多發(fā)性硬化遺傳性、易感基因及表達(dá)產(chǎn)物的研究進(jìn)展

于寧 高燕軍 高雅然

目前國內(nèi)外關(guān)于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是否是一種遺傳性疾病及其可能的遺傳方式存在很多爭議。易感基因的研究是近年來的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多MS的易感基因，但因地區(qū)、種族等因素的影響，所得結(jié)論并不完全一致?，F(xiàn)就MS的遺傳性和易感基因的研究進(jìn)展做一綜述。

1 遺傳性

殷宇慧等[1]曾報(bào)道一個(gè)家族性MS的病例：兩個(gè)兄弟在青年期分別發(fā)生視神經(jīng)脊髓炎型MS和經(jīng)典型MS，提出了MS在同胞間相對危險(xiǎn)度增加的觀點(diǎn)，但其具體遺傳方式尚不清楚，可能是有遺傳易患性的個(gè)體在特定環(huán)境中受到感染等多因素而誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)。目前被普遍接受的觀點(diǎn)[2]認(rèn)為，MS的發(fā)病依賴于多個(gè)基因獨(dú)立或者累積的效應(yīng)，雖然沒有直接證據(jù)證實(shí)MS是遺傳病，然而它確實(shí)存在家族聚集的現(xiàn)象。加拿大MS診所網(wǎng)絡(luò)機(jī)構(gòu)[3]基于人群和縱向的MS雙生子的研究卻提示雙胞胎本身并不影響MS的患病率，而先證者的性別和起病年齡等一系列因素可能會影響MS易感性的傳遞。也有學(xué)者[4]認(rèn)為，由于MS的病例多為個(gè)案報(bào)道，相關(guān)的家族性的研究存在限制性，尚不能認(rèn)為MS有明確的遺傳方式。

2 MS的易感基因

2.1MS的基因組掃描目前關(guān)于MS的遺傳學(xué)研究多結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和分子遺傳學(xué)技術(shù)對人類全基因組進(jìn)行篩選以確認(rèn)易感基因。常采用以多發(fā)病例家族為對象進(jìn)行的整個(gè)染色體區(qū)連鎖分析以及以適當(dāng)規(guī)模的病例與對照為對象的候選基因的關(guān)聯(lián)分析這兩種基本方法[5]。在已經(jīng)完成的家族性MS調(diào)查測序數(shù)據(jù)顯示，MS有關(guān)的基因可能存在于多個(gè)染色體區(qū)間。由于人種上的差異，在針對不同國家和地區(qū)MS患者的基因組檢測中發(fā)現(xiàn)了少數(shù)顯著連鎖區(qū)域，包括6p21、3p21-24、18p11、19q13以及1q、6p、9q和16p(美國、加拿大、英國、芬蘭、澳大利亞和法國)[6]。目前關(guān)于這方面的研究也比較多，不多贅述。雙生子是遺傳研究中的一種特例，然而，MS雙胞胎的發(fā)病情況卻不完全一致，這可能與環(huán)境因素有關(guān)。Baranzini等[7]采用高通量序列分析的方法研究了3對雙胞胎(每對中MS患者和非MS患者各一)的外周血CD4+T細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間的DNA序列及甲基化或基因表達(dá)的差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Stephen[8]的研究提示，目前除ApoE基因外尚不能判斷其他基因位點(diǎn)對MS的易感性有無影響。

2.2MS與人類主要組織相容性抗原(HLA)多樣性HLA復(fù)合體位于人染色體6p21.31區(qū)域，長約3600 kb，占人體整個(gè)基因組的1/3000。HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，已經(jīng)鑒定出功能性基因有130個(gè)。這些基因按其產(chǎn)物的功能被分為3群，即經(jīng)典HLA基因、免疫功能相關(guān)基因以及免疫無關(guān)基因。HLA位點(diǎn)檢測與MS之間關(guān)聯(lián)性的研究是MS遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。1972年，Jersild等首次報(bào)道HLA與MS具有相關(guān)性，從此掀起了學(xué)者們對MS的基因?qū)W研究。隨著基因型分類技術(shù)和有效統(tǒng)計(jì)方法的產(chǎn)生，近年僅針對MS的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide-association-study, GWAS)就有7個(gè)，特別是針對芬蘭和意大利撒工島人隊(duì)列的掃描研究結(jié)果最為突出[9-11]，其中HLA-DRB1與MS顯著關(guān)聯(lián)這一結(jié)論得到了所有研究的支持。Sergi等[12]對GWAS研究的薈萃分析提出了16個(gè)與MS有關(guān)的新基因。

不同人種所攜帶的遺傳信息存在差別。Weissert[13]關(guān)于MS免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)在西歐和北美人群中MS的發(fā)病與HLA-DR2b有明確的遺傳關(guān)系。而目前關(guān)于東方人MS患者的基因研究也表明[14]HLA-DRB1*15(DR2)可能是東方MS的易感基因，但HLA-DR2在東方MS發(fā)病機(jī)制中的作用顯著小于西方人種。

3 髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(TREM)與MS的關(guān)系

TREM是新近發(fā)現(xiàn)的一種與炎性反應(yīng)級聯(lián)放大密切相關(guān)的免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞及成熟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面。多種細(xì)菌性成分以及創(chuàng)傷等因素均能使其表達(dá)增加，并能與其位于血小板表面的內(nèi)源性配體一起激活該受體，從而激發(fā)炎性反應(yīng)因子、趨化因子的產(chǎn)生及中性粒細(xì)胞的脫顆粒、呼吸暴發(fā)和吞噬作用等。TREM-2是髓樣細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體家族中的成員，有研究表明[15-17]，TREM-2在自身免疫反應(yīng)中起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用，其主要通過抑制巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)，同時(shí)促進(jìn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用而實(shí)現(xiàn)。Piccio等[18]對MS小鼠模型的研究結(jié)果證實(shí)了TREM-2可作用于小鼠的脊髓和腦，上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞、抑制浸潤性巨噬細(xì)胞。不同于小鼠，人類的TREM-2因子只表達(dá)于腦脊液中的巨噬細(xì)胞，而在外周血的巨噬細(xì)胞則不表達(dá)。Piccio等[19]把患有MS的患者和患有其他非脫髓鞘神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦脊液進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，MS患者腦脊液中表達(dá)有TREM-2的巨噬細(xì)胞與對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此有學(xué)者[20]指出，如果可以調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者腦脊液巨噬細(xì)胞中TREM-2的表達(dá)，將可能為MS的治療帶來新希望。

4 展望

關(guān)于MS發(fā)病機(jī)制的遺傳特點(diǎn)及與MS有關(guān)的基因仍未清晰，MS發(fā)病過程中遺傳和環(huán)境的作用關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多MS的易感基因或風(fēng)險(xiǎn)基因，但已有的證據(jù)不多，可靠性受多因素影響還不確定，因此與MS有關(guān)的基因研究還將是人們研究的熱點(diǎn)。目前臨床上診斷MS主要依靠臨床表現(xiàn)和影像學(xué)資料，由于患者發(fā)病特點(diǎn)并不典型，還存在著大量漏診、誤診。因此，研究MS的基因診斷，將有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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