自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病研究進(jìn)展

韓子萍 趙性泉

自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病(autoimmune autonomic ganglionopathy，AAG)是一種由免疫介導(dǎo)、與自身乙酰膽堿受體抗體相關(guān)、以自主神經(jīng)功能不全為主要表現(xiàn)的獲得性自主神經(jīng)功能障礙疾病。該病多發(fā)生于青中年患者，急性或亞急性起病，多有呼吸道或消化道感染等前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能損害，如體位性低血壓、暈厥、無汗癥等腺體分泌功能異常；副自主神經(jīng)功能紊亂，如口干、眼干、瞳孔對(duì)光反射遲鈍、膀胱功能障礙等；胃腸道功能異常，如胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙、便秘、胃輕癱、假性腸梗阻等。由該病導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能不全具有致殘性，有時(shí)甚至威脅患者生命。根據(jù)美國(guó)國(guó)家自主神經(jīng)功能紊亂研究基金會(huì)調(diào)查[1]，目前自主神經(jīng)功能不全的患者已超過100萬，其中AAG為其重要原因。目前國(guó)內(nèi)尚無大規(guī)模的關(guān)于AAG的流行病學(xué)資料。

AAG的發(fā)病機(jī)制尚不明確。Gibbons等[2]認(rèn)為，大多數(shù)的AAG與神經(jīng)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor, nAChR)抗體密切相關(guān)，且接近50%的特發(fā)性自主神經(jīng)疾病患者存在神經(jīng)節(jié)AChRs抗體?，F(xiàn)就AAG的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 神經(jīng)節(jié)AChR抗體陽(yáng)性AAG

1.1神經(jīng)節(jié)AChR抗體與AAG發(fā)病機(jī)制在自主神經(jīng)節(jié)突觸傳導(dǎo)過程中，突觸前神經(jīng)元釋放乙酰膽堿作用于突觸后AChR從而介導(dǎo)快速突觸傳遞。AChRs是配體門控陽(yáng)離子通道家族的一員，遍布中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。在周圍自主神經(jīng)節(jié)，AChRs由兩個(gè)α3亞基與β2、β4或α5亞基結(jié)合組成[3]。神經(jīng)節(jié)AChR在所有周圍自主神經(jīng)節(jié)中介導(dǎo)快速型突觸傳遞。

目前研究發(fā)現(xiàn)AAG的發(fā)生發(fā)展與自身抗體有關(guān)的證據(jù)有：(1)自主神經(jīng)病變程度與血漿nAChR抗體濃度呈正比；(2)給實(shí)驗(yàn)兔免疫接種nAChRα3亞基蛋白可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，癥狀類似AAG；(3)給實(shí)驗(yàn)鼠被動(dòng)輸入nAChR IgG抗體可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂；(4)將神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞暴露于自身免疫性自主神經(jīng)病患者IgG抗體后，其突觸后膜AChR電流逐漸下降。

目前，很多研究中心已經(jīng)成功在動(dòng)物身上建立了實(shí)驗(yàn)性AAG模型。主動(dòng)接種AChRα3亞蛋白的家兔或被動(dòng)輸注神經(jīng)節(jié)AChR-IgG的小鼠都會(huì)出現(xiàn)類似AAG患者的自主神經(jīng)功能紊亂癥狀[4-5]。這些研究充分證明AAG是一種抗體介導(dǎo)的自身免疫性自主神經(jīng)功能紊亂性疾病。更多的最新研究也指出，用AChR-IgG陽(yáng)性AAG患者血清孵育鼠頸上神經(jīng)節(jié)細(xì)胞后會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元AChR電流逐漸降低[6]。此外，被動(dòng)接種AChR抗體2周后，在小鼠孤立的交感神經(jīng)節(jié)中亦可見到類似情況：小鼠突觸后神經(jīng)元反應(yīng)明顯減弱[7]。表明這些抗體不需要補(bǔ)體參與可直接與突觸后神經(jīng)節(jié)AChR相互交聯(lián)并內(nèi)部化致病[8]。

Goldstein等[9]分析了3例AAG患者的腎上腺能系統(tǒng)功能發(fā)現(xiàn)，所有患者的血漿兒茶酚胺(節(jié)后腎上腺能系統(tǒng)功能完整性的間接指標(biāo))均低于正常水平。血兒茶酚胺的減少通常與節(jié)后神經(jīng)纖維的破壞以及心臟交感神經(jīng)支配的減少有關(guān)。但這3例AAG患者的心臟PET成像顯示其心臟神經(jīng)支配正常。心臟的交感神經(jīng)支配正常，而交感神經(jīng)活性減低，這種情況很少見。經(jīng)研究人員總結(jié)，最好的解釋就是自主神經(jīng)節(jié)突觸傳遞障礙。人為誘發(fā)AAG的家兔會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)突觸傳遞障礙，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該家兔雖然心臟交感神經(jīng)支配完整，但血漿兒茶酚胺水平明顯低于正常，這一發(fā)現(xiàn)與以上推論相一致[3]。

1.2神經(jīng)節(jié)AChR抗體與AAG臨床表現(xiàn)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)在50%的單純自主功能障礙患者血清中可檢測(cè)出自主神經(jīng)節(jié)nAChR抗體[3]，這對(duì)于AAG患者的診斷具有重要意義。一系列研究已經(jīng)表明，血清AChR抗體水平與AAG患者自主神經(jīng)癥狀的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[10-11]。在最近的一項(xiàng)研究中，來自Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)研究中心的研究人員以8例AAG患者為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)，AChR抗體水平與體位性低血壓的嚴(yán)重性存在S曲線相關(guān)性：當(dāng)抗體水平>1 nmol/L時(shí),AAG患者開始表現(xiàn)出體位性低血壓，隨后抗體水平越高，其體位性低血壓表現(xiàn)越嚴(yán)重,曲線飽和值位于3 nmol/L，此時(shí)行臥立位實(shí)驗(yàn)患者收縮壓下降100 mmHg，之后無變化[2]。另一單一病例報(bào)道也提出了近似相同的結(jié)論[12]。這一結(jié)論具有重要的治療指導(dǎo)意義：只有將神經(jīng)節(jié)AChR抗體水平降低至低于生理閾值，免疫調(diào)節(jié)治療才有可能改善癥狀。AAG其他自主神經(jīng)癥狀也可能存在類似的閾值。同時(shí)，Gibbons等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AChR抗體滴度較高時(shí)，自主神經(jīng)受累較廣泛，AChR抗體水平較高的患者出現(xiàn)干燥綜合征及膀胱功能障礙的可能性較大，且只有AChR抗體水平高于3 nmol/L時(shí)，臨床上患者才會(huì)出現(xiàn)明顯的瞳孔對(duì)光反射減弱；另外，抗體滴度與副交感神經(jīng)功能呈線性負(fù)相關(guān)，隨著抗體滴度的升高，valsalva ratio、30∶15 ratio以及E∶I ratio均呈下降趨勢(shì)，表明隨著抗體滴度的升高，副交感神經(jīng)對(duì)心率的支配作用越差[2]。

根據(jù)Mayo診所十年的診治經(jīng)驗(yàn)，Sandroni和Low[13]總結(jié)了AAG 的臨床特點(diǎn)，并研究了其他AChR抗體相關(guān)疾病，包括慢性進(jìn)展性純自主神經(jīng)功能衰竭(pure autonomic failure PAF)、體位性心動(dòng)過速綜合征(postural tachycardia syndrome POTS)、慢性特發(fā)性無汗癥(chronic idiopathic anhidrosis CIA)、單純胃腸道動(dòng)力失調(diào)以及遠(yuǎn)端小纖維神經(jīng)病綜合征。目前尚無充分證據(jù)表明這些疾病是自身免疫性疾病。然而，Sandroni和Low[13]研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)這類患者也會(huì)出現(xiàn)AChR抗體陽(yáng)性，雖然其抗體水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于典型亞急性起病的AAG，作者推測(cè)某些慢性進(jìn)展性或局限性自主神經(jīng)受累的自主神經(jīng)功能不全，實(shí)際上可能是不典型的AAG，其中，緩慢進(jìn)展的AAG其表現(xiàn)可能近似PAF。目前認(rèn)為后者是一種隱匿起病的退行性自主神經(jīng)功能紊亂，以交感腎上腺能系統(tǒng)受損和汗腺分泌功能異常為主要表現(xiàn)。胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙及瞳孔對(duì)光反射遲鈍等AAG常見的臨床表現(xiàn)，PAF患者一般很少出現(xiàn)[13]。慢性AAG的診斷非常重要，因?yàn)檠錋ChR抗體陽(yáng)性患者即使發(fā)病幾十年，其免疫調(diào)節(jié)治療效果仍然很好[14-15]。

近年許多學(xué)者均致力于澄清AAG及相關(guān)疾病譜的研究。McKeon等[16]通過回顧性分析15 000例患者的臨床資料，旨在研究神經(jīng)節(jié)AChR抗體與癌癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性，結(jié)果顯示：AChR抗體陽(yáng)性者156例(1%)，血清抗體水平明顯升高的12例患者(中位數(shù)2.03 nmol/L，正常值≤0.02 nmol/L)中，7例伴有嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能不全，臨床表現(xiàn)與AAG相一致；85例AChR抗體陽(yáng)性且水平較低的患者中(中位數(shù)為0.14 nmol/L)，60%(17例)伴有部分自主神經(jīng)功能失調(diào)(胃腸道動(dòng)力障礙8例，體位性低血壓3例，干燥綜合征2例，部分無汗1例)；抗體水平最低的58例患者(中位數(shù)為0.06 nmol/L)中，只有6例患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能不全(全自主神經(jīng)功能不全及部分自主神經(jīng)功能失調(diào)各3例)；伴有肺癌的受試患者中血清AChR抗體陽(yáng)性占8%，因此McKeon等認(rèn)為血清AChR抗體陽(yáng)性患者在明確診斷前應(yīng)首先除外隱匿性癌癥的可能。

2 神經(jīng)節(jié)AChR抗體陰性AAG

雖然AChR抗體檢測(cè)對(duì)于AAG診斷至關(guān)重要，但其診斷敏感性僅為50%[3]，還有許多AAG患者并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)AChR抗體，對(duì)于這些血清陰性的患者，其診斷仍然存在困難。Kimpinski等[17]回顧性研究了49例血清AChR抗體陰性但臨床診斷為AAG的患者，以明確是否存在其他自身抗體。該研究檢測(cè)的抗體包括副腫瘤性神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)抗體、肌肉乙酰膽堿受體結(jié)合的抗體、橫紋肌抗體、神經(jīng)元的鈣離子通道抗體。所有患者中，3例N-型鈣離子通道抗體陽(yáng)性，其中2例接受了靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)治療，但其自主神經(jīng)癥狀并無明顯改善。這一研究提出了AAG患者可能存在其他抗體并可作為其血清學(xué)指標(biāo)的可能性，但其為鈣離子通道的可能性較低。

在另一項(xiàng)研究中，通過對(duì)AAG患者進(jìn)行評(píng)估以識(shí)別血清抗體的特異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AAG AChR抗體特異性識(shí)別AChRα3亞基，只有很少患者顯示對(duì)該nAChR家族其他成員有交叉反應(yīng)，而血清陰性AAG患者并無任何抗nAChR抗體[6]。

Iodice等[18]報(bào)道了兩例血清陰性AAG患者接受IVIG合并血漿置換治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。盡管血清陰性AAG患者未被查出相關(guān)抗體，但根據(jù)其與抗體陽(yáng)性患者臨床表現(xiàn)的相似性以及對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療的良好反應(yīng)，仍然支持該病的發(fā)病機(jī)制是由自身免疫紊亂所導(dǎo)致。這種情況可能與血清抗體陰性的重癥肌無力類似，當(dāng)該重癥肌無力患者合并出現(xiàn)其他抗體時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)AAG患者合并感覺神經(jīng)和/或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累時(shí)，血清抗體陰性的可能性較大[3]。 對(duì)于血清學(xué)陰性的AAG患者，仍然需要進(jìn)一步研究以期尋找可以預(yù)測(cè)免疫治療效果的新診斷標(biāo)志物。

3 AAG與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

隨著對(duì)AAG認(rèn)識(shí)的深入及臨床經(jīng)驗(yàn)的豐富，人們已認(rèn)識(shí)到AAG的一些其他臨床特點(diǎn)。Baker等[19]報(bào)道了1例47歲的AAG女患者，該患者血清學(xué)陽(yáng)性，后來逐漸發(fā)展成腦病，具體表現(xiàn)為意識(shí)混亂、眼球震顫及姿勢(shì)步態(tài)不穩(wěn)等。接受IVIG合并血漿置換治療后自主神經(jīng)紊亂及腦病均好轉(zhuǎn)。近年來，關(guān)于AAG患者合并認(rèn)知功能障礙的報(bào)道越來越多。Hayashi和Ishii[20]在一項(xiàng)29例AAG患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)伴有行為改變者占40%以上。最近，Gibbons等[21]報(bào)道，如果接受正規(guī)測(cè)試的話，大多數(shù)AAG患者均伴有顯著的認(rèn)知功能障礙。該研究還發(fā)現(xiàn)治療前nAChR抗體濃度高的患者認(rèn)知障礙較嚴(yán)重，以執(zhí)行功能、持久注意力及工作記憶力下降為主；接受免疫治療后，患者認(rèn)知情況會(huì)隨著自主神經(jīng)功能的改善而改善。該研究也對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，伴或不伴嚴(yán)重體位性低血壓者均可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，并且血漿置換治療后兩者均改善明顯，進(jìn)而推測(cè)認(rèn)知障礙可能與體位性低血壓關(guān)系不大，可能與同時(shí)產(chǎn)生針對(duì)外周性及中樞性神經(jīng)元nAChR抗體有關(guān)。

4 AAG的治療

已有充分的證據(jù)證明AAG是一種抗體介導(dǎo)的離子通道病，這也支持AAG患者免疫調(diào)節(jié)治療有效的觀點(diǎn)。目前關(guān)于治療方案及其臨床效果是基于個(gè)別病例或一系列病例的臨床觀察研究所得出。最新研究指出IVIG、血漿置換、激素、硫唑嘌呤、利妥昔單抗單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用均可使患者獲益[8，20]。 Iodice等[22]總結(jié)了現(xiàn)有的治療數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，雖然大多數(shù)神經(jīng)節(jié)AChR抗體陽(yáng)性的AAG患者IVIG或血漿置換均有效，但其效果往往較短。對(duì)于單一免疫抑制治療療效不佳者，IVIG/血漿置換合并長(zhǎng)期免疫抑制劑治療療效更可觀。維持治療的選擇則因臨床嚴(yán)重程度、單藥治療效果及抗體水平而異。

綜上所述，可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂的疾病很多，比較常見的疾病形式包括POTS、神經(jīng)心源性暈厥、退行性自主神經(jīng)功能衰竭(即多系統(tǒng)萎縮)以及糖尿病性自主神經(jīng)病等。累及自主神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，包括副腫瘤性自主神經(jīng)病、Lambert-Eaton 綜合征、干燥綜合征以及AAG。認(rèn)識(shí)到這類疾病的自身免疫性病因非常重要，因?yàn)獒槍?duì)病因予以免疫調(diào)節(jié)治療可恢復(fù)其自主神經(jīng)功能。越來越多的臨床觀察性研究提高了人們對(duì)于AAG診斷及神經(jīng)節(jié)AChR抗體臨床意義的認(rèn)識(shí)，但要建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，還需要大規(guī)模前瞻性隨機(jī)臨床研究。未來的研究將重點(diǎn)針對(duì)血清陰性AAG患者的臨床特點(diǎn)，以明確神經(jīng)節(jié)AChR抗體陰性患者免疫調(diào)節(jié)治療的療效；此外，AAG患者認(rèn)知障礙的意義以及自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)的其他抗體亦是未來研究方向。

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