1例乙型肝炎病毒DNA高滴度復(fù)制而乙型肝炎表面抗原陰性的肝癌

張紳，劉維新，任益

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110001）

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國慢性病毒性肝炎是原發(fā)性肝癌最常見的病因，對于乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性患者，定期檢查和檢測乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA并適時進(jìn)行抗病毒治療可減緩病情的進(jìn)展。而對于HBsAg陰性患者，臨床上極少出現(xiàn)HBV DNA陽性，大多數(shù)情況下很少有人檢測HBV DNA，導(dǎo)致個別病例沒能及早干預(yù)和治療，最終發(fā)展成肝硬化及肝癌，失去了治療機(jī)會。2013年7月我院收治1例HBV DNA高滴度復(fù)制而HBsAg陰性的肝硬化、肝癌患者，現(xiàn)報道如下：

1 臨床資料

患者，男性，39歲，因“間斷乏力4年，加重伴腹脹3個月，嘔血1 d”于2013年7月入我院?；颊哂谌朐呵?年開始無明顯誘因出現(xiàn)乏力、食欲不振、皮膚黃染、尿色深。就診于當(dāng)?shù)貍魅静≡?，檢查示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶330 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶249 IU/L，HBsAg陽性，乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性，乙型肝炎核心抗體IgG（hepatitis B core antibody?IgG，HBcAb?IgG）陽性，乙型肝炎核心抗體IgM（hepatitis B core antibody?IgM，HBcAb?IgM）陽性，診斷為乙型肝炎。住院治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院，之后患者間斷乏力，未經(jīng)系統(tǒng)診治。3年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，HBsAg陰性，乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）陽性，肝功正常，未檢測HBV DNA。半年前進(jìn)硬食后出現(xiàn)黑便、腹脹，化驗肝功：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶58 IU/L，堿性磷酸酶198 IU/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶88 IU/L，白蛋白31.5 g/L，直接膽紅素38.8 μmol/L；乙肝六項：HBsAb陽性，HBsAg陰性，HBeAg陽性，HBcAb陽性；甲胎蛋白＆gt;858.00 ng/mL，HBV DNA 7.66×104IU/mL。CT提示肝硬化、原發(fā)性肝癌（肝右葉占位性病變，直徑為3 cm）。因經(jīng)濟(jì)原因未行肝動脈栓塞及手術(shù)治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。其后間斷出現(xiàn)黑便、尿少、腹脹，伴有乏力。本次因嘔血、消瘦、病來精神體力欠佳住院，查體：體溫36.5℃，心率90次/min，呼吸頻率19次/min，血壓116/77 mmHg。神志清楚，皮膚、鞏膜略黃染，瞼結(jié)膜蒼白，周身皮膚黏膜無出血點(diǎn)及瘀斑，腹膨隆，腹形對稱，未見胃腸型、腹壁靜脈曲張，脾大，質(zhì)韌，無壓痛，全腹未及包塊，肝脾區(qū)無叩痛，移動性濁音陽性。腸鳴音2～3次/min，未及氣過水聲及高調(diào)腸鳴音，雙下肢無浮腫。輔助檢查示血常規(guī)：白細(xì)胞5.28×109/L，紅細(xì)胞3.01×1012/L，血紅蛋白濃度65 g/L；血漿凝血酶原時間19.5 s，凝血酶原活動度48%。肝功：堿性磷酸酶207 U/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶88 IU/L，白蛋白 24.2 g/L，直接膽紅素 38.8 μmol/L；HBV DNA 8×105IU/mL。甲胎蛋白＆gt;1 210.00 ng/mL，CA12?5腫瘤抗原756.6 U/mL，癌胚抗原 2.72 ng/mL，CA15?3腫瘤抗原 16.1 U/mL，CA19?9腫瘤抗原18.36 U/mL。全腹增強(qiáng)CT示肝硬化、脾大、腹水，食管胃底靜脈曲張，肝右葉占位性病變，大小約7.6 cm，考慮為原發(fā)性肝癌，伴下腔靜脈受壓狹窄，胃腸道管壁增厚，淤血所致可能大，右側(cè)胸腔積液，右肺膨脹不全。診斷：消化道出血，乙型肝炎肝硬化，肝功能失代償期，原發(fā)性肝癌，胸腔積液。處理：抑酸、保護(hù)胃黏膜、保肝、補(bǔ)液、止血及其他支持治療，后癥狀好轉(zhuǎn)出院。追蹤隨訪，患者于本次入院后3個月因消化道大出血死亡。

2 討論

HBV和原發(fā)性肝癌的發(fā)病密切相關(guān)，一般來說由乙型肝炎發(fā)展為肝硬化需5～10年，肝硬化發(fā)展到肝癌還需5～10年，隨著病情進(jìn)展，死亡率顯著升高。而該患者4年前在外院診斷為乙型肝炎，經(jīng)治療后肝功正常，3年前復(fù)查肝功正常，HBsAg陰性，HBsAb陽性，未進(jìn)行規(guī)律復(fù)查。本次就診HBsAb陽性，HBeAg陽性，HBcAb陽性，HBsAg陰性，HBV DNA高，提示病毒活動，而肝癌體積短期迅速增大。該患者乙肝病史4年，發(fā)現(xiàn)肝癌、肝硬化半年，考慮診斷乙肝時HBV病毒量較低，后來肝癌迅速進(jìn)展，則考慮與HBV DNA活動相關(guān)。一般來說HBV感染是原發(fā)性肝癌的一個高危因素，而HBV感染最重要的指標(biāo)是HBsAg陽性，當(dāng)HBV復(fù)制時常伴隨HBeAg或HBeAb陽性。這種HBV DNA活動，HBsAb、HBeAg、HBcAb陽性，HBsAg陰性，在臨床上少見。

既往研究認(rèn)為低HBsAg往往與高齡及低HBV病毒復(fù)制有關(guān)，而HBeAg檢測的缺損及乙肝病毒復(fù)制不活躍被認(rèn)為是導(dǎo)致病程中HBsAg迅速降低的基礎(chǔ)因素［1］。本例患者HBsAg陰性首先可能與HBV基因突變有關(guān)［2］，其次可能為乙肝野毒株感染，而我們現(xiàn)有的檢測手段不能檢測到。有研究認(rèn)為近年由于乙肝疫苗的廣泛接種，HBV DNA突變率增加［3］，且HBV突變在致癌過程中起重要作用［4，5］。本例患者盡管HBsAg陰性，且產(chǎn)生了保護(hù)性抗體HBsAb，但仍病程迅速進(jìn)展，其病因可能是癌細(xì)胞的低分化狀態(tài)，癌周組織持續(xù)發(fā)生肝細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致HBsAg在癌組織中的表達(dá)消失或低表達(dá)所致。既往HBsAg陽性患者在轉(zhuǎn)陰后肝癌病程依舊可以進(jìn)展［6］，而本例患者雖HBsAg陰性，但HBeAg、HBcAb陽性，HBV DNA復(fù)制，不難解釋該患者病程進(jìn)展迅速。

臨床上為了經(jīng)濟(jì)、便利的篩查疾病，常常只進(jìn)行HBsAg檢測，容易遺漏HBsAg陰性而仍有HBV DNA復(fù)制導(dǎo)致病情持續(xù)進(jìn)展的患者。值得注意的是，患者在乙型肝炎肝功能恢復(fù)正常后仍應(yīng)定期復(fù)查HBV DNA定量、肝功及影像學(xué)檢查，在肝硬化及肝癌早期發(fā)病時及早發(fā)現(xiàn)，并及時指導(dǎo)治療，盡量避免患者失去救治機(jī)會，留下遺憾［7］。本例病例提示我們應(yīng)更客觀地看待乙肝抗原—抗體系統(tǒng)檢驗結(jié)果，對于高危人群即使相關(guān)檢驗結(jié)果陰性，也應(yīng)跟蹤復(fù)查，對其肝癌出現(xiàn)及病情迅速進(jìn)展提高警惕性。

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