重癥肌無力患者前瞻性記憶障礙研究

李淑華 蘇聞 蔣云 李凱 張華 陳海波 蔡曉杰

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導的，細胞免疫依賴及補體參與的神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的自身免疫性疾病，病變主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜的煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。MG的臨床特征為骨骼肌易疲勞，呈波動性肌無力。在MG疾病最初被描述時即提及該病的中樞神經(jīng)損害。有研究發(fā)現(xiàn)MG患者存在即刻、延遲、空間等多種記憶功能減退[1]，也有研究未發(fā)現(xiàn)MG患者存在記憶功能損害[2]。以往對于MG記憶障礙的研究多為回顧性記憶(retrospective memory, RM),即對于過去獲得的經(jīng)驗及信息的記憶，而對于前瞻性記憶(prospective memory, PM)的研究較少。PM是對將來某一時刻要做的事或任務的記憶(關于未來行為的記憶)，根據(jù)線索的不同，可以分為基于事件的PM(event-based prospective memory，EBPM)和基于時間的PM(time-based prospective memory, TBPM)。50%～80%的記憶障礙與PM相關，PM障礙是許多記憶障礙患者就診的主要主訴。目前國內(nèi)外均無MG患者PM損害的報道?；诖?，本文對有關MG患者PM損害的研究進行報道。

1 對象和方法

1.1觀察對象MG組選擇2011-09-2013-04在衛(wèi)生部北京醫(yī)院住院治療的MG患者30例，其中男12例、女18例，年齡15～65歲，平均(42.24±11.95)歲，病程0.5～16年，中位數(shù)1.5年，四分位數(shù)間距6.5年；受教育時間6～18年，中位數(shù)10.5年，四分位數(shù)間距6年。入組標準：(1)符合1997年第五屆全國免疫會議期間討論的MG診斷標準[3]，所有患者入院時均有波動性肌無力癥狀；疲勞試驗及新斯的明試驗陽性，肌電圖低頻重復電刺激波幅遞減；(2)為避免呼吸力弱導致低氧血癥對認知損害的影響，入組患者Osserman分型屬于Ⅰ型或Ⅱ型。(3)簡明精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評分>24分，以排除智能障礙對檢查結果的影響。(4)所有患者進行檢查時，肌無力癥狀均改善，疲勞試驗陰性。無視覺障礙、無眼球活動受限、無復視、無睡眠障礙、無精神情感障礙。有其他神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、酗酒、糖尿病、高血壓、藥物濫用史及頭部外傷史者均被排除。MG患者按Osserman分型，Ⅰ型者3例，Ⅱa型者12例，Ⅱb型者15例；治療中已行胸腺摘除術者19例(13例為胸腺增生，6例為胸腺瘤但均無遠處轉移)，未手術者11例；30例患者均服用溴吡斯的明，檢查時患者均未服用糖皮質激素，20例患者服用他克莫司，6例靜脈滴注環(huán)磷酰胺，4例患者未行免疫抑制治療。

健康對照組(對照組)30名，其中男11名、女19名，年齡15～67歲，平均(46.76±19.77)歲，受教育時間6～17年，平均(13.48±2.89)年，均為來自社區(qū)的健康人群及門診患者健康家屬，MMSE>24分。入組MG組與對照組在年齡、性別比例、教育程度等方面的差異無統(tǒng)計學意義。所有被試者均知情同意。

1.2方法PM檢查：采用安徽醫(yī)科大學設計的試驗方法[4]。包括2個PM試驗，分別檢查EBPM和TBPM。(1)EBPM測試：要求被試讀到目標詞時執(zhí)行某任務(敲擊桌子)在檢查結束時執(zhí)行另一任務(留下聯(lián)系方式)。(2)TBPM測試：要求被試在特定目標時間(試驗開始后5、10、15 min)執(zhí)行某任務(敲擊桌子)。在正式實驗前需行練習，當被試理解并能復述規(guī)則時開始測驗，分別記錄PM成績(具體操作方法及計分標準見參考文獻[4])。為避免試驗順序對成績的影響，每組有一半的被試者隨機先行EBPM測試，另一半先行TBPM測試。對兩組結果進行比較，并就患者年齡、受教育時間、病程與前瞻性記憶結果進行相關性分析。

1.3統(tǒng)計學處理用SPSS16.0軟件進行分析。PM結果數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示。兩組間人口學資料比較采用t檢驗，PM評分比較采用Mann-Whitney檢驗?；颊吣挲g、受教育時間、病程與前瞻性記憶結果的相關性分析采用Spearman相關性檢驗及多元回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1一般狀況檢查MG組與對照組MMSE評分分別為(29.37±0.81)分和(29.03±1.30)分，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t=1.381，P=0.18)。

2.2PM檢查結果MG組EBPM得分(2.57±2.82)低于對照組(5.62±2.50)，差異有統(tǒng)計學意義(z=-2.637,P=0.008)。MG組TBMP得分(3.14±2.35)稍低于對照組(3.38±1.91)，但差異無統(tǒng)計學意義(z=-0.598,P=0.550)。所有被試者在試驗結束時仍記得試驗要求。

2.3相關性分析MG患者病程、受教育時間與PM成績沒有明顯相關性；年齡與TBPM和EBPM得分均呈負相關；多元回歸分析顯示年齡與PM無相關性(F=3.334，P=0.054)。對照組年齡與PM成績無相關性，受教育時間與EBPM得分呈正相關。他克莫司、環(huán)磷酰胺治療與PM成績無相關性(表1)。

3 討論

MG是否存在認知功能損害，目前存在爭議。邢怡等[1]對MG患者進行工作記憶研究，發(fā)現(xiàn)MG患者存在視覺空間工作記憶損害，而視覺物體工作記憶相對保留，提示MG患者存在工作記憶損害，因工作記憶為前額葉功能，故該研究也提示MG患者可能存在前額葉功能損害。除參與工作記憶加工外，前額葉也參與PM的加工，但MG患者是否存在PM障礙，目前尚無報道。本研究采用實驗神經(jīng)心理學檢查方法，對MG患者的PM損害情況進行研究，探討MG患者是否存在PM障礙，及其PM障礙的損害類型。本研究結果提示，MG組患者EBPM成績明顯低于對照組，TBPM成績與對照組相比無明顯差異。在試驗結束時被試者都能正確回憶試驗任務，表明MG組EBPM較差不是對PM任務的遺忘，而是不能在恰當時刻執(zhí)行任務，即可能存在PM的部分損害，該障礙可能為亞臨床改變。

表 1 MG患者及對照組PM成績相關性分析結果

關于MG認知障礙的原因迄今存在爭議，既往文獻報道可能與以下幾方面原因有關[1-2]：(1)MG肌肉疲勞性導致；(2)細胞毒性藥物導致；(3)MG可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及。下文就此三種可能性分別探討，分析MG患者出現(xiàn)PM障礙的可能原因。

本研究盡可能對影響認知功能的混雜因素進行控制：所有被試在檢查時肌無力癥狀均改善；排除明顯視覺障礙；被試者均無眼球運動受限及復視；PM測試內(nèi)容與眼球運動無相關性；不同測試類型互相交替進行，避免疲勞對檢查結果的影響。并且EBPM與TBPM均采用相似的研究方法，卻得到不同的結果，提示MG患者出現(xiàn)EBPM障礙不能用肌肉疲勞性解釋。

人群研究未發(fā)現(xiàn)他克莫司及環(huán)磷酰胺單藥治療對記憶功能的影響。Taglialatela等[5]研究發(fā)現(xiàn)他克莫司可以逆轉AD模型鼠的記憶障礙，Spire-Jones等[6]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)他克莫司可以增加樹突棘的數(shù)量，提高樹突分枝模式的可塑性，改善健康鼠的記憶成績。Long等[7]研究環(huán)磷酰胺對F344大鼠學習和記憶的影響，結果提示環(huán)磷酰胺治療組治療后水迷宮及石迷宮成績與對照組無統(tǒng)計學差異，提示環(huán)磷酰胺治療可能不影響學習和記憶功能。本研究相關性分析也未發(fā)現(xiàn)他克莫司和環(huán)磷酰胺對PM成績的影響，提示PM檢查結果異?？赡芘c細胞毒性免疫抑制劑應用無關。

MG患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制最普遍的學說是神經(jīng)元nAChR受損。nAChR分布于肌肉及神經(jīng)元，MG患者血清中的肌肉nAChR抗體可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元nAChR，導致MG患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。也有研究發(fā)現(xiàn)MG患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以合成nAChR抗體，提示MG患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的可能性[8]。與RM相比，PM涉及更多的認知過程，包括：(1)信息編碼、保存；(2)完成計劃、分配注意力并對周圍環(huán)境進行監(jiān)測；(3)在目標事件出現(xiàn)時提取儲存信息并執(zhí)行。前額葉在PM過程中發(fā)揮重要作用。

EBPM是指當某個目標事件出現(xiàn)時去執(zhí)行某個行為的記憶，包含PM和RM的內(nèi)容，在目標事件出現(xiàn)后回憶起PM任務屬于RM的內(nèi)容，而自發(fā)的執(zhí)行目的行為，屬于PM成分。TBPM是指對某個特定的時間去執(zhí)行某個行為的記憶，這種記憶與EBPM相比無外在的目的暗示，需要在腦中對目標時間存在一個監(jiān)控機制，從而到目標時間時，能夠準時地執(zhí)行TBPM任務。

程懷東等[9]研究發(fā)現(xiàn)，前額葉損傷患者存在EBPM損害，而TBPM相對正常，提示EBPM和TBPM可能有著不同的腦機制。功能MRI研究進一步表明，TBPM更多地依賴于前額葉前部的內(nèi)側，而EBPM更多依賴于其外側[10]。李凱等[11]對帕金森病(PD)患者進行研究發(fā)現(xiàn)，早中期PD患者存在EBPM損害，TBPM相對保留，也支持PM認知加工神經(jīng)環(huán)路分離的理論。結合文獻報道，本文作者提出關于前瞻性記憶參與神經(jīng)環(huán)路的假設簡圖(圖1)。

本研究中MG患者EBPM成績低于對照組，TBPM成績與健康對照無統(tǒng)計學差異，支持PM神經(jīng)環(huán)路分離的理論，提示MG患者可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及，累及部位可能為前額葉前部外側。與邢怡等[1]對MG患者進行工作記憶研究結果一致，也提示MG患者可能存在前額葉功能損害。

陳偉群等[12]對合并癲癇的MG患者進行研究發(fā)現(xiàn)，MG癥狀加重時癲癇發(fā)作增多，MG癥狀減輕時癲癇發(fā)作緩解，單用抗癲癇藥物治療效果欠佳。MG合并癲癇患者腦脊液IgG合成率增加，提示MG與癲癇的相關機制可能與腦內(nèi)存在AChR抗體有關。龍飛[13]對MG合并癲癇的患者進行研究，也得出相似的結論。也有研究報道MG可合并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如錐體束損害、視覺通路損害[14]，經(jīng)進一步檢查發(fā)現(xiàn)為MG合并視神經(jīng)脊髓 炎譜系疾病(NMOSP)的臨床表現(xiàn)，提示MG可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫泛化，導致出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。本組患者未合并NMOSP的臨床表現(xiàn)及亞臨床表現(xiàn)，不支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫泛化的情況。

圖1前瞻性記憶神經(jīng)環(huán)路假設簡圖

本研究采用實驗神經(jīng)心理學檢查方法，對MG患者進行研究，在控制影響認知功能的混雜因素的情況下，發(fā)現(xiàn)MG患者存在EBPM損害，而TBPM相對正常，說明MG患者可能存在亞臨床的EBPM障礙，即使在疾病緩解期該EBPM障礙仍然存在，驗證了PM神經(jīng)環(huán)路分離的理論，且提示MG患者可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的累及。但MG患者出現(xiàn)EBPM的具體機制，尚需進一步探討。

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