心腎綜合征病理生理機制研究進(jìn)展

范智文，傅 強，靳 文，曹龍興，李志梁

心腎綜合征病理生理機制研究進(jìn)展

范智文，傅 強，靳 文，曹龍興，李志梁

心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）是指患者同時存在心功能不全和腎損害，且兩者之間存在復(fù)雜相互作用的臨床綜合征。隨著心、腎功能疾病發(fā)生率的與日俱增，CRS的發(fā)生呈逐年增加趨勢，是臨床亟待解決的重要課題。深入探討CRS病理生理機制對防治CRS具有重要的基礎(chǔ)理論和臨床指導(dǎo)價值。目前認(rèn)為心腎相互作用是CRS發(fā)生的關(guān)鍵，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)紊亂等病理生理機制廣泛參與其中。近來尿毒癥毒素在CRS中的作用日益受到重視。本文對上述CRS研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為深入探討CRS機制和防治提供幫助。

心腎綜合征；心力衰竭；腎衰竭；機制

心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）是以腎臟和心臟中的某一器官功能損害繼而促進(jìn)另一器官逐步損害，最終導(dǎo)致2個器官衰竭為特征的一種病理狀態(tài)。它增加了衛(wèi)生系統(tǒng)和生活質(zhì)量的成本負(fù)擔(dān)［1-2］，已成為了一個重要的公共衛(wèi)生問題。隨著人口壽命的延長，心和（或）腎功能不全患者存活逐年增加而使CRS發(fā)生率上升，心力衰竭并發(fā)腎衰竭導(dǎo)致患者預(yù)后不良，而腎衰竭或需血液透析者出現(xiàn)心力衰竭時死亡危險也增加。盡管可能相關(guān)危險因素已經(jīng)基本明確，治療方法不斷發(fā)展提高，但心力衰竭相關(guān)死亡的數(shù)量仍在穩(wěn)步上升。

慢性腎臟疾病和慢性心力衰竭之間存在一個雙向相關(guān)的關(guān)系已被證實［3］。在心血管疾病中，慢性心力衰竭發(fā)病率非常高，而且其高發(fā)病率、高病死率和反復(fù)住院率還在不斷的增長。在這類患者中，腎功能不全并存也是一個非常重要的獨立危險因素和死亡預(yù)測指標(biāo)［4］。在腎臟疾病患者中，心血管病是導(dǎo)致死亡的最常見原因，占死亡總數(shù)的40%～50%。在過去的20年，美國慢性腎臟疾病發(fā)病率有不斷增長的趨勢，這引起了全球的擔(dān)心［5］。冠心病、慢性心力衰竭是慢性腎臟疾病患者合并的主要心臟疾?。?］，合并有心血管和腎臟疾病的患者比患有其中任何單一疾病的患者的死亡風(fēng)險要高得多［7］。

本綜述將概述目前有關(guān)心腎綜合征的病理生理機制研究進(jìn)展及新的研究熱點。

1 心腎綜合征的病理生理機制

最近，Ronco等［7］提出了一個非常好的對心腎綜合征的系統(tǒng)分類方法，該方法把原始的器官功能損害（不管是心臟還是腎臟）和以疾病狀態(tài)持續(xù)時間區(qū)分急性或慢性都納入了考慮。像膿毒血癥這樣的全身性功能紊亂已被歸類為心腎綜合征的亞型。根據(jù)各自包含的病理生理機制和相關(guān)因素，這個分類系統(tǒng)由5個亞型組成。在心臟合并腎臟疾病的患者中，大量的機制已經(jīng)被證實，但是仍有許多機制尤其是在組織、細(xì)胞和分子水平上的機制還不是很清楚。下面討論與心腎綜合征有關(guān)的共同的不良機制。

1.1 神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活 不論哪個器官是原始損害，也不論疾病是急性還是慢性，神經(jīng)激素激活和血流動力學(xué)紊亂在心腎綜合征所有機制中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)激素系統(tǒng)的監(jiān)控程序是一個復(fù)雜和成熟的系統(tǒng)，包括基因和蛋白表達(dá)、炎癥和纖維化等組織反應(yīng)細(xì)胞代謝的控制。在心腎綜合征的早期，由于有效循環(huán)動脈充血和血流動力學(xué)紊亂，容量負(fù)荷過重是主要表現(xiàn)。為了維持水鈉平衡，神經(jīng)激素系統(tǒng)包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、精氨酸抗利尿激素系統(tǒng)和內(nèi)皮縮血管肽系統(tǒng)被激活，通過水鈉重吸收又導(dǎo)致進(jìn)一步的水鈉潴留，這就抵消了利鈉素系統(tǒng)的促水鈉排泄作用［8］，最終形成了惡性循環(huán)。神經(jīng)激素系統(tǒng)能被像糖尿病、高血壓和代謝綜合征等心血管疾病和慢性腎臟疾病共同的并存疾病激活，和其他促進(jìn)器官損害的因素如氧化應(yīng)激發(fā)揮類似的作用，使慢性腎臟疾病患者的敏感靶器官對損害因素更敏感。

1.2 內(nèi)皮功能障礙 包括各種重要的血管病理狀態(tài)的血管舒張功能障礙，已經(jīng)在高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、糖尿病和慢性腎衰竭等疾病中得到了證實［9］。內(nèi)皮功能紊亂在動脈粥樣硬化和蛋白尿發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，尤其是微蛋白尿出現(xiàn)提示毛細(xì)血管的內(nèi)皮功能紊亂，也間接反映內(nèi)皮系統(tǒng)的功能紊亂［10］。內(nèi)皮釋放血管收縮調(diào)控因子，如一氧化氮、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ、炎癥因子和凝血因子（如纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制劑-1）。因為腎臟是一個富含血管的器官，所以內(nèi)皮系統(tǒng)紊亂不僅損害心血管系統(tǒng)，而且損害腎臟。

1.3 白蛋白尿／蛋白尿 白蛋白尿／蛋白尿是最強的非傳統(tǒng)心血管危險因素之一。尿蛋白的排泄率是心血管疾病和病死率的預(yù)測因素［11］。微蛋白尿與心血管疾病和其他同類疾病像頸動脈內(nèi)中膜增厚、左心室肥厚有著很強的相關(guān)性［11］。蛋白尿的增加與心力衰竭的高風(fēng)險有關(guān)。白蛋白在毛細(xì)血管中的通透性增加引起蛋白尿［12］。大家公認(rèn)蛋白尿是腎實質(zhì)疾病和慢性腎病進(jìn)展的預(yù)測因子［11］。腎小管增加對毛細(xì)血管過量濾過蛋白的重吸收從而導(dǎo)致腎小管炎癥，繼而引起腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化，腎功能喪失［12］。腎功能逐步退化增加心血管病風(fēng)險。

1.4 炎癥 炎癥系統(tǒng)激活是心力衰竭和慢性腎病共同的重要機制［13］。心肌損傷導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的遷移，單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞進(jìn)入心肌引起炎癥因子的產(chǎn)生。這些神經(jīng)激素激活和細(xì)胞內(nèi)信號的啟動使炎癥反應(yīng)局限化［13］。炎癥遞質(zhì)白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α在心肌梗死后早期精細(xì)調(diào)節(jié)心肌存活或凋亡以及觸發(fā)其他細(xì)胞炎癥反應(yīng)等過程中起著復(fù)雜的作用［14］。心力衰竭患者的IL-1家族、IL-6家族和TNF的激活已被證實與左心室結(jié)構(gòu)重塑、心肌細(xì)胞凋亡、左室功能不全、肺水腫、厭食癥和惡病質(zhì)密切相關(guān)［15］。腎臟可能被這些血液循環(huán)中升高的促炎癥因子和腎臟固有的促細(xì)胞生長因子所影響。

業(yè)已證實，在中度腎功能損害的腎臟疾病患者中，持續(xù)慢性炎癥在患病早期就已經(jīng)開始了［16］。血清C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平升高與殘余的腎功能和心臟的結(jié)構(gòu)重塑均獨立相關(guān)［17］，這一現(xiàn)象最近引起了大家的關(guān)注。在慢性腎臟疾病人群中，血清CRP水平的升高是預(yù)測腎功能不全合并心功能不全的全因病死率和心血管疾病病死率的獨立指標(biāo)［18］。此外，在慢性腎臟疾病晚期，CRP和炎癥都像其他致病因素如氧化應(yīng)激一樣，參與了促進(jìn)粥樣硬化的發(fā)病機制［19］。在腎臟缺血再灌注損傷后的患者中，TNF-α、IL-1β和細(xì)胞間黏附分子-1 mRNA在心肌中的水平被發(fā)現(xiàn)升高［20］。

在心力衰竭合并慢性腎病患者中，血流動力學(xué)應(yīng)力、容量超負(fù)荷、缺血性事件和透析過程等促進(jìn)了炎癥因子的產(chǎn)生［21-22］，這說明炎癥是心臟和腎臟之間復(fù)雜作用的關(guān)鍵。此外，在炎癥過程中，細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解是動態(tài)變化的，增加的細(xì)胞外基質(zhì)沉積和最終的纖維化共同導(dǎo)致心臟重塑和慢性腎臟疾病惡化。

1.5 氧化應(yīng)激 炎癥與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂和胰島素抵抗相關(guān)。由于抗氧化劑和活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激，刺激炎癥因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活和凋亡［22］。慢性腎臟疾病患者被證實氧化應(yīng)激增高，這可能促進(jìn)心腎綜合征的病理生理進(jìn)程［23-24］。

1.6 細(xì)胞內(nèi)信號通路 炎癥因子被證實在心肌重塑過程中調(diào)節(jié)有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）p38和p42／44以及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路的活化［25-26］。血管緊張素Ⅱ?qū)钚匝踝宓幕罨谛募》屎竦腞OS依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起到了關(guān)鍵的作用。凋亡信號調(diào)節(jié)激酶-1（apoptosis signal-regulating kinase-1，ASK-1）是一個氧化應(yīng)激敏感蛋白激酶，它在心肌梗死后左室功能紊亂和病理重構(gòu)過程中發(fā)揮著重要的作用［27］。ASK-1參與G-蛋白偶聯(lián)受體激動劑誘導(dǎo)NF-κB活化從而產(chǎn)生心肌肥厚［28］。ROS／ASK-1通路還參與了細(xì)胞壞死和凋亡，提示ASK-1可能是減少心肌梗死后左室重構(gòu)的一個治療靶點。1.7 其他因素 像高血壓、貧血和尿毒癥等一些慢性疾病可能促進(jìn)心腎綜合征的發(fā)生。高血壓常常會導(dǎo)致各種腎臟疾病，它還會促進(jìn)腎衰竭的進(jìn)程［29］。高血壓引起心臟后負(fù)荷加重，繼而心肌細(xì)胞增生肥大、膠原沉積、纖維化，導(dǎo)致左室肥厚，最終發(fā)生心臟舒張功能障礙［30-31］。高血壓也通過促進(jìn)動脈粥樣硬化增加了心肌梗死的風(fēng)險，這就導(dǎo)致了進(jìn)一步的心臟收縮功能障礙［32］。

貧血、慢性心力衰竭和慢性腎臟疾病相互作用，互為因果，相互損害，形成了惡性循環(huán)［33-34］。貧血是由于促紅細(xì)胞生成素缺乏導(dǎo)致，常常與慢性腎臟疾病有關(guān)［35］。貧血可能引起氧化應(yīng)激的增加［33，36］，還可以引起心臟供氧不足，可能通過提高心率和增加每搏輸出量來代償，這可能激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腎血管收縮和液體潴留［33，37］。促紅細(xì)胞生成素被證實有抗凋亡、抗氧化和抗炎癥等作用，從而能夠改善腎臟和心臟功能［30］。

2 心腎綜合征研究的新熱點

單用傳統(tǒng)的心血管危險因素不足以解釋為什么慢性腎臟病人群中心血管疾病的發(fā)生如此普遍［38］。非傳統(tǒng)因素如尿毒癥已被證實與心血管的病理學(xué)和病死率有關(guān)。這解釋了非缺血性心肌壞死與尿毒癥心肌病相關(guān)，以及慢性腎臟疾病與血管病理學(xué)相關(guān)，如冠狀動脈鈣化和僵硬。

尿毒素的積聚是腎臟排泄功能紊亂的標(biāo)志。小分子量可溶性復(fù)合物像尿素和磷化物能被透析去除，同時許多蛋白復(fù)合物例如3-羧酸-4甲基-5丙基-2呋喃酸、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、對甲苯酚（p-cresol，PC）、對甲苯酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS）和同型半胱氨酸等不能被透析去除［39-40］。在這些蛋白復(fù)合物中，像尿素、IS、PCS對心血管系統(tǒng)的不良影響被廣泛的研究。IS與內(nèi)皮功能紊亂、血管平滑肌增生以及男性動脈粥樣硬化的風(fēng)險有關(guān)［41-44］。PC（PCS的母體復(fù)合物）對內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用已經(jīng)在體外實驗中被有力證實［41，45-46］。循環(huán)中的PC水平與心血管事件密切相關(guān)［47］。已有報道，游離PCS水平是心血管病全因病死率的預(yù)測因素［48］，它主要通過提高血管對血清蛋白的通透性來造成血管損害和導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂［49］。

除了IS和PCS，還有其他尿毒素蛋白復(fù)合物被報道與心血管病的發(fā)生有關(guān)。終末期腎病患者同型半胱氨酸水平的升高與心血管事件和病死率相關(guān)［50］。動脈粥樣硬化的致病原因如氧化應(yīng)激、血管炎癥因子和血栓遞質(zhì)的高表達(dá)、MAPK介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增生，可能會導(dǎo)致慢性腎臟病患者的血管鈣化和動脈粥樣硬化斑塊鈣化形成［51-52］。血管瘤的形成主要是由于過度缺乏葉酸、維生素B6和維生素B12。

值得注意的是，絕大多數(shù)對心血管相關(guān)蛋白復(fù)合物尿毒素的研究主要集中在血管病理學(xué)上，但是直到現(xiàn)在關(guān)于它們對心肌的直接作用的研究仍然很少。苯酚被證實能抑制從小豬身上分離出的心肌的收縮力［53］。研究發(fā)現(xiàn)，IS、甲酚和甲酚結(jié)合物對培育大鼠的成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞的促纖維化和促肥大有作用［54］。IS的促纖維化和促肥大作用有很強的劑量依賴性，相對于對PCS、PC、間甲苯酚和間甲苯酚硫酸鹽作用稍弱［55］。

3 結(jié)論

總之，由于心臟和腎臟2個器官之間復(fù)雜的相互影響，把它們作為2個獨立器官的觀念已經(jīng)逐步轉(zhuǎn)變成了作為一個心腎集成系統(tǒng)的觀念。盡管對心腎綜合征的認(rèn)識不斷提高，但它內(nèi)在的病理生理機制還不是很清楚。因此，不管是其中的1個器官或2個器官同時功能障礙時，探索心臟和腎臟之間的病理生理的相互影響具有重要的臨床意義；更重要的是，臨床研究觀察到的許多現(xiàn)象需要更多的針對機制的研究來進(jìn)行解釋。如不能被透析的尿毒癥毒素直到今天都很少被人研究，更深入的研究將更全面地闡述心腎綜合征的發(fā)病機制，為其有效防治提供基礎(chǔ)。

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Research progress in pathophy siological mechanism in cardiorenal syndrome

FAN Zhiwen1，F(xiàn)U Qiang2，JINWen3，CAO Longxing2，LIZhiliang2
（1.Department of Cardiology，the No.421 Hospital of PLA，Guangzhou Guangdong 510000，China；2.Department of Cardiology，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou Guangdong 510282，China；3.Department of Cardiology，Guangdong No.2 Provincial People′s Hospital，Guangzhou Guangdong 510000，China）

Cardiorenal syndrome（CRS）is the clinical syndrome with heart failure and kidney damage，there is a complex interaction between them.As the incidence of heartand renal diseases are growing，the incidence of CRS is increasing，it is an importantand urgent topic in clinlic.To explore the pathophysiological mechanisms of CRS has an important theoretical basis and clinical guidance value for the prevention and treatment of CRS.Now that the cardiorenal interaction is the key of CRS，the pathophysiologicalmechanisms such as neuroendocrine system includeing the sympathetic and renin angiotensin aldosterone system，oxidative stress，inflammatory reaction and hemodynamics are involved.Recently the role of uremictoxins in CRS has been getting more and more attention.This article reviews the research progress of CRS，offers the help for exploring the pathophysiologicalmechanisms，the prevention and treatment of CRS.

Cardiorenal syndrome（CRS）；Heart failure；Kidney failure；Mechanism

R541.6＋1；R692.5

A

2095-3097（2014）04-0227-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.04.010

2014-04-06 本文編輯：徐海琴）

廣東省科技計劃項目（2010B031500030）

510000廣東廣州，解放軍第421醫(yī)院心內(nèi)科（范智文）；510282廣東廣州，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心內(nèi)科（傅 強，曹龍興，李志梁）；510000廣東廣州，廣東省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科（靳 文）

傅 強，E-mail：30726773＠qq.com