抗結(jié)核藥物性肝損傷致患者死亡二例

魯學明

例1患者，男，28歲。因疲乏、納差3周加重伴皮膚黃染5 d，神志不清0.5 d，于2012年1月17日入院?；颊哂?011年11月23日因右側(cè)胸痛伴盜汗2周第一次住我科治療。診斷為：繼發(fā)性肺結(jié)核(右上中肺)、涂陰、初治、結(jié)核性胸膜炎(右側(cè))。給予2HRZE/10HRE抗結(jié)核治療。患者于2011年12月8日出院，轉(zhuǎn)診至疾病預防控制中心結(jié)防科門診繼續(xù)治療?；颊哂?011年12月30日因疲乏、消化道癥狀至結(jié)防科門診檢查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)202 U/L(正常值0～40 U/L)，停止服用抗結(jié)核藥物，并加用九味肝泰膠囊(具體用法用量不詳)等藥物進行護肝治療。癥狀逐漸緩解后于2012年1月9日復查，肝功能各項指標恢復正常，患者繼續(xù)采用HRZE方案治療。2 d后患者再次出現(xiàn)疲乏、納差等癥狀?；颊呖菇Y(jié)核治療期間無酗酒史及應用其他肝毒性藥物史。既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎及淤膽型肝炎等肝膽疾病史，無過敏性疾病史。入我院進行體格檢查：嗜睡，撲翼樣震顫(+)，皮膚鞏膜黃染，注射部位淤斑、肝界縮小，肝區(qū)叩診有疼痛感。檢查肝功能：ALT 229 U/L(正常值0～40 U/L)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)227 U/L(正常值0～42 U/L)、膽堿酯酶(CHE)3400 U/L(正常值4500～5400 U/L)、總膽紅素(TBIL)314 μmol/L(正常值3.4～17.1 μmol/L)、結(jié)合膽紅素(CB)121 μmol/L(正常值0～6.8 μmol/L)、白蛋白(ALB)32.7 g/L(正常值35～48 g/L)；凝血酶原時間(PT)25.1 s、部分凝血酶原時間(APTT)82 s；甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標志物檢查均陰性；自身抗體檢查：抗線粒體抗體(AMA-M2)、抗肝腎微粒體抗體-1(LKM-1)、抗肝細胞漿1型抗體(LC-1)等均陰性。肝臟彩色超聲檢查：肝葉縮小，肝內(nèi)回聲粗糙，血流量較少；肝穿刺活檢病理報告可見肝細胞壞死，壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，無明顯肝細胞再生。入我院診斷：藥物性肝損傷，亞急性重型肝炎合并肝性腦病(Ⅱ期)。入院后即停止使用抗結(jié)核藥物，給予復方甘草酸苷(80 mg，靜脈滴注，1次/d)、還原型谷胱甘肽(1.5 g，靜脈滴注，1次/d)、地塞米松(10 mg，靜脈注射，1次/d)等藥物護肝、抗過敏及對癥支持治療，及人工肝血漿置換等治療。由于病情進行性加重，患者于2012年1月22日死亡。

例2患者，男，64歲。因乏力、腹脹、食欲減退及尿黃15 d，神志不清2 d，于2011年5月4日入我院。患者于2011年2月15日因咳嗽、咯痰1個月第一次住我科治療，診斷為：繼發(fā)性肺結(jié)核，右肺涂陽，初治，給予2HRZE/4HR抗結(jié)核治療。患者依從性差，出院后多次電話隨訪均未回醫(yī)院復診，自行購買抗結(jié)核藥物治療?；颊咂鸩∏昂鬅o酗酒史及應用其他肝毒性藥物史，既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎等肝臟病史。2011年5月4日入我院進行體格檢查：神志不清、昏睡狀態(tài)，撲翼樣震顫(+)，皮膚鞏膜黃染，腹膨脹隆起，腹部壓痛、反跳痛，肝界縮小，肝區(qū)叩診有疼痛感，有移動性濁音。入院檢查肝功能：ALT 1100 U/L、AST 1108 U/L、CHE 2640 U/L、TBIL 344 μmol/L、CB 133 μmol/L、ALB 28.7 g/L；PT 32.9 s、APTT 63.2 s；凝血酶原活動度36.1%，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標志物檢測均陰性。入院診斷：藥物性肝損傷，亞急性重型肝炎合并肝性腦病(Ⅲ期)，原發(fā)性腹膜炎。入院后給予護肝及對癥支持等治療，病情進行性加重于2012年5月8日死亡。

討 論

抗結(jié)核藥物性肝損傷是指抗結(jié)核藥物經(jīng)消化道或靜脈等途徑進入人體后，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的超敏反應所致的病理過程。不同國家報告的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率從2.0%～30.0%不等，我國的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率較高，為8%～30%?？菇Y(jié)核藥物導致的急性藥物性肝損傷如能及時診斷、及時停藥，輔以必要的護肝治療，預后多數(shù)良好，但其中仍有0.4%～1.5%的患者因嚴重肝損傷而死亡[1]。

上述2例死亡患者均為男性、繼發(fā)性肺結(jié)核、初治患者，既往均無病毒性及酒精性肝病等病史，其抗結(jié)核藥物性肝損傷均發(fā)生在強化期，HRZE四聯(lián)抗結(jié)核治療期間。其中第1例患者在肝功能恢復正常后繼續(xù)抗結(jié)核治療僅7 d，臨床即出現(xiàn)膽酶分離、凝血酶原時間顯著延長、肝葉縮小、肝性腦病等狀況，極短時間內(nèi)肝細胞大量壞死。其發(fā)生機制可能為免疫介導的肝損傷，即藥物進入體內(nèi)后，與蛋白質(zhì)載體結(jié)合形成抗原，刺激免疫靶細胞產(chǎn)生相應抗體，當藥物再次進入機體后與抗體結(jié)合形成免疫復合物，并吸附在肝細胞膜上，通過補體介導及細胞毒等機制導致肝臟的免疫病理損傷[2]。其中第2例患者為老年男性，抗結(jié)核治療期間未遵醫(yī)囑定期復診，出現(xiàn)臨床癥狀后未及時停用抗結(jié)核藥物，亦未及時進行護肝等對癥處理。分析上述2例患者，其死亡原因均為抗結(jié)核藥物性肝損傷、亞急性重型肝炎、肝功能衰竭。

以上2例患者提示臨床工作者：(1)在抗結(jié)核治療期間，尤其是強化期及應用含HRZ的治療方案時，應每2～4周定期檢測肝功能[包括堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、PT、CHE等]，老年人、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性及合并其他基礎(chǔ)肝臟疾病者，更應嚴密監(jiān)測肝功能；同時在合并其他疾病需治療時，應盡量避免應用肝毒性藥物，如乙酰氨基酚、紅霉素等；另外出現(xiàn)疲乏、消化道等癥狀時，應及時復診，及時檢測肝功能。(2)抗結(jié)核治療期間，可應用還原型谷胱甘肽或葡醛內(nèi)酯等藥物輔助護肝治療，以增強肝臟的合成及解毒功能，穩(wěn)定機體氧化還原系統(tǒng)，保護肝細胞膜的穩(wěn)定等。(3)出現(xiàn)肝功能損傷，當ALT>8倍正常值上限(ULN)或>5倍ULN持續(xù)2周、或>3倍ULN同時伴有膽紅素>2倍ULN、凝血酶原時間延長(>1.5倍ULN)時應及時停用HRZ等肝毒性藥物[3]，改用氨基糖苷類及氟喹諾酮類藥物進行抗結(jié)核治療，并加用還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、多烯磷酯酰膽堿等藥物加強護肝治療，促進體內(nèi)肝毒性藥物的排泄和清除，及受損肝細胞的修復與再生。(4)當肝功能恢復正常需繼續(xù)規(guī)范抗結(jié)核治療時，應高度謹慎?？芍鹨辉囉每菇Y(jié)核藥物，應用5～7 d后如有肝損傷反應，則該藥為導致肝損傷的藥物；如無肝損傷反應，則試用另一種藥物。需注意的是利福平導致肝損傷時，停用后肝功能恢復，第二次再用往往會發(fā)生比第一次更嚴重的肝損傷，甚至導致患者死亡，因此原則上禁止利福平做激惹試驗。此時可在患者超敏反應完全緩解后，從微量開始試用利福噴丁等其他利福霉素類藥物(此時也需慎重，密切監(jiān)測肝功能)，因此類藥物抗結(jié)核分枝桿菌活性比利福平更強，肝毒性更低，且無明顯交叉過敏反應等[4]。

[1] 肖和平，顧瑾．抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床特點．中國防癆雜志，2013，35(7)：485-487.

[2] 顧長海，王宇明．肝功能衰竭．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：202-206.

[3] 王吉耀．內(nèi)科學．2版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：507-511.

[4] 唐神結(jié)，高文．臨床結(jié)核病學．北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：174-176.