能是一個(gè)預(yù)測(cè)腫瘤組織分化不良的獨(dú)立預(yù)后因素。Saarelainen等［20］研究認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)術(shù)前血清中HE4和CA125可能較單獨(dú)檢測(cè)HE4或CA125能更好地預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌有無子宮外轉(zhuǎn)移。認(rèn)為HE4有望成為子宮內(nèi)膜癌早期診斷的新的腫瘤標(biāo)志物，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，CA125常用于診斷子宮內(nèi)膜癌及其治療評(píng)估，檢測(cè)HE4對(duì)診斷早期子宮內(nèi)膜癌的敏感性較CA125高，HE4、CA125聯(lián)合檢測(cè)在臨床期別較晚的子宮內(nèi)膜癌的病情評(píng)估、監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。HE4可能成為篩查及早期診斷子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)志物，但目前其作用機(jī)制以及單獨(dú)檢測(cè)或聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用研究尚處于早期階段。隨著研究及臨床診療的深入開展，將進(jìn)一步證實(shí)和拓寬CA125和HE4的應(yīng)用價(jià)值，以在子宮內(nèi)膜癌的篩查、早期診斷、治療、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)及預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮更大的作用。

［1］ Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013［J］.CA Cancer J Clin，2013，63（1）:11-30.

［2］ Capoccia BJ，Huh WJ，Mills JC.How form follows functional genomics：gene expression profiling gastric epithelial cells with a particular discourse on the parietal cell［J］.Physiol Genomics，2009，37（2）:67-78.

［3］ 趙瑩珺，楊劍鋒，朱景德.人卵巢癌相關(guān)候選基因HE4（WPDC2）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控主要由Sp1與位于271和248的Egr21位點(diǎn)結(jié)合所介導(dǎo)［J］.腫瘤，2004，24（6）：517-525.

［4］ Yu B，Xu PZ，Wang QW，et al.Clinical value of tumour specific growth factor（TSGF）and carbohydrate antigen125（CA125）in carcinoma of the endometrium［J］.J Int Med Res，2009，37（3）：878-83.

［5］ 楊彩虹，杭悅霞，張雪玉.血清YKL-40和CA125聯(lián)合檢測(cè)在子宮內(nèi)膜癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2010，32（8）：685-687.

［6］ 吳 飛，周慧芹，崔滿華.聯(lián)合檢測(cè)CA125與HE4在子宮內(nèi)膜癌診斷中的價(jià)值［J］.中國(guó)婦幼保健，2010，26（10）：1559-1561.

［7］ Angioli R，Plotti F，Capriglione S，et al.The role of novel biomarker HE4 in endometrial cancer:a case control prospective study［J］.Tumour Biol，2013，34（1）：571-576.

［8］ Zanotti L，Bignotti E，Calza S，et al.Human epididymis protein 4 as a serum marker for diagnosis of endometrial carcinoma and prediction of clinical outcome［J］.Clin Chem Lab Med，2012，50（12）：2189-2198.

［9］ Powell JL，Hill KA，Shiro BC，et al.Preoperative serum CA125 levels in treating endometrial cancer［J］.J Reprod Med，2005，50（8）：585-890.

［10］Yamazawa K，Hirashiki K，Usui H，et al.Discordance between serum level and tissue immunohistochemical staining of CA125 in endometrioid adenocarcinoma of the uterine corpus［J］.Int J Gynecol Pathol，2005，24（3）：254-259.

［11］Yildiz A，Yetimalar H，Kasap B，et al.Preoperative serum CA125 level in the prediction of the stage of disease in endometrial carcinoma［J］. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，164（2）：191-195.

［12］Nicklin J，Janda M，Gebski V，et al.The utility of serum CA125 in predicting extra-uterine disease in apparent early-stage endometrial cancer［J］.Int J Cancer，2012，131（4）：885-890.

［13］Dotters DJ.Preoperative CA125 in endometrial cancer：is it useful?［J］. Am J Obstet Gynecol，2000，182（6）:1328-1334.

［14］Hsieh CH，ChangChien CC，Lin H，et al.Can a preoperative CA125 level be a criterion for full pelvic lymphadenectomy in surgical staging of endometrial cancer?［J］.Gynecol Oncol，2002，86（1）：28-33.

［15］Goksedef BP，Gorgen H，Baran SY，et al.Preoperative serum CA125 level as a predictor for metastasis and survival in endometrioid endometrial cancer［J］.J Obstet Gynaecol Can，2011，33（8）：844-850.

［16］Chao A，Tang YH，Lai CH，et al.Potential of an age-stratified CA125 cut-off value to improve the prognostic classification of patient with endometrial cancer［J］.Gynecol Oncol，2013，129（3）：500-504.

［17］Moore RG，Miller CM，Brown AK，et al.Utility of tumor marker HE4 to predict depth of myometrial invasion in endometrioid adenocarcinoma of the uterus［J］.Int J Gynecol Cancer，2011，21（7）：1185-1190.

［18］ Li J，Chen H，Mariani A，et al.HE4（WFDC2）promotes tumor growth in endometrial cancer cell lines［J］.Int J Mol Sci，2013，14（3）:6026-6043.

［19］Bignotti E，Ragnoli M，Zanotti L，et al.Diagnostic and prognostic impact of serum HE4 detection in endometrial carcinoma patients［J］.Br J Cancer，2011，104（9）:1418-1425.

［20］ Saarelainen SK，Peltonen N，Lehtimki T，et al.Predictive value of serum human epididymis protein 4 and cancer antigen 125 concentrations in endometrial carcinoma［J］.Am J Obstet Gynecol，2013，209（2）:e1-6.

［2013-10-30收稿］［2014-02-06修回］［編輯 羅惠予］

R737.33

A

1674-5671（2014）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.24

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2010GXNSFC013022）【通信作者】莫凌昭。E-mail：molingzhao@hotmail.com