粒細胞集落刺激因子在化療患者中的應用調查

顧玉蘭

作者單位：215500 常熟 江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院腫瘤科

臨床經(jīng)驗

粒細胞集落刺激因子在化療患者中的應用調查

顧玉蘭

作者單位：215500 常熟 江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院腫瘤科

目的 調查本院惡性腫瘤化療患者使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的狀況，以評估臨床腫瘤學專業(yè)醫(yī)師對G-CSF使用的規(guī)范性。方法 對2012年6月至2013年6月在本院腫瘤內科接受化療的惡性實體瘤和淋巴瘤住院患者進行調查，記錄個人信息、化療情況及使用G-CSF的情況，參照G-CSF使用指南，評估其使用的合理性。結果 對171例化療患者980次化療進行調查，其中預防性使用G-CSF中，有129次使用與指南推薦相符（規(guī)范使用），有14次使用指南未推薦（使用過度）。181次有使用指征而未預防性使用（使用不足）。在治療性使用G-CSF中，有高達428次（43.7%）的使用屬于使用過度。結論 目前本院絕大部分患者的G-CSF使用與指南推薦不符，臨床實踐與指南推薦之間存在較大差異。臨床腫瘤學專業(yè)醫(yī)師要提高對G-CSF使用規(guī)范的認識，以促進G-CSF的規(guī)范、合理使用。

惡性腫瘤；化療；粒細胞集落刺激因子；中性粒細胞減少

癌癥患者使用骨髓抑制性藥物后，注射促進白細胞生長的粒細胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）有助于預防中性粒細胞減少癥的發(fā)生，減輕中性粒細胞減少的程度，縮短粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間，減少合并感染的風險。自20世紀80年代末期開始應用G-CSF于成人化療導致的中性粒細胞減少癥，取得了較好的療效。但臨床使用G-CSF的規(guī)范性尚未受到臨床醫(yī)師的重視，在使用G-CSF的過程中經(jīng)常存在不規(guī)范的情況。本研究對在本院腫瘤內科接受化療的腫瘤患者使用G-CSF的狀況進行調查。

1 資料與方法

1.1 臨床資料和藥物

對本院腫瘤內科2012年6月至2013年6月接受化療的成人惡性實體瘤和淋巴瘤住院患者進行調查，記錄患者的基本信息（性別、年齡、腫瘤類型及其分期）、化療情況（化療方案、化療周期數(shù)、既往治療情況、治療毒副反應、患者自身危險因素）和G-CSF使用情況（劑量、使用時間）等。藥物為重組人粒細胞集落刺激因子（蘇州中凱生物制藥廠生產(chǎn)）。

1.2 G-CSF使用指南的相關定義和推薦

根據(jù)美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2006年發(fā)布的白細胞生長因子使用指南［1］和美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Com-prehensive Cancer Network，NCCN）2013年發(fā)布的髓細胞生長因子指南［2］的定義，化療過程中G-CSF的使用主要包括一級預防性、二級預防性和治療性使用G-CSF。該指南推薦G-CSF使用劑量為5 μg/（kg·d），在化療結束后24～72 h開始使用。

1.3 本次調查對G-CSF使用情況的定義

根據(jù)上述G-CSF使用指南的推薦，本次調查將G-CSF實際使用情況與指南推薦相符者，定義為“規(guī)范使用”；將指南不推薦使用G-CSF，但實際使用了GCSF或使用G-CSF劑量過高，定義為“使用過度”；將指南推薦使用G-CSF，但實際卻未使用G-CSF或使用的劑量不足，定義為“使用不足”。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理和分析。數(shù)據(jù)以頻數(shù)和百分率表示，進行描述性統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 化療患者的基本信息

本研究對171例化療患者的980次化療進行調查。171例患者中男性108例，女性63例，其中年齡＞65歲者43例。腫瘤類型主要有胃癌（20.5%，35/171）、結腸癌（18.1%，31/171）、直腸癌（12.3%，21/171）、乳腺癌（11.1%，19/171）和非小細胞肺癌（9.4%，16/171）等。

中性粒細胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N）危險評估的因素有疾病、化療方案、患者危險因素和治療目的等。參照相關指南，全組在980次化療中，42次（4.3%）化療方案所致FN風險＞20%（高度風險），最常見的化療方案包括TAC方案（多西紫杉醇+阿霉素+環(huán)磷酰胺）（1.8%，18/980）和DCF方案（多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶）（1.5%，15/980）。492次（50.2%）化療方案所致FN風險為10%～20%（中度風險），最常見的化療方案包括FOLFOX方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）（40.3%，395/980）、TP方案（紫杉醇+順鉑）（2.1%，21/980）、DC方案（多西紫杉醇+卡鉑）（1.8%，18/980）、NP方案（長春瑞濱+順鉑）（1.6%，16/980）、EP方案（依托泊苷+順鉑）（1.5%，15/980）和FEC→T方案（氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺、多西紫杉醇）（1.3%，13/980）。在938次中度-低度FN風險（FN風險≤20%）的化療方案中，268次（27.3%）化療存在患者危險因素。最常見的患者危險因素包括強烈的前期治療（11.8%，116/980）、化療前出現(xiàn)中性粒細胞減少（6.6%，65/980）、年齡＞65歲（8.9%，87/980）。

2.2 化療患者使用G-CSF的調查結果

在預防性使用G-CSF的相關調查中，共使用GCSF143次，其中129次化療時G-CSF使用的時機與指南推薦相符（規(guī)范使用），14次化療時預防性使用G-CSF是在指南未推薦預防性使用的情況下進行的（使用過度）。181次有使用指征而未預防性使用（使用不足）。在治療性使用G-CSF的相關調查中，共使用G-CSF 459次，只有31次規(guī)范使用G-CSF，有高達428次的G-CSF治療性使用屬于使用過度。

G-CSF使用指南推薦在化療結束后24～72 h開始使用G-CSF，不推薦與化療同一天使用，而本次研究中有49次使用G-CSF是在化療后24 h內進行，與指南推薦不符。

2.3 G-CSF的毒副反應

在使用G-CSF過程中，主要毒副反應有關節(jié)痛、骨痛和肌肉酸痛等流感樣癥狀（245/980），少見有低血壓、皮膚血管炎。

3 討論

中性粒細胞減少是腫瘤放療和化療中常見的毒副反應，隨之引起的中性粒細胞減少性發(fā)熱可致感染而危及生命，這是最危重的腫瘤急癥之一，患者死亡率為7%～11%［3，4］。近年來隨著粒細胞集落刺激因子在臨床的廣泛應用，感染相關死亡的風險已顯著降低［5～7］。但是，G-CSF在參與腫瘤治療中是一把雙刃劍，在為腫瘤治療保駕護航的同時，對腫瘤治療亦帶來不利的影響，如G-CSF促進血管內皮細胞生成的作用［8］可能給機體帶來不利影響，G-CSF及其受體在多種腫瘤中呈高表達趨勢［9，10］，有可能參與腫瘤細胞的增殖和分化等，還可引起高黏滯血癥、肺損傷、骨壞死、變態(tài)反應、自發(fā)性脾破裂、精神異常、骨髓壞死和毛細血管滲漏綜合征等［11～16］。所以臨床應用G-CSF應嚴格掌握適應證，避免出現(xiàn)治療以外的毒副反應。

本次調查中，181次（18.5%）化療指南推薦預防性使用G-CSF而沒有使用，占預防性使用G-CSF的53.4%，也就是說，這部分患者有極高的風險出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱合并感染，可能導致化療推遲或取消化療，甚至有生命危險。在本文調查統(tǒng)計期間共有127次化療因患者中性粒細胞減少而被推遲或取消化療，有3例患者因嚴重骨髓抑制而放棄治療，拒絕入院繼續(xù)化療，有2例患者因中性粒細胞減少并發(fā)重癥肺部感染轉至重癥監(jiān)護搶救治療。在中性粒細胞減少事件中，只有31次（3.2%）規(guī)范使用G-CSF，有428次（43.7%）的G-CSF治療性使用屬于使用過度，此部分的G-CSF治療性使用劑量本應可避免，雖然使用G-CSF后未發(fā)生嚴重毒副反應，但有數(shù)十人因骨痛反應影響了化療的依從性，并且由于存在嚴重反應的風險，不僅對患者的病情無益，還增加了患者的負擔，致大部分患者的治療費用有不同程度地增加。本研究發(fā)現(xiàn)，目前本院G-CSF的使用大多與指南推薦不符，不規(guī)范使用主要集中在G-CSF預防性使用不足和治療性使用過度。主要原因有：①臨床腫瘤學專業(yè)醫(yī)師對相關指南的認識不足，對G-CSF的使用沒有基于循證醫(yī)學的臨床規(guī)范或指南加以指導，忽視或隨意擴大G-CSF的臨床使用指征；②患者依從性差，常不能按醫(yī)囑定期復查血常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)有中性粒細胞減少，臨床醫(yī)師為了規(guī)避風險，常常先行升白細胞治療，以避免產(chǎn)生嚴重的后果。對于有預防性升白細胞治療指征而尚未發(fā)生粒細胞減少的情況，患者往往不愿意接受升白細胞治療。另外，因本院G-CSF的劑量規(guī)格有限，在使用G-CSF中按照患者體重計算藥物劑量，只能選擇相近的劑量，可能劑量不足或偏高，造成與標準劑量之間存在差異。

在臨床實際使用中應充分權衡G-CSF的藥效和對患者的危險程度，以及藥物的不良反應。臨床醫(yī)師應提高對G-CSF規(guī)范使用的認識，在使用時應全面考慮患者的實際情況，同時著力于建立良好的醫(yī)患溝通關系，以提高患者治療的依從性。鑒于目前在國內尚缺乏G-CSF指南的情況下，ASCO和NCCN的使用指南具有很強的借鑒和指導意義。同時，期待早日建立基于中國人群的G-CSF的相關使用指南，以更好地指導臨床醫(yī)師的實踐和造福于廣大腫瘤病患者。

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［2014-03-03收稿］［2014-05-09修回］［編輯 阮萃才］

R730.5

A

1674-5671（2014）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.17