LINGO基因與帕金森病和原發(fā)性震顫的相關(guān)性研究進(jìn)展

王蕾 丁健青

帕金森病(Parkinson disease，PD)和原發(fā)性震顫(essential tremor，ET)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，在65歲以上人群中，二者的發(fā)病率分別為1%～2%和3%～6%[1-2]。PD是一種進(jìn)展緩慢，原發(fā)于黑質(zhì)-紋狀體通路的神經(jīng)病變，主要為黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元大量退化和丟失，某些殘留的多巴胺能神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)含有被稱為Lewy小體的嗜酸性包涵體。臨床表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、肢體震顫、運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)平衡反射消失等癥狀。ET是一種常染色體顯性遺傳的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，又稱特發(fā)性震顫，以姿勢(shì)性震顫為主要臨床表現(xiàn)。PD和ET的發(fā)生都與年齡、環(huán)境因素及遺傳因素有關(guān)，二者在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像診斷等多方面存在相似性。例如，ET患者較健康人更容易發(fā)展為PD，部分PD患者在發(fā)病前常有手部姿勢(shì)性震顫，部分ET患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在多巴胺能缺陷，在一些家系研究中發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在PD和ET患者等[3-4]，且PD和ET的震顫可通過丘腦腹內(nèi)側(cè)核手術(shù)消除，以上現(xiàn)象表明二者之間可能存在某種關(guān)聯(lián)，而這種關(guān)聯(lián)很可能與遺傳有關(guān)。近年來，全基因組分析發(fā)現(xiàn)了一種與PD、ET的發(fā)生均可能相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)基因——LINGO1基因，同時(shí)隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，LINGO2基因也可能是與PD、ET發(fā)生均相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)基因。LINGO1及LINGO2基因是富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的與Nogo受體相互作用的蛋白(Leucine-rich repeat and immunoglobulin domain-containing Nogo receptor-interacting protein，LINGO)基因家族中的重要成員，它們與PD及ET間存在的可能關(guān)聯(lián)為進(jìn)一步研究LINGO家族在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用及相關(guān)的診療途徑提供了有效的線索。

1 LINGO家族

Carim等首次鑒定的LINGO基因家族由3個(gè)成員組成：LINGO1/Lrrn6A (基因組序列No.NP_851419)、LINGO2/Lrrn6B(基因組序列No.NP_780725)和LINGO3/Lrrn6C(基因序列No.NP_001013780)[5]，后來LINGO4/Lrrn6D (基因組序列No.NP_796224) 被進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，所以目前LINGO基因家族主要包括4個(gè)成員。LINGO家族編碼一類主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的跨膜蛋白，該蛋白包含N端12個(gè)富含亮氨酸重復(fù)序列、一個(gè)Ig區(qū)域，一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)傳導(dǎo)信號(hào)功能的胞內(nèi)尾端。LINGO家族編碼的4種蛋白在小鼠胚胎組織中均可檢測(cè)到，并隨胚胎的生長而表達(dá)量增多，然而在成年鼠腦組織中僅發(fā)現(xiàn)LINGO1和LINGO2的表達(dá)[6]。LINGO1基因位于染色體15q24，含有5個(gè)外顯子，主要表達(dá)于大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦和杏仁核等處的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞[7]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，LINGO1與NgR1(Nogo-66 receptor 1) 、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位p75相互結(jié)合形成一個(gè)抑制髓鞘生長的功能受體復(fù)合物。由于，NgR1是一種GPI錨定蛋白，不能將信號(hào)傳遞到細(xì)胞質(zhì)中，其必須和其他蛋白形成復(fù)合物而激活RhoA ( ras homolog gene family member A)信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮功能。所以，LINGO1通過與NgRI、p75或TROY組成受體復(fù)合物，在MAG、OMGp、Nogo-66等抑制因子存在情況下，激活胞內(nèi)RhoA信號(hào)，其作用于下游的效應(yīng)器ROCK，激活cAMP引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，負(fù)性調(diào)節(jié)軸突生長和神經(jīng)元的存活，從而導(dǎo)致神經(jīng)生長抑制[8-9]。Inoue等研究發(fā)現(xiàn)，在PD神經(jīng)毒性動(dòng)物模型的腹側(cè)中腦神經(jīng)元和PD患者的黑質(zhì)中LINGO1表達(dá)明顯升高，且過表達(dá)LINGO1會(huì)加速多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡[10]。有研究發(fā)現(xiàn)LINGO1能抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化和成熟過程[11]。在LINGO1缺失的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活、少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化、軸突和髓鞘的再生均明顯改善[10]。通過阻斷LINGO-1和NgR1的結(jié)合可明顯促進(jìn)神經(jīng)軸突生長、改善少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的生長狀況[8]。另外，LINGO1拮抗劑能逆轉(zhuǎn)內(nèi)源性LINGO1的許多抑制性作用，例如逆轉(zhuǎn)由髓磷脂引起的神經(jīng)元軸突抑制，逆轉(zhuǎn)其和NgR1的結(jié)合所導(dǎo)致的RhoA信號(hào)的產(chǎn)生，促進(jìn)神經(jīng)元的生長和少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化[8,12-13]。以上結(jié)果表明抑制LINGO1能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用并刺激神經(jīng)元的軸突生長。所以，LINGO1的異常表達(dá)可能影響了軸突的生長，對(duì)于維持相關(guān)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的完整性起到了負(fù)性調(diào)節(jié)作用。目前，有關(guān)LINGO2的功能尚不清楚，鑒于LINGO2和LINGO1的結(jié)構(gòu)很相似，同源性達(dá)到61%，推測(cè)LINGO2可能具有和LINGO1相似的生物學(xué)功能，即通過和某些蛋白質(zhì)的相互作用而負(fù)性調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2 LINGO家族與PD和ET的相關(guān)性研究

2.1LINGO1和PD、ET之間的研究Stefansson等應(yīng)用全基因組掃描技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)LINGO1 rs9652490和ET的發(fā)生存在相關(guān)性[14]。隨后，在德國和法國人群中進(jìn)行的有關(guān)LINGO1的10個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，LINGO1的3個(gè)基因位點(diǎn)rs8030859、rs9652490和rs11856808均可增加ET的患病風(fēng)險(xiǎn)[15]。北美的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)LINGO1 rs177008、rs13313467和rs8028808與早發(fā)性ET的發(fā)病有關(guān)[16]。此外，在新加坡人群的研究中發(fā)現(xiàn)，LINGO1 rs9652490和家族型ET的發(fā)生密切相關(guān)，而和散發(fā)性ET的發(fā)生關(guān)聯(lián)不大[17]。而在西班牙人群的一項(xiàng)研究中，沒有發(fā)現(xiàn)LINGO1上述兩個(gè)基因位點(diǎn)和ET發(fā)生的關(guān)聯(lián)性[18]。在中國，有兩項(xiàng)研究亦未發(fā)現(xiàn)LINGO1 rs9652490、 rs11856808和散發(fā)性ET的發(fā)生存在相關(guān)性[19-20]，而在另一項(xiàng)研究中，研究者將入組的ET患者進(jìn)行性別分組后分析發(fā)現(xiàn)，LINGO1 rs2271397和ss491228439的C等位基因突變與女性ET患者的發(fā)病顯著相關(guān)[21]。在PD患者和動(dòng)物模型中明顯增高的LINGO1提示其可能參與了PD的發(fā)病，研究者們開始關(guān)注LINGO1與PD發(fā)生的關(guān)系。Vilario-Güell等對(duì)北美患者的研究中發(fā)現(xiàn)LINGO1 rs9652490可增加ET、PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為LINGO1與PD、ET的發(fā)生均相關(guān)提供了依據(jù)[22]。在567例意大利PD患者和468例對(duì)照組的研究中，也發(fā)現(xiàn)了LINGO1在PD的發(fā)生中起重要作用，是PD發(fā)生的一個(gè)潛在致病基因[23]。在西班牙的一項(xiàng)PD相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，LINGO1 rs11856808對(duì)PD的發(fā)病具有重要作用，尤其對(duì)非強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)障礙亞型而言[24]。Guo等在對(duì)中國大陸人群的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)LINGO1 rs9652490基因位點(diǎn)和PD之間存在相關(guān)性[25]。在臺(tái)灣地區(qū)和新加坡進(jìn)行的兩個(gè)獨(dú)立樣本研究中也沒有揭示出LINGO1 rs9652490和PD之間的關(guān)系[26]。另外，在德國的一項(xiàng)病例研究中(1798例PD患者和1482例對(duì)照組)，也沒有發(fā)現(xiàn)LINGO1基因位點(diǎn)和PD之間的相關(guān)性[27]。上述研究結(jié)果存在差異，提示對(duì)于LINGO1基因位點(diǎn)的篩選需綜合分析，例如應(yīng)考慮地域、種族、疾病亞型以及性別等對(duì)相關(guān)研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。

2.2LINGO家族其他成員和PD、ET之間的研究LINGO家族另一個(gè)成員LINGO2與LINGO1很相似，有不少研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其和PD、ET之間存在相關(guān)性。Vilario-Güell等在北美1247例ET患者、633例PD患者和642例對(duì)照組的研究中發(fā)現(xiàn)，LINGO2 rs141229、rs10968280分別與ET、PD的發(fā)生相關(guān)[28]。在亞洲，對(duì)436例PD患者、327例ET患者和499例對(duì)照組的研究中發(fā)現(xiàn)，LINGO2 rs7033345和PD、ET的發(fā)生均相關(guān)，LINGO2 rs10812774和ET的發(fā)生相關(guān)，提示LINGO2可能也是PD、ET的易感基因[29]。但在臺(tái)灣地區(qū)人群中，一項(xiàng)對(duì)457例PD患者和378例對(duì)照組的研究中未發(fā)現(xiàn)LINGO2 rs109668280對(duì)PD的發(fā)生存在患病風(fēng)險(xiǎn)[30]。目前對(duì)于LINGO3、LINGO4的研究甚少，Liang等對(duì)450例中國漢族人(77例家族型ET患者、73例散發(fā)性ET患者、300例對(duì)照組)的研究尚未發(fā)現(xiàn)LINGO4對(duì)ET的發(fā)生存在易感風(fēng)險(xiǎn)[31]。

PD和ET均是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，二者存在多種相似性，LINGO基因作為二者可能的共同致病基因而引起關(guān)注。有關(guān)LINGO1的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)以及不同人群LINGO基因的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LINGO基因家族在PD和ET的發(fā)病中具有重要作用。盡管，目前的基因研究結(jié)果尚不穩(wěn)定，其研究結(jié)果可能受多種因素的影響：如基因多態(tài)性可能存在著地域和種族特異性的差異，疾病類型的不同、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異、對(duì)照組的不匹配、樣本數(shù)的大小以及研究中存在的不確定的誤差等也會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，其確切結(jié)果還有待進(jìn)一步研究，但已有證據(jù)提示LINGO1、LINGO2是PD和ET發(fā)病的共同相關(guān)基因。有關(guān)LINGO家族更深入的分子生物學(xué)研究，如分析基因變異部位、研究基因修飾、表達(dá)變化、建立新的基因動(dòng)物模型、明確基因多態(tài)性與所編碼蛋白質(zhì)功能缺陷間關(guān)系等，將有助于深刻揭示LINGO基因改變?cè)赑D、ET發(fā)病中的作用及其相關(guān)分子機(jī)制。

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