富血小板血漿在運(yùn)動損傷疾病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

沈梓維 林子洪 王良澤 鄭秋堅(jiān)

（廣東省人民醫(yī)院骨科，廣州 510080）

富血小板血漿在運(yùn)動損傷疾病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

沈梓維 林子洪 王良澤 鄭秋堅(jiān)*

（廣東省人民醫(yī)院骨科，廣州 510080）

運(yùn)動損傷的發(fā)病率逐年增多，傳統(tǒng)的治療方法[1]對部分急性運(yùn)動損傷治療效果較好而對慢性運(yùn)動損傷的療效不佳或長期應(yīng)用副作用明顯，而促使人們另 覓 新 法 。 近 年 來 隨 著 對 富 血 小 板 血 漿（plateletrich plasma，以下簡稱 PRP）研究的深入，其功效逐漸被揭示，使它有望成為運(yùn)動損傷疾病的更有效治療手段。

富血小 板血漿最 早于 1954 年由 Kingsley CS 在Nature雜志中提出，它是來源于人體自身靜脈血，經(jīng)過離心處理而獲得的富集血小板細(xì)胞的血漿制品。現(xiàn)今得到廣泛認(rèn)可的PRP中血小板細(xì)胞濃度是由加拿大學(xué)者Drew于2011年提出，為全血中血小板濃度的 3～5 倍[2]。經(jīng)過將近幾十年的探索，到了 90 年代，得益于離心技術(shù)的提高，才制備出符合標(biāo)準(zhǔn)的PRP，并在臨床中逐漸應(yīng)用與推廣。本文就PRP在運(yùn)動損傷疾病方面的臨床應(yīng)用展開綜述，著重審視各類疾病的治療效果，為有意對此進(jìn)行深入探索的研究者提供一點(diǎn)線索。

1 PRP的制備方法

PRP可通過手工法及設(shè)備法獲得。其原理均是根據(jù)血液中各類細(xì)胞沉降系數(shù)的差別，對患者靜脈血進(jìn)行離心，分層后吸取血小板沉積層血漿即得到PRP。手工法所采用的儀器簡單，耗材少，因此費(fèi)用低廉，易于患者接受及在臨床上推廣。但手工法制備過程繁雜，受操作者個(gè)人因素影響大，因此獲得的PRP純度波動大，影響治療效果?，F(xiàn)今根據(jù)離心次數(shù)的不同，較為成熟的手工法可分為一次離心法（如Anitua 法[3]）、二 次離 心 法（如 Landesberg 法[4]）及 三 次離心法[5]。而設(shè)備法的優(yōu)勢在于，操作簡便迅速，可控制性好，獲得的PRP純度高，但這需要相應(yīng)的設(shè)備支持，成本較高。在美國已經(jīng)接受FDA認(rèn)證并商業(yè)化生產(chǎn)的 PRP 制備系統(tǒng)就有 10 余種[6,7]，如 SmatPReP系 統(tǒng) 、Trissee 系 統(tǒng) 、Platelet concerntrate collection 系統(tǒng) 、Curasau 系統(tǒng) ，現(xiàn)今 國外 大 多采 用設(shè) 備 法獲 得PRP進(jìn)行臨床研究。

2 PRP 治療運(yùn)動損傷疾病的理論基礎(chǔ)

血小板細(xì)胞中含有大量促進(jìn)組織修復(fù)的生長因子和細(xì)胞因子。已被證實(shí)，PRP中富含由血小板分泌的7種主要蛋白生長因子，其中有3種血小板樣生長因子（PDGFαα、PDGFαβ和PDGFββ）、2種轉(zhuǎn)化生長因子（TGFβ1和TGFβ2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和上皮生長因子（EGF））[8,9]。 另外 PRP 混合液中還含有其他生物活性因子（如5-羥色胺、組胺、多巴胺、鈣離子、腺苷酸）及細(xì)胞黏附分子（纖連蛋白）[10]。組織損傷后，血小板會立即遷移聚集至損傷局部，分泌上述這些因子，啟動凝血-炎性過程，刺激細(xì)胞增殖、趨化、分化、血管形成及調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，血小板凝塊內(nèi)的細(xì)胞黏附分子如纖連蛋白，能促進(jìn)細(xì)胞遷移，增強(qiáng)PRP的生物活性潛能。

韌帶、肌腱、軟骨等組織的損傷修復(fù)通常經(jīng)歷三個(gè)階段：炎癥、細(xì)胞增殖、重塑，而生長因子及細(xì)胞因子的活化則貫通全程，連接信號的跨膜傳導(dǎo)，啟動細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)，產(chǎn)生新的蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、趨化、分化、外基質(zhì)產(chǎn)生及血管形成，同時(shí)由PRP釋放的細(xì)胞因子及生物活性物質(zhì)影響著組織的基本生物代謝過程。因此，PRP能促進(jìn)組織損傷的修復(fù)。

3 PRP 在運(yùn)動損傷疾病的臨床應(yīng)用

PRP 最早應(yīng)用于心外科[11]、口腔頜面外科和整形美容科[12]。在 1998 年，Marx 等[8]將 PRP 用于腫瘤患者術(shù)后的下頜骨重建，發(fā)現(xiàn)PRP可明顯增加骨形成速率，促進(jìn)更多的骨質(zhì)形成及礦化，這開辟了PRP應(yīng)用于骨科疾病的先河，為日后在治療運(yùn)動損傷疾病指引了一個(gè)新的方向。運(yùn)動損傷疾病最常見為韌帶損傷、肌腱損傷、半月板損傷、關(guān)節(jié)軟骨損傷、筋膜炎等，這些損傷組織的共同特點(diǎn)是修復(fù)能力低下，甚至不能修復(fù)，導(dǎo)致病情遷延，疼痛、肢體功能障礙等不適長期存在并進(jìn)行性加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。為了增強(qiáng)這些損傷組織的修復(fù)能力，人們正嘗試將PRP應(yīng)用于此類疾病的治療。目前PRP在運(yùn)動損傷疾病的臨床應(yīng)用主要集中在以下幾個(gè)方面。

3.1 韌帶損傷

前 交 叉 韌 帶（anterior cruciate ligament，ACL）損傷是臨床上較為常見又嚴(yán)重的運(yùn)動損傷。目前關(guān)節(jié)鏡下ACL重建術(shù)為ACL損傷修復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但成功率為73%～95%，只有 37%～75%的患者可以恢復(fù)到傷前運(yùn)動水平[13]。將 PRP 應(yīng)用于 ACL 重建術(shù)的臨床研究在 2005 年已有 Ventura等[14]研究者報(bào)道。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)[15]提示，在 ACL 重建術(shù)中使用 PRP，發(fā)現(xiàn)其對移植韌帶的發(fā)育成熟及重塑是有益的，但對骨腱界面的愈合及臨床功能恢復(fù)的作用不大。如Orrego 等[16]通過核磁共振成像觀察標(biāo)準(zhǔn)韌帶重建術(shù)和 3種不同術(shù)中處理措施（骨隧道中植入骨塊、PRP注射、PRP注射+骨隧道植入骨塊）在腱-骨界面、股骨隧道的大小以及移植韌帶的信號，在術(shù)后6個(gè)月，移植韌帶顯示為成熟ACL低信號在對照組中只有78%而PRP注射組為 100%，而不同組別中骨-韌帶界面及股骨隧道大小的信號改善的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在類似 的 研 究 中 ，Nin 等[17]（ 隨 機(jī) 盲 法 ，n=100，隨 訪 24 個(gè)月 ）、Figueroa 等[18]（ 隨 機(jī) 盲 法 ，n=50，隨 訪 6 個(gè) 月 ）、Vadala 等[19]（n=40，隨訪 10～16 個(gè) 月）也 得到 同 樣的 結(jié)論。在另一項(xiàng)利用關(guān)節(jié)鏡二次探查來觀察治療效果的臨床研究中，Sanchez 等[20]比較了移植韌帶的滑膜覆蓋、厚度及緊張性方面的優(yōu)良率，發(fā)現(xiàn)PRP注射及PRP 浸 泡 移 植 韌 帶 組 為 57.1% 而 對 照 組 為 33.3%（P=0.051），在組織學(xué)評分、滑膜覆蓋比例方面兩組比較有明顯的差異。目前在ACL重建術(shù)的臨床應(yīng)用中，PRP是溶液或凝膠狀態(tài)，采用設(shè)備法獲得的，推薦在術(shù)中使用，暫時(shí)未有術(shù)后注射PRP的報(bào)道。

3.2 肌腱疾病

研究表明，PRP中多種細(xì)胞生長因子能有效地促進(jìn)蛋白多糖的分泌和肌腱細(xì)胞的生長，促進(jìn)肌腱內(nèi)源性愈合[21]。已有報(bào)道，PRP 應(yīng)用于慢性肌腱疾病可獲 得 滿 意 的 效 果 。2013 年 Mautner等[22]發(fā) 表 多 中 心回顧性橫斷面研究結(jié)果示，注射PRP治療慢性肌腱炎，隨訪15個(gè)月，85%患者對治療效果滿意，95%患者休息時(shí)無痛，68%患者活動時(shí)無痛。對于肌腱疾病，PRP主要應(yīng)用于肱骨外上髁炎、跟腱炎、髕腱炎。

根據(jù)現(xiàn)有數(shù)量不多的臨床研究報(bào)道，提示PRP比傳統(tǒng)手段對治療肱骨外上髁炎更有益，推薦PRP注射可作為一種二線干預(yù)措施[23]。Hechtman 等[24]的一項(xiàng)隊(duì)列研究（n=31）提示，經(jīng)PRP注射90%患者的疼 痛得 到明 顯 減輕 。Mishra 等[25]研究 者 將 PRP（n= 15）與布比卡因（n=5）單次注射相比，結(jié)果提示8周后PRP組患者的VAS評分改善了60%，布比卡因組為16%，且有3/5患者于8周后因疼痛難忍而另覓它法；PRP組患者隨訪 6月的VAS評分改善81%，25.6 月時(shí)改善 93%。與注射自體血相比，Creaney[26]的研究(n= 150)在隨訪3、6個(gè)月，兩組的疼痛改善及肢體功能均得到改善，10%PRP組患者需轉(zhuǎn)為手術(shù)治療而自體血組為 20%；Thanasas[27]的研究（n=28）無論隨訪 3 個(gè)月或6個(gè)月，PRP組患者VAS評分減低程度均顯著于自體血組。與激素治療相比，短期療效孰優(yōu)孰劣尚有爭議，但傾向于認(rèn)為PRP注射治療具有更大的優(yōu)勢，尤其是遠(yuǎn)期療效。目前具有大樣本量的臨床隨機(jī)對照研究由 Gosens、Peerbooms等研究者完成，51 例患者接受PRP注射而49例患者接受激素注射，隨訪1年，73%PRP組患者和49%激素組患者的VAS評分下降 25%以上，73%PRP組患者和49%激素組患者的DASH 評分下降 25%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]；隨訪2年的結(jié)果同樣顯示PRP注射治療優(yōu)于激素治療，而且PRP組療效較1年前好而激素療效出現(xiàn)下降[29]，而且激素的副作用（注射部位皮膚萎縮、變性，削減肌腱修復(fù)能力、引發(fā)肌腱變性）越發(fā)明顯[30]。

在跟腱疾病方面的應(yīng)用，PRP治療并沒有顯示出明顯優(yōu)勢，盡管它在動物模型上可獲得積極的結(jié)果[31]。一篇臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（n=30）中，16 例患者在縫合跟腱后立即予PRP注射1次，隨訪1年在跟腱彈性模量、后跟上升指數(shù)方面與對照組相比無顯著差異性，甚至在跟腱斷裂評分上 PRP 組低于對照組[32]。由 de Jonge、de Vos等研究者[33-35]進(jìn)行的一項(xiàng)具有 1 級臨床研究證據(jù)的隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)（n=54），27例跟腱變性患者予PRP注射治療，后6周、12周、24周及1年的疼痛評分、運(yùn)動功能及超聲評分與對照組（生理鹽水注射）相比無明顯差異?，F(xiàn)有的證據(jù)提示，PRP注射無益于慢性跟腱變性的治療。

髕腱病，又稱為“跳躍膝”，通常發(fā)生于涉及跳躍或方向突變的運(yùn)動，35%～40%的頂級籃球運(yùn)動員患有此病[36]。病理及生物學(xué)證據(jù)揭示，招致髕腱病的根本原因并非炎癥而是進(jìn)行性退變[37]，是長期過度拉伸使髕韌帶纖維出現(xiàn)微撕裂的結(jié)果，因此過去常用的抑制炎癥方法如 NASIDs非但無益甚至有害。英國醫(yī)生 James Brown[38]及美國新澤西大學(xué) Kelly 博士[39]分別報(bào)道了以PRP注射治療髕腱病的個(gè)案病例報(bào)道，提示PRP能有效緩解疼痛及提高關(guān)節(jié)活動功能，這為PRP注射治療髕腱病的臨床研究開端。但至今為止，仍未有多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對照研究，以PRP注射治療髕腱病的有效性尚缺乏臨床證據(jù)。其中 Taco Gosens醫(yī)生等研究者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[40]，納入 36 例患者，在髕腱內(nèi)注射入 PRP 與布巴比妥、腎上腺素的混合 液，平均隨訪 18.4 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)全部接受 PRP 注射的患者在 VAS（日常、工作、運(yùn)動）評分得到改善，但在 VISA-P 評分方面，曾接受過其他治療（激素、外科手術(shù)）的患者在接受PRP治療后評分與治療前相比無顯著差異，而未接受過任何治療的患者在接受PRP治療后評分與治療前相比有顯著差異，提示對于髕腱病的治療，PRP注射可獲得滿意效果，但會受到之前處理措施的影響。

3.3 肩袖損傷

2008年已有在關(guān)節(jié)鏡下肩袖撕裂修復(fù)術(shù)中使用自體 PRP 的報(bào)道[41]，盡管在動物模型及基礎(chǔ)研究上有積極的治療效果，但從目前的臨床研究成果來看，PRP對于此病的修復(fù)作用尚存在著較大爭議?？偨Y(jié)現(xiàn)有的臨床研究資料提示，關(guān)節(jié)鏡下修復(fù)肩袖撕裂術(shù)中使用PRP，對于肩袖中、小撕裂能減少再撕裂率，對大撕裂的肩袖損傷并不奏效。Jaskarndip 分析了至2012年為止的隨訪期超過1年的臨床隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)共有261例患者于關(guān)節(jié)鏡下修復(fù)肩袖撕裂術(shù)中應(yīng)用PRP，其術(shù)后總體再撕裂率（經(jīng)MRI證實(shí)）及臨床評分（包括 DASH 問卷、UCLA 評分、Constant-Murley 評分、Pennsylvania 肩關(guān)節(jié)評分、ASES 評分等）與未應(yīng)用 PRP 組相比沒有差異[42]。

3.4 軟骨損傷

關(guān)節(jié)軟骨再生修復(fù)能力非常有限，其損傷或退變的治療一直是運(yùn)動醫(yī)學(xué)的難題。血小板激活后釋放出的各類因子在軟骨修復(fù)過程中起著重要作用，因此理論上關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP可有效地治療軟骨疾病，在體外及動物模型上已有大量的研究并得到預(yù)期結(jié)果，但臨床研究卻不多。2003年已有將PRP往關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能有效治療關(guān)節(jié)軟骨撕裂的個(gè)案報(bào)道[43]，至今僅有不到10篇的臨床研究報(bào)道，證據(jù)雖不足但提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP能提高膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的臨床治療效果。在膝骨關(guān)節(jié)炎方面，僅有的一項(xiàng)臨床隨 機(jī) 對 照 試 驗(yàn)[44]，150 例 膝 骨 關(guān) 節(jié) 炎 患 者 分 別 接 受PRP或高分子量透明質(zhì)酸或低分子量透明質(zhì)酸的3次關(guān)節(jié)腔注射治療，隨訪6個(gè)月，提示對于軟骨退變輕及年齡不大的患者在疼痛及關(guān)節(jié)功能方面，PRP比透明質(zhì)酸的療效更好更持久，而對于退變較嚴(yán)重及老年人，兩者療效無明顯差別。也有研究者在關(guān)節(jié)鏡下使用微骨折術(shù)治療軟骨缺損，然后在缺損處植入在PRP中浸泡過的聚乙醇酸支架，12個(gè)月后52例患者的KOOS評分明顯提高，而且取了其中5個(gè)患者的修 復(fù) 組 織 進(jìn) 行 病 理 檢 查 顯 示 為 透 明 軟 骨 樣 組 織[45]。至今的為數(shù)不多臨床報(bào)道中，治療膝關(guān)節(jié)軟骨損傷時(shí)，其療程有 1 次、3 次或4 次（1次/周），但其臨床效果相仿。若想得出更完備的PRP治療方案，更多的多中心、隨機(jī)對照、隨訪期更長的研究十分必要。

3.5 足底筋膜炎

關(guān)于 PRP 治 療足 底筋膜 炎的 文 獻(xiàn)報(bào) 道較少 。Ragab率先報(bào)道了 25例患者接受PRP足底筋膜注射的前瞻性臨床研究[46]，隨訪 10 個(gè)月，結(jié)果顯示 88%患者的疼痛得到令人滿意的緩解和60%患者的肢體功能得到明顯的提高，在超聲下筋膜的厚度及信號均有改善。與封閉療法（甲強(qiáng)龍+丙胺卡因）相比，Aksahin 等[47]對此進(jìn)行研究，3 周及 6 個(gè)月兩者的 VAS 評分明顯降低卻沒有顯著差異，但PRP的遠(yuǎn)期副作用更少。根據(jù)目前報(bào)道的少量研究結(jié)果，提示PRP對于足底筋膜炎的治療確實(shí)存在良好療效，但至今仍缺乏多中心、隨機(jī)對照研究的證據(jù)支持。

現(xiàn)今僅有將PRP應(yīng)用于治療半月板損傷的理論猜想[48]，而未查找到相關(guān)臨床研究報(bào)道。另外，PRP在其他領(lǐng)域也得到廣泛應(yīng)用，如口腔、頜面科，燒傷整形科、美容等。

4 討論及爭議

盡管目前有較多關(guān)于PRP的研究，但畢竟處于初始階段，仍然存在著較多需要進(jìn)一步探索的地方。首先，PRP的作用機(jī)制尚未完全明了，人們普遍認(rèn)為PRP中的各類因子促進(jìn)組織修復(fù)，但這只是一個(gè)基于既往理論的猜測。其次，目前對PRP應(yīng)用后產(chǎn)生的副反應(yīng)沒有得到全面深入研究。大多研究者猜測PRP中的高濃度GFs可能會促進(jìn)畸變細(xì)胞增殖、分化[49]。再者，PRP 在各類疾病治療的最佳劑量、療程、使用方法等方面未有明確的指南，這有待更進(jìn)一步探討。此外，國內(nèi)目前尚未普及PRP制備設(shè)備，大多研究者采用手工法制備PRP，因此獲得的質(zhì)量各不相同，再者在治療劑型、血小板激活物質(zhì)是否使用等方面存在差異，必然導(dǎo)致PRP中的血小板濃度、活性、成分不統(tǒng)一，因此很難對PRP具體療效、最佳劑量和其作用機(jī)制作出評估和比較。

綜上所述，PRP作為治療骨科運(yùn)動損傷疾病的一種新方法，有著廣闊的臨床應(yīng)用前景，但尚處于探究階段，存在著許多疑問有待解決。從目前的研究結(jié)果來看，PRP可以作為多數(shù)運(yùn)動損傷疾病的有效治療手段，但我們要知道這仍然缺乏有力的證據(jù)。目前對于PRP的研究還未透徹，大多研究樣本量少，隨訪時(shí)間短，缺乏標(biāo)準(zhǔn)對照。明確PRP治療的確切效果不僅需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)科學(xué)研究，還需要長隨訪時(shí)間的臨床隨機(jī)對照研究。

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鄭秋堅(jiān)，E-mail:zqj650@126.com