高尿酸血癥的治療進(jìn)展

于方

(濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院療養(yǎng)三科，266071)

高尿酸血癥的治療進(jìn)展

于方

(濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院療養(yǎng)三科，266071)

多年來(lái)，慢性痛風(fēng)患者高尿酸血癥的治療主要依賴黃嘌呤氧化酶抑制劑及傳統(tǒng)促尿酸排泄藥，但有相當(dāng)比例的高尿酸血癥患者不能達(dá)到推薦控制目標(biāo)或因不良反應(yīng)，使以上藥物應(yīng)用受到限制。新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑、新型促尿酸排泄藥及尿酸氧化酶在治療高尿酸血癥及痛風(fēng)上有很大的應(yīng)用前景，本文主要就幾類新型藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

高尿酸血癥；痛風(fēng)；降尿酸藥物

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙引起血尿酸濃度超過(guò)正常值所致的疾病。痛風(fēng)是由于血清尿酸濃度超過(guò)溶解度，致使尿酸以尿酸單鈉結(jié)晶形態(tài)沉積在關(guān)節(jié)和其他組織中所引起的炎癥性關(guān)節(jié)炎。高尿酸血癥為痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)，不過(guò)在血尿酸水平持續(xù)增高的人群中，僅有10%左右罹患痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，大多為無(wú)癥狀性(即無(wú)痛風(fēng)的相關(guān)癥狀)高尿酸血癥?！?010年中國(guó)痛風(fēng)臨床診治指南》指出，痛風(fēng)包括3個(gè)自然病程：無(wú)癥狀高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)。高尿酸血癥和痛風(fēng)雖然是應(yīng)該加以區(qū)別的兩個(gè)概念，但都存在如何降低尿酸的問(wèn)題。

血尿酸的平衡取決于嘌呤的吸收和生成與分解和排泄。體內(nèi)的尿酸20%來(lái)源于富含嘌呤食物的攝取，攝入過(guò)多可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，但不是發(fā)生高尿酸血癥的原因。體內(nèi)的尿酸80%來(lái)源于體內(nèi)嘌呤生物合成。在嘌呤代謝過(guò)程中，各環(huán)節(jié)都有酶參與調(diào)控，一旦酶的調(diào)控發(fā)生異常，可發(fā)生血尿酸增多或減少。這類患者在原發(fā)性痛風(fēng)人群中不足20%。在原發(fā)性痛風(fēng)中，80%～90%的發(fā)病直接機(jī)制是腎小管對(duì)尿酸鹽的清除率下降，包括腎小管分泌下降及重吸收增多。

1 治療目標(biāo)

不同患者依據(jù)其臨床不同階段應(yīng)制定不同的治療目標(biāo)。將血尿酸維持在327 μmol/L以下對(duì)于具有痛風(fēng)石的慢性患者尤為重要，將有助于痛風(fēng)石的縮小，甚至消失[1]。目前一般認(rèn)為，頻發(fā)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎＞2次/年、或有臨床或影像學(xué)查到的痛風(fēng)石、或有痛風(fēng)性泌尿性結(jié)石、或慢性持續(xù)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、或嚴(yán)重難治的急性痛風(fēng)發(fā)作(如慢性腎功能衰竭或慢性腎臟病3期患者痛風(fēng))、或尿酸產(chǎn)生過(guò)多者需進(jìn)行降尿酸治療。無(wú)癥狀的高尿酸血癥如有急性血尿酸產(chǎn)生過(guò)多(如白血病化學(xué)治療時(shí))，血尿酸＞714 μmol/L(12 mg/dL)，24 h尿尿酸＞6.545 mmo1(1 100 mg)者應(yīng)進(jìn)行降尿酸治療。無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病時(shí)，如血尿酸值＞476 μmol/L，則給予生活指導(dǎo)加藥物治療；如無(wú)心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病，血尿酸值＞535.5 μmol/L則給予生活指導(dǎo)加藥物治療[2]?！澳繕?biāo)治療”(treat-to-target)策略已引入痛風(fēng)的治療理念。在痛風(fēng)的治療方面，強(qiáng)調(diào)其長(zhǎng)期治療目標(biāo)是治愈，即要將血尿酸水平控制在360 μmol/L(6 mg/dL)以下，以溶解已形成的尿酸鹽結(jié)晶并預(yù)防新的晶體形成。但對(duì)于已有大量痛風(fēng)石的慢性痛風(fēng)患者，為加速痛風(fēng)石的溶解，目標(biāo)控制值應(yīng)降至238 μmol/L以下。

2 新型降尿酸藥物

1)別嘌呤醇是目前應(yīng)用最廣的降尿酸藥物。別嘌呤醇為競(jìng)爭(zhēng)性黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸合成產(chǎn)生降尿酸作用。不過(guò)，有相當(dāng)比例的高尿酸血癥患者接受別嘌呤醇治療不能達(dá)到血清尿酸濃度推薦控制目標(biāo)。此外，盡管別嘌呤醇的安全性較好，但其在腎功能受損患者中的副反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均有提高，故須依肌酐廓清率下調(diào)用藥劑量(當(dāng)然，降尿酸作用也下降)。一些國(guó)家的指南中常將別嘌呤醇作為降尿酸治療的一線藥物長(zhǎng)期使用，但在中國(guó)漢族人中人白細(xì)胞抗原HLA-B58較為常見(jiàn)，對(duì)于HLA-B58陽(yáng)性，有慢性腎病及用噻嗪類利尿劑的患者使用別嘌呤醇時(shí)，需警惕其可能出現(xiàn)的超敏反應(yīng)綜合征，雖然發(fā)生率僅0.1%，但病死率高達(dá)20%[3]。

非布索坦(febuxostat)是一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，2009年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于長(zhǎng)期治療慢性痛風(fēng)患者的高尿酸血癥。別嘌呤醇(實(shí)際經(jīng)由其氧化代謝物氧嘌呤醇)僅結(jié)合還原型酶且被抑制的酶可相對(duì)較快地復(fù)能，而非布索坦能同時(shí)抑制還原型和氧化型黃嘌呤氧化酶，加之形成的藥物-酶復(fù)合物極其穩(wěn)定，所以理論上降尿酸作用較別嘌呤醇更強(qiáng)。因無(wú)嘌呤樣核心結(jié)構(gòu)，主要適用于別嘌呤醇過(guò)敏不耐受或治療失敗者。非布索坦主要經(jīng)肝代謝或軛合化，用于輕至中度肝、腎功能受損患者時(shí)都不需調(diào)整劑量。

CONFIRMS試驗(yàn)證明，非布索坦80 mg/d的劑量較40 mg/d的劑量及別嘌呤醇(300 mg/d或200 mg/d)的降尿酸效果明顯增加，對(duì)于腎功能輕到中度受損的患者，兩種劑量的非布索坦較別嘌呤醇效果更好且同樣安全[4]。

對(duì)年齡≥65歲的老年痛風(fēng)患者的臨床觀察也顯示，非布索坦降尿酸效果明顯優(yōu)于別嘌呤醇，對(duì)于腎功能輕到中度損害的老年患者亦然，且耐受性良好[5]。

盡管Ⅲ期臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)非布索坦會(huì)增加心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[4]，但歐洲醫(yī)藥協(xié)會(huì)推薦該藥不可用于缺血性心臟病或充血性心衰患者，F(xiàn)DA也要求藥品制造商對(duì)藥物的心血管影響進(jìn)行售后監(jiān)測(cè)[6]。

作為一個(gè)新的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布索坦已在關(guān)鍵性的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中被證實(shí)，其不僅具有強(qiáng)力、迅速的血清尿酸濃度降低作用，且降尿酸療效顯著優(yōu)于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)用藥別嘌呤醇。不過(guò)由于其副反應(yīng)與別嘌呤醇相似，對(duì)于別嘌呤醇治療有效的高尿酸血癥患者，非布索坦目前還沒(méi)有顯現(xiàn)較之別嘌呤醇的顯著優(yōu)點(diǎn)或益處[7]。只能說(shuō)，非布索坦對(duì)不能耐受別嘌呤醇治療的患者最為有用。

2)尿酸氧化酶能催化尿酸成水溶性、易被腎臟排泄的尿囊素，由于人類體內(nèi)缺乏尿酸酶基無(wú)法實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化過(guò)程，因此容易發(fā)生高尿酸血癥或痛風(fēng)，通過(guò)補(bǔ)充尿酸氧化酶是治療高尿酸血癥的又一策略。尿酸酶具有很強(qiáng)的降尿酸作用，靜脈給藥可使血尿酸降至0，因此需同時(shí)使用腎上腺皮質(zhì)激素以預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作。尿酸酶還可顯著減少痛風(fēng)石的形成，傳統(tǒng)的痛風(fēng)治療溶解痛風(fēng)石需數(shù)年，而尿酸酶可在3個(gè)月內(nèi)使痛風(fēng)石消退。

拉布立酶(rasburicase)是從黃曲霉菌中培養(yǎng)的非重組性尿酸酶，Trifilio SM等[8]進(jìn)行的臨床對(duì)照試驗(yàn)表明拉布立酶對(duì)高尿酸血癥有顯著治療作用。在國(guó)外已用于高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)和腫瘤溶解綜合征[9]，但由于其潛在的免疫原性而使其在痛風(fēng)患者中未顯示有持續(xù)的作用。

培格洛替酶(pegloticase)是一種由大腸桿菌生產(chǎn)的重組修飾性哺乳動(dòng)物尿酸氧化酶和單甲氧基聚乙二醇經(jīng)共價(jià)結(jié)合后形成的生物制劑。由于聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期大大延長(zhǎng)，故培格洛替酶可有效降低血清尿酸濃度。2010年9月在美國(guó)首次獲得批準(zhǔn)，用于治療雖經(jīng)傳統(tǒng)降尿酸藥物(尤其是最大劑量的黃嘌呤氧化酶抑制劑)治療，但仍未達(dá)到血清尿酸濃度推薦控制目標(biāo)的成人慢性痛風(fēng)患者。培格洛替酶為靜脈內(nèi)輸注用藥，推薦劑量方案是每2周1次，至少用時(shí)2 h經(jīng)靜脈輸注8 mg[10]。

Sundy J等[11]對(duì)225名痛風(fēng)患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，每2周和每月分別靜脈注射8 mg的培格洛替酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有45%和32%患者血漿中尿酸水平降低至0.36 mmol/L以下，提示了培格洛替酶具有良好的治療痛風(fēng)作用。一項(xiàng)將培格洛替酶用于難治性慢性痛風(fēng)的臨床試驗(yàn)顯示，培格洛替酶有非常強(qiáng)力的血清尿酸濃度降低作用，其治療有效患者的血清尿酸濃度能被持久維持在＜6 mg/dL直至2.5年，且1年后61%～70%的患者痛風(fēng)石發(fā)生完全或部分消退[12]。

不過(guò)，培格洛替酶的輸注反應(yīng)十分常見(jiàn)，治療前必須給予預(yù)防性治療。培格洛替酶治療3～6個(gè)月會(huì)使一半以上的患者出現(xiàn)抗培格洛替酶抗體，由此導(dǎo)致培格洛替酶療效喪失、清除率提高以及輸注反應(yīng)增加[13]。臨床推薦如使用培格洛替酶治療3個(gè)月，患者的血清尿酸濃度仍＞6 mg/dL且有中至重度輸注反應(yīng)，即應(yīng)就此終止培格洛替酶治療。

培格洛替酶能為對(duì)傳統(tǒng)降尿酸藥物治療無(wú)效的痛風(fēng)患者的高尿酸血癥提供一種新的有效的后續(xù)治療選擇，臨床地位已經(jīng)得到確立。此外，基于培格洛替酶有強(qiáng)力和迅速的降尿酸作用，日后也很可能會(huì)被用于有嚴(yán)重痛風(fēng)石負(fù)擔(dān)及希望使痛風(fēng)石更快消退的痛風(fēng)患者。

3)促進(jìn)尿酸排泄的藥物如丙磺舒、苯溴馬隆等也是臨床常用的降尿酸藥物。使用本類藥物期間要多飲水，堿化尿液，且不宜與水楊酸、噻嗪類利尿藥、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的藥物同用。由于此類藥物會(huì)引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積從而導(dǎo)致腎絞痛、腎結(jié)石、腎功能損害等不良反應(yīng)，因此其應(yīng)用受到了限制。

傳統(tǒng)促尿酸排泄藥抑制尿酸重吸收主要通過(guò)URAT1(腎臟近曲小管主要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，而同時(shí)它們也抑制了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT4和GLUT9而影響尿酸重吸收[14]。一種新的促尿酸排泄藥Lesinurad(RDEA594)對(duì)URAT1蛋白有特異性抑制作用而對(duì)其他的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白沒(méi)有影響，具有不良反應(yīng)少、使用安全且可以與其他降尿酸藥物合用等優(yōu)點(diǎn)。Perez-Ruiz F等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，Lesinurad聯(lián)合別嘌呤醇治療難治性痛風(fēng)可呈劑量依賴性降低血清尿酸，提高應(yīng)答率，且與別嘌呤醇-安慰劑相比，所有劑量聯(lián)合治療組的上述轉(zhuǎn)歸均具顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。

近年報(bào)道與之相近的化合物RDEA3170，因與URAT1直接作用并抑制其功能，而其他的URAT1抑制劑僅與URAT1特定的區(qū)域相作用且與一些殘基相重疊，故顯示出更強(qiáng)的作用。體外研究證實(shí)，RDEA3170與苯溴馬隆作用相當(dāng)，但降尿酸作用是磺吡酮的200倍，是丙磺舒的500倍[16]。RDEA3170還沒(méi)有被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但從分子水平講，其作為URAT1抑制劑的特異性及效能是毋庸置疑的。

Arhalofenate是作為胰島素敏感型2型糖尿病而開(kāi)發(fā)的一種新型口服制劑，很偶然的，體外研究發(fā)現(xiàn)，它能夠通過(guò)抑制URAT1而作為降尿酸藥物。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)于血尿酸水平≥6.0 mg/dL的糖尿病患者，200 mg，400 mg，600 mg的Arhalofenate分別使48%，78%，83%患者的血尿酸水平達(dá)標(biāo)(＜6.0 mg/dL)[17]。試驗(yàn)中顯示藥物耐受性好且沒(méi)有發(fā)生腎結(jié)石的報(bào)道。對(duì)于伴有痛風(fēng)的2型糖尿病患者，它可能是一種具有雙重益處的藥物。

3 其他藥物

近年來(lái)越來(lái)越多的研究認(rèn)為某些降壓藥、降脂藥具有輕度降尿酸作用。比如，在JOINT研究中發(fā)現(xiàn)，氯沙坦50 mg與雙氫克尿噻12.5 mg的單片復(fù)方制劑在更好地降壓的同時(shí)也降低了尿酸水平，尤其對(duì)于血壓控制欠佳且伴有高尿酸血癥的病人[18]。微粒化的非諾貝特能夠有效地改善高三酰甘油血癥和高尿酸血癥患者的脂質(zhì)和尿酸的代謝，并獨(dú)立于尿酸的基線水平及性別[19]。雖然在《2010年中國(guó)痛風(fēng)臨床診治指南》中也提到一些血管緊張素受體拮抗劑(ARB)或降脂藥物可能具有一定的降尿酸作用，但不推薦其作為單純的降尿酸藥物使用。既往研究認(rèn)為維生素C能夠降低血尿酸水平，但最新的臨床研究顯示，對(duì)于服用別嘌呤醇的痛風(fēng)患者，同時(shí)服用500 mg/d的維生素C并不能降低尿酸水平，對(duì)于尿酸排泄的影響也很小[20]。近年還有研究證實(shí)臨床常用藥物復(fù)方丹參滴丸具有降低UA的作用，因中藥丹參的有效成分丹參酮ⅡA具有抑制黃嘌呤氧化酶(XO)活性的作用[21]。

4 飲食

很久以來(lái)，人們都認(rèn)為飲食對(duì)高尿酸血癥的影響毋庸置疑，尤其是高嘌呤飲食及酒精。近些年來(lái)，有人認(rèn)為果糖的攝入會(huì)對(duì)尿酸水平有影響，是痛風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素[22]，但有學(xué)者反駁認(rèn)為已有的研究并不嚴(yán)謹(jǐn)，所以果糖作為危險(xiǎn)因素證據(jù)不足，下結(jié)論為時(shí)尚早[23]。最近有研究認(rèn)為乳制品對(duì)于控制高尿酸血癥有益，流行病學(xué)研究顯示攝入更多乳制品的人血尿酸水平及患痛風(fēng)的概率更低[24]。有研究顯示攝入乳制品會(huì)有快速排泄尿酸的作用[25]，更有意思的是，Dalbeth和他的同事們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，攝入乳制品提取物可能會(huì)有抗炎的作用[26]。

5 展望

由于藥物治療不及時(shí)或不合理、現(xiàn)有藥物的適應(yīng)證限制、不良反應(yīng)及藥物品種較少，導(dǎo)致藥物選擇受限，使痛風(fēng)沒(méi)有得到很好的預(yù)防和治療，導(dǎo)致急性痛風(fēng)的慢性化和并發(fā)癥產(chǎn)生。高尿酸血癥及痛風(fēng)的研究涉及多學(xué)科，需要臨床和科研工作者從流行病學(xué)、分子生物、免疫、遺傳學(xué)等不同領(lǐng)域入手，積極探索痛風(fēng)和高尿酸血癥的病因和發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)特異有效的預(yù)防和治療手段。

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青島市立項(xiàng)課題(13-1-3-57-nsh)

2014-01-08)