抗NMDA受體腦炎三例

1病例報告病例1女，13歲，因“發(fā)熱伴抽搐、精神行為異常40 d余”于2012-09-05入院。患者2012-07-24受涼，07-25突然出現(xiàn)臉色發(fā)紺、全身輕微抖動，呼之不應(yīng)，持續(xù)約2 min好轉(zhuǎn)后能正常對答，伴發(fā)熱38.7°C，約半小時后再發(fā)1次。3 d后患者出現(xiàn)意識模糊、陣發(fā)發(fā)愣、不認識父母，淡漠或胡言亂語。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“精神分裂樣精神障礙”，予抗生素、鎮(zhèn)靜(奧氮平2.5 mg 2次/d)、抗癲癇(拉莫三嗪25 mg 2次/d)等治療無好轉(zhuǎn)。2012-08-16患者出現(xiàn)反復(fù)高熱，最高達39.2℃，神志不清，頻繁抽搐，診斷為“癲癇持續(xù)狀態(tài)、癥狀性癲癇、病毒性腦炎、急性支氣管肺炎”。予丙種球蛋白治療3 d，抗支原體感染、抗病毒、抗癲癇等治療，患者抽搐減少、體溫恢復(fù)正常，但神志未恢復(fù)，仍頻繁輕微肢體抽動，遂入作者醫(yī)院。入院查體：睜眼，結(jié)膜充血，意識模糊，查體不配合。對言語呼喚及痛刺激無明顯反應(yīng)，無自發(fā)言語，喂水能吞咽。眼球活動檢查不配合，其他腦神經(jīng)檢查(-)。四肢可見自主活動，左下肢外旋位，病理征(-)。頸抗檢查不配合，右側(cè)凱爾尼格征(±)。入院后查頭MRI平掃提示輕度彌漫性腦萎縮。行腰穿查腦脊液壓力、生化及常規(guī)均正常。腦電圖示清醒期各腦區(qū)見稍多量中高幅慢波活動，以額、顳區(qū)稍著，左枕區(qū)偶見棘波、棘慢波發(fā)放。診斷為病毒性腦炎，癥狀性癲癇。予以抗病毒、地塞米松、抗癲癇等治療?；颊邚娜朐旱?012-09-13間，反復(fù)出現(xiàn)全身強直陣攣發(fā)作，平均1～2次/d，予以地西泮維持治療24 h發(fā)作停止，之后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作?；颊咦匀朐浩?，接觸差，問話不答，違拗，情感反應(yīng)遲鈍，睡眠維持時間短。予以奧氮平2.5 mg 每晚1次對癥治療后，患者逐漸恢復(fù)與外界接觸，反復(fù)重復(fù)動作。到09-22患者意識恢復(fù)清楚，下床行走，步態(tài)基本正常，能部分理解家人講話，不能正確對答。期間患者情緒不穩(wěn)定，易激惹、哭鬧。10-19查簡明心理測試(MMSE) 1分。11-05查盆腔B超未見異常。復(fù)查腦電圖示清醒-睡眠期雙側(cè)顳、枕、額區(qū)散在稍多量中高幅慢波活動，以左側(cè)顳區(qū)稍著；左側(cè)顳、枕區(qū)散在少量中高幅棘波、棘慢波發(fā)放，以顳區(qū)稍著。直至11-10患者情緒較穩(wěn)定，主動語言少，有違拗行為。無明確局灶體征，好轉(zhuǎn)出院。出院后1個月復(fù)診，生活可自理，未見癲癇發(fā)作。查血清和腦脊液抗NMDA受體抗體滴度，結(jié)果分別為1∶32和1∶1，修正診斷為抗NMDA受體腦炎。復(fù)查MMSE18分，盆腔CT增強掃描未見異常；6個月后復(fù)診，患者接觸良好，正確對答，生活自理，MMSE 26分，血清抗NMDA受體抗體1∶10。

病例2，女，13歲，因“思睡1個月余，行為異常1周”于2012-09-06入院?；純?012-07-28出現(xiàn)思睡，疲憊，持續(xù)約十余天好轉(zhuǎn)。08-31患兒出現(xiàn)左手無力，持物掉落，左手不能對指，不自主拾物動作，伴胡言亂語及幻視，動作重復(fù)及陣發(fā)哭鬧，持續(xù)10～30 min停止，反復(fù)出現(xiàn)。躁動不安，不能入睡。09-01查頭顱MRI平掃+增強無異常，腦脊液常規(guī)、生化無異常。腦電圖示右側(cè)額頂中央?yún)^(qū)可見局限性慢波。予對癥治療無改善，遂入作者醫(yī)院。入院查體：神志清楚，淡漠，查體欠合作，言語流利，對答不完全正確，計算力差。伸舌稍偏右。余未見定位體征。入院后復(fù)查頭MRI平掃未見異常，腰穿查腦脊液壓力、生化及常規(guī)正常，腦電圖提示清醒期雙額、顳區(qū)偶見中低幅欠典型尖波、尖慢復(fù)合波非同步發(fā)放，雙側(cè)額、顳區(qū)可見多量陣發(fā)性中高幅2～3 Hz慢波活動。入院診斷為病毒性腦炎。予以抗病毒(阿昔洛韋0.375 g，3次/d×14 d)、地塞米松(10 mg/d×3 d，5 mg/d×3 d)、奧氮平每晚5 mg鎮(zhèn)靜治療。患者仍陣發(fā)四處走動，胡言亂語，每次持續(xù)10～30 min，伴大汗。同期伴隨左手蘭花指樣動作，并不自主向背部扭動。入院后第7天，因患者精神癥狀難以管理轉(zhuǎn)精神科進一步治療。經(jīng)5 d治療后精神癥狀及左手動作有所好轉(zhuǎn)，繼續(xù)抗病毒，地塞米松以及對癥治療。到2012-09-29患者接觸逐漸好轉(zhuǎn)，情緒較前穩(wěn)定，可自主行走、簡單執(zhí)行指令，睡眠可維持6～8 h，無陣發(fā)起床哭鬧現(xiàn)象。左手異常姿勢及不自主動作消失。20 d后患者能簡單語言交流，構(gòu)音欠清，對已發(fā)生的事情回憶困難，生活基本自理。復(fù)查腦電圖清醒期各腦區(qū)多量慢波活動，右額、中央顳區(qū)稍明顯。2012-10-19好轉(zhuǎn)出院。出院后1個月復(fù)診，患者睡眠中常說話醒來，有時發(fā)笑。查體：反應(yīng)稍遲鈍，雙手活動靈活。復(fù)查MMSE 14分。出院后2個月查血清抗NMDA受體抗體，滴度為1∶10，修正診斷為抗NMDA受體腦炎。查盆腔B超未見異常。出院后6個月復(fù)診，患者睡眠中未再出現(xiàn)哭鬧，生活自理，查體無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。復(fù)查MMSE 26分，血清抗NMDA受體抗體滴度1∶32。

病例3女，25歲，因“發(fā)作性肢體抽搐、精神行為異常3月余?！庇?012-11-18入院?；颊呷朐呵?月余無誘因突然出現(xiàn)意識不清、雙眼向上斜視，四肢伸直抽搐，倒地，持續(xù)約2 min緩解。當(dāng)天再發(fā)2次。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱MRI平掃+增強無異常，予口服丙戊酸鈉0.2 g 3次/d治療。2012-08-17再發(fā)10余次，24 h內(nèi)約1～2 h發(fā)作1次，每次表現(xiàn)為雙眼發(fā)呆，一側(cè)嘴角抽動，雙手輕微抖動，持續(xù)1～2 s停止。次日早上全身抽搐1次。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腦脊液蛋白1.0 g/L，糖4.29 mmol/ L，氯化物118.10 mmol/ L。腦電圖未見異常。予抗癲癇治療，未再發(fā)作?；颊咧饾u出現(xiàn)沖動行為，亂跑、自傷、多汗，陣發(fā)四肢亂動，診斷為“分裂樣精神障礙”。2012-08-23轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)鼐癫≡褐委?，病?個月余病情逐漸好轉(zhuǎn)，能與家人聊天，下床活動。2012-11-01再次出現(xiàn)情緒異常、表情驚恐，四肢走動，生活不能自理，逐漸加重。2012-11-11出現(xiàn)全身散在皮疹，逐漸增多，遂入院。入院查體：口腔及嘴唇黏膜腫脹伴皮膚潰爛，四肢及軀干可見散在多量紅色小紅疹。?？撇轶w：呼喚睜眼，能對答，有違拗行為，查體不配合，頦胸距兩橫指?；颊呷朐汉箢l繁出現(xiàn)發(fā)作性四肢亂動，以左側(cè)肢體抬起抖動為甚，發(fā)作時意識清楚，能部分對答，伴大汗，每次持續(xù)約半小時，多在清醒時出現(xiàn)。視頻腦電圖監(jiān)測4 h記錄到2次發(fā)作事件，第1次表現(xiàn)為雙上肢僵硬伴抖動，左側(cè)稍著，患者一直說話，內(nèi)容不詳，持續(xù)3 min停止。同步腦電圖可見廣泛肌電偽差。第2次表現(xiàn)為坐位，意識清楚，右上肢擺動，左上肢不動，持續(xù)8 min停止。腦電圖可見廣泛肌電偽差?？紤]上述發(fā)作事件為運動障礙。腰穿查腦脊液白細胞計數(shù)15×106/L，淋巴細胞89%，蛋白0.34 g/L，寡克隆帶及革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色均(-)。頭MRI FLAIR序列示雙側(cè)額顳島葉皮層信號稍高，雙側(cè)大腦半球軟腦膜輕度強化，幕上輕度彌漫性腦萎縮。入院診斷：病毒性腦炎，癥狀性癲癇。予抗病毒(更昔洛韋0.25 g 2次/d×21 d)，丙種球蛋白沖擊治療(10 g/d×3 d)，抗癲癇(氯硝西泮1 mg 2次/d維持)等治療。入院后第20天患者神志清楚，簡單對答，不能完成1次“100-7”測驗，能攙扶入廁，無肢體抖動發(fā)作。查血清NMDA受體抗體滴度為1∶100。修正診斷為“抗NMDA受體腦炎”?；颊咧饾u恢復(fù)，病情逐漸好轉(zhuǎn)，至2012-12-30神志清楚，對答切題，構(gòu)音清楚，計算力差，可獨立行走，皮疹完全消失。復(fù)查腦電圖清醒期雙側(cè)額顳區(qū)偶見中低幅欠典型尖波、尖慢復(fù)合波非同步發(fā)放，雙額顳區(qū)可見少量陣發(fā)性中高幅2～2.5 Hz慢波活動。MMSE 17分，腹部CT提示雙側(cè)卵巢囊腫或卵泡。于2012-12-30出院。出院后3個月復(fù)診，患者基本恢復(fù)正常，生活自理，查體未見神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。復(fù)查MMSE 22分，盆腔B超未見異常，血清抗NMDA受體抗體滴度1∶100。

2討論此3例抗NMDA受體腦炎均在疾病恢復(fù)期檢查發(fā)現(xiàn)血清或腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，排除其他已知因素而確診。抗NMDA受體腦炎是一類自身免疫性腦炎，2008年Dalmau等[1]首次明確了這類腦炎的異常靶點在NMDA受體的NR1亞基上，將臨床上表現(xiàn)出的精神癥狀、癲癇發(fā)作、記憶障礙、意識水平下降以及低通氣狀態(tài)等一系列特征稱為抗NMDA受體腦炎。此3例抗NMDA受體腦炎患者均為女性，起病年齡2例13歲，1例25歲，病程中均出現(xiàn)了精神癥狀、運動障礙、記憶障礙、意識水平下降等常見臨床表現(xiàn)。

癲癇發(fā)作是抗NMDA受體腦炎常見的臨床表現(xiàn)之一。日本學(xué)者Iizuka研究發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎病例80%出現(xiàn)癇性發(fā)作。大多數(shù)青少年患者的癇性發(fā)作出現(xiàn)在病程演變過程中，以首發(fā)癥狀出現(xiàn)者較少[2]。此3例患者中，2例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，均為首發(fā)癥狀，而且均出現(xiàn)了癲癇持續(xù)狀態(tài)。值得注意的是，抗NMDA受體腦炎癲癇發(fā)作與運動障礙有時難以區(qū)別，并且同一患者可以合并存在，視頻腦電圖檢查是重要的鑒別診斷工具[3]。病例3即在病初出現(xiàn)癇性發(fā)作，后期出現(xiàn)發(fā)作性肢體異常運動，后者從癥狀學(xué)上難以與癇性發(fā)作鑒別，經(jīng)視頻腦電監(jiān)測后方明確診斷。在抗NMDA受體腦炎病程早期腦電圖可能正常，也可表現(xiàn)為額顳區(qū)或彌漫性慢波[4]。此3例患者病程高峰期發(fā)作間期腦電圖均表現(xiàn)為廣泛的慢波活動，恢復(fù)期出現(xiàn)慢波的腦區(qū)局限化。病例1多次腦電圖監(jiān)測均可見明確的癇樣放電，這是否預(yù)示繼發(fā)性癲癇尚不清楚，需繼續(xù)隨訪觀察。

抗NMDA受體腦炎病例多數(shù)伴發(fā)腫瘤，特別是生殖細胞腫瘤[4]。近期研究提示患者年齡越小，發(fā)現(xiàn)腫瘤的機會越低，如卵巢畸胎瘤僅在13歲以上患者中發(fā)現(xiàn)[2]。這3例患者在隨訪的平均5個月時間內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。盡管如此，常規(guī)進行盆腔超聲或CT檢查和隨訪也是必要的[2]。

血清和腦脊液抗NMDA受體抗體滴度可能隨病程變化而變化。Dalmau等[4]報道腦脊液滴度高于血清滴度，隨病情好轉(zhuǎn)，滴度均逐漸下降。該抗體滴度下降可能預(yù)示病情緩解。此3例患者均于恢復(fù)期進行血清抗體檢測，血清抗體滴度與患者臨床轉(zhuǎn)歸不呈線性關(guān)系；并且腦脊液滴度也不高于血清滴度。可見血清和腦脊液滴度的變化與臨床轉(zhuǎn)歸間的關(guān)系尚需進一步隨訪研究。

目前，甲基潑尼松龍、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換是抗NMDA受體腦炎的一線治療方法。單用免疫球蛋白或聯(lián)合應(yīng)用甲潑尼松龍沖擊治療1個療程通常能獲得臨床癥狀好轉(zhuǎn)。若臨床癥狀無改善和血清或腦脊液抗體滴度仍不降低，可考慮重復(fù)治療1個療程。伴有腫瘤的患者還應(yīng)當(dāng)早期切除腫瘤[2，5]。另外，抗NMDA受體腦炎早期臨床表現(xiàn)常與病毒性腦炎難以鑒別。此3例患者在未進行抗NMDA抗體檢查前均診斷為病毒性腦炎，并予以抗病毒治療。鑒于此，多數(shù)患者仍需進行規(guī)范足療程的抗病毒治療?？傮w來講，約75%患者經(jīng)過上述規(guī)范治療可顯著好轉(zhuǎn)和痊愈[5]。

綜上，本文報告了3例抗NMDA受體腦炎的臨床特點，這些患者的長期預(yù)后及對該病的深入了解還需進一步隨訪研究。

致謝：感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科周東教授和鄢波醫(yī)生在抗體檢測過程中提供的幫助。感謝歐蒙醫(yī)學(xué)診斷(中國)有限公司對血清、腦脊液抗體的專業(yè)檢測和解釋。

[1]劉美云, 謝琰臣, 李繼梅. 抗NMDA受體腦炎[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2010, 17: 449-451.

[2]Florance-Ryan N, Dalmau J. Update on anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in children and adolescents[J]. Curr Opin Pediatr, 2010, 22:739-744.

[3]Florance NR, Davis RL, Lam C, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J]. Ann Neurol, 2009, 66: 11-18.

[4]Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J]. Lancet Neurol, 2008, 7: 1091-1098.

[5]劉娟麗,王莉,楊春曉. 抗NMDA受體腦炎新進展[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2012, 29 : 190-192.