關(guān)于多發(fā)性硬化腦脊液生物標(biāo)志物研究中對(duì)照組的定義以及實(shí)施指南

Consensus definitions and application guidelines for control groups in cerebrospinal fluid biomarker studies in multiple sclerosisTeunissen C, Menge T, Altintas A, et al

在多發(fā)性硬化(MS)生物標(biāo)志物的研究中，急需對(duì)作為對(duì)照組的疾病進(jìn)行科學(xué)合理的定義，包括疾病性質(zhì)是否與MS的炎癥性機(jī)制相似、疾病流行病學(xué)(如年齡和性別分布等)是否與MS具有可比性等。以往許多研究均未明確哪些疾病作為疾病對(duì)照入選，也未明確入選的多種疾病的例數(shù)分布。健康對(duì)照標(biāo)本難以取得，同時(shí)為了被研究的生物標(biāo)志物能夠更好地用于鑒別診斷以及發(fā)現(xiàn)病理方面的特異性，也需要設(shè)置疾病對(duì)照。鑒于此， BioMS-eu研究網(wǎng)絡(luò)的12個(gè)成員實(shí)驗(yàn)室的專家通過(guò)指南的方式提出MS腦脊液生物標(biāo)志物研究中標(biāo)本的基本信息要求、幾種對(duì)照組的定義(并列出相應(yīng)的疾病)以及使用對(duì)照組的建議。

MS腦脊液生物標(biāo)志物研究中對(duì)照組標(biāo)本的基本信息要求需要有完整的腦脊液常規(guī)、生化和免疫球蛋白檢查，建議使用蛋白商(腦脊液和血清中白蛋白濃度之比)作為蛋白水平的更可靠指標(biāo)，因?yàn)榈鞍咨痰淖儺愊禂?shù)更小，且其能夠提示是否存在鞘內(nèi)合成。需要患者的人口學(xué)和臨床信息，也需要收集患者的用藥信息。還要記錄對(duì)照組標(biāo)本的收集和保存方法是否與MS患者相同。

對(duì)照組分成6種不同情況，其具體定義以及可應(yīng)用的具體情況(診斷、預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)、基因標(biāo)志物等)詳見(jiàn)原文。

(1)炎癥性神經(jīng)疾病對(duì)照：主要作為鑒別診斷的對(duì)照疾病包括：感染性疾病(神經(jīng)萊姆病、神經(jīng)梅毒)、自身免疫性神經(jīng)疾病〔神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、干燥綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累、抗磷脂抗體綜合征、其他系統(tǒng)性血管炎、孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、神經(jīng)結(jié)節(jié)病、白塞病、急性/多時(shí)相性播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎〕、副腫瘤性CNS綜合征、罕見(jiàn)疾病(橋本氏腦病、Fisher綜合征)。主要作為其他研究問(wèn)題(如闡明病理特異性)對(duì)照組的疾病包括：無(wú)菌性腦炎或脊髓炎、無(wú)菌性腦膜炎和細(xì)菌性腦膜炎。

(2)炎癥性周圍神經(jīng)疾病對(duì)照：主要作為其他研究問(wèn)題(如闡明病理特異性)的對(duì)照組包括：炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病(急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病/吉蘭-巴雷綜合征、慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病和多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病)和神經(jīng)炎(面神經(jīng)麻痹、神經(jīng)叢病、神經(jīng)根炎和系統(tǒng)性炎癥疾病伴發(fā)的周圍神經(jīng)病)。

(3)非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病對(duì)照：主要作為鑒別診斷的對(duì)照疾病包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位(垂體瘤、海綿狀血管瘤、CNS淋巴瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤和脊髓空洞癥)、血管性疾病(短暫性腦缺血發(fā)作、小卒中和卒中)、神經(jīng)變性病(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病如肌萎縮性側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓型肌萎縮、遺傳性痙攣性截癱和小腦變性)、遺傳性/代謝性腦病(顯性遺傳性腦血管病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和線粒體疾病)。主要作為其他研究問(wèn)題(如闡明病理特異性)對(duì)照組的疾病包括：血管性疾病(短暫性腦缺血發(fā)作、小卒中和卒中)、意識(shí)障礙(暈厥和非炎癥性疾病所致的癲癇)、非炎癥性周圍神經(jīng)病〔多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)叢病、神經(jīng)根病(如椎間盤(pán)突出)和單神經(jīng)病(如動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、腓神經(jīng)麻痹)〕、腦脊液循環(huán)障礙(良性顱內(nèi)壓增高、正常顱壓腦積水和先天性腦積水)、癡呆和帕金森綜合征(Alzheimer癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆、Lewy體癡呆和帕金森病，但這些患者通常年齡較大，難以與MS患者進(jìn)行比較)。

(4)癥狀診斷對(duì)照組：主要作為鑒別診斷的對(duì)照疾病包括：感覺(jué)障礙〔感覺(jué)異常和感覺(jué)減退(需要完成腦和脊髓MRI以及腦脊液寡克隆區(qū)帶檢查后判定“正?！?〕、頭暈(只有排除神經(jīng)科疾病所致的頭暈且腦MRI和腦脊液寡克隆區(qū)帶均正常后)和神經(jīng)癥候群(同時(shí)有多種癥狀，如感覺(jué)異常、眩暈、頭痛、視覺(jué)障礙和疲勞)。主要作為其他研究問(wèn)題(如闡明病理特異性)對(duì)照組的疾病包括：頭痛(急性、慢性、緊張型頭痛、其他頭痛綜合征、偏頭痛，需要除外潛在的結(jié)構(gòu)性病變)、特發(fā)性Bell面神經(jīng)麻痹(腦脊液基本檢查正常)和脊柱綜合征(椎間盤(pán)突出、椎管狹窄、脊椎退行性病變)。

該指南對(duì)每種對(duì)照組提出進(jìn)一步區(qū)分亞組的原則。因?yàn)椴煌飿?biāo)志物在疾病中機(jī)制不同，所以專家組并未對(duì)對(duì)照組的亞組提出具體的分類和相應(yīng)疾病，而是明確區(qū)分亞組的原則要權(quán)衡涉及的疾病種類和每個(gè)亞組的樣本量。

專家組還對(duì)生物標(biāo)志物研究的不同背景下需要設(shè)置何種對(duì)照組進(jìn)行了建議，主要根據(jù)被評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物在發(fā)病機(jī)制中的作用和與病理學(xué)及病理生理學(xué)的相關(guān)性以及其潛在的臨床應(yīng)用目的等因素。

最后，專家組給出了計(jì)算對(duì)照組樣本量的建議，討論了包括混雜因素影響、標(biāo)本池構(gòu)建等因素對(duì)樣本量的影響，并以腦脊液分子作為診斷標(biāo)志物為例給出兩步法的建議和流程圖。

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李海峰)

[1]Teunissen C,Menge T,Altintas A, et al. Consensus definitions and application guidelines for control groups in cerebrospinal fluid biomarker studies in multiple sclerosis[J]. Mult Scler,2013, 19: 1802-1809.