有毒中藥的“毒性”與毒性分級

張廣平葉祖光

（1中藥復(fù)方新藥開發(fā)國家工程研究中心，北京，100075；2中國中醫(yī)科學(xué)院中藥所，北京，100700）

有毒中藥的“毒性”與毒性分級

張廣平1葉祖光2

（1中藥復(fù)方新藥開發(fā)國家工程研究中心，北京，100075；2中國中醫(yī)科學(xué)院中藥所，北京，100700）

從文獻(xiàn)學(xué)角度，理清中醫(yī)學(xué)有毒中藥概念發(fā)生、發(fā)展的過程和思路，以及“大毒”“毒”和“小毒”的分級標(biāo)準(zhǔn)和淵源，同時結(jié)合現(xiàn)代中藥毒性分級方法，揭示了古今中藥毒性分級各自的利弊。

有毒中藥；毒性分級

對于中藥“毒”的認(rèn)識是伴隨著中醫(yī)藥理論的形成和發(fā)展而逐步提高和完善的。有毒中藥是中藥的重要組成部分，一般而言，如果使用不當(dāng)，有毒中藥容易對人體具有損害作用。但通過合理應(yīng)用可成為治病之良藥，從而起到一般補(bǔ)益藥所不能達(dá)到的治療效果。我們對中藥毒性理論的發(fā)展進(jìn)行梳理，對于有毒中藥的毒性分級進(jìn)行了論述。

1 對中藥毒性的認(rèn)識

有毒中藥概念是在中醫(yī)藥歷史發(fā)展的過程中演變和形成的。對中藥“毒性”的認(rèn)識，可以上溯到遠(yuǎn)古時代，人們認(rèn)為“藥”即是“毒”，中藥之毒就是中藥之效，如先秦時期《周禮·天官冢宰》就有“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”的記載?！端貑枴乎蝉贰芬舱f：“當(dāng)今之世，必齊毒藥攻其中，镵石、針艾治其外也?！边@些論述均將“毒藥”作為藥的統(tǒng)稱。在這種歷史狀況下所形成的“藥即為毒”的認(rèn)識，對后世產(chǎn)生了一定的影響，直至明代仍有醫(yī)家謂毒即藥，如《類經(jīng)》云：“毒藥者，總括藥餌而言，凡能除病者，皆可稱為毒藥。”在陰陽五行學(xué)說成為中醫(yī)藥學(xué)理論的主要構(gòu)架以后，中藥的四氣五味也就被認(rèn)為具有了陰陽的偏性。認(rèn)為運用藥物的偏性來祛除病邪，協(xié)調(diào)臟腑功能，糾正陰陽盛衰，增強(qiáng)抗病能力，《全書·本草正》又謂“無藥無毒”，“藥以治病，因毒為能，因氣味之有偏也?！瓪馕吨?，藥餌之屬是也，所以治人之邪氣。”此之所謂“毒”，乃泛指藥物之偏性，藥物治病之理，就是以偏糾偏?！八帯焙汀岸尽蓖x的論點，在藥性理論的發(fā)展中有著較深的影響。以上對中藥毒的認(rèn)識是指廣義的“毒”。狹義的“毒”是指有毒中藥即指對人體產(chǎn)生的毒害作用，換言之，就是指那些和治療目的無關(guān)、且對機(jī)體產(chǎn)生損害的毒副作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》序錄：“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、熱、溫、涼四氣，及有毒、無毒”，這里的“毒”則指對人體的傷害性。隋代巢元方《諸病源候論》所說：“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人?！奔疵鞔_地指出“毒”是藥的毒副作用。一般說，凡有毒的藥物，大多性質(zhì)強(qiáng)烈，作用峻猛，極易毒害人體，常用治療量較小，安全窗窄、安全性低，用之不當(dāng)，藥量稍超過常用治療量，即可對人體造成損害。有毒中藥是中醫(yī)藥中的特有術(shù)語，在化藥和生物醫(yī)藥中沒有“有毒”和“無毒”之分，也沒有毒性大小和分級之分。目前我們所說的有毒中藥是專門指服用后對于人體產(chǎn)生損害作用的中藥一般是指《中華人民共和國藥典》記載（2010版藥典記載83種有毒中藥，見表1）和列入衛(wèi)生部“毒性藥品管理品種”范圍，受《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》約束的（28種：1、砒石（紅砒、白砒）2、砒霜3、水銀4、生馬前子5、生川烏6、生草烏7、生白附子8、生附子9、生半夏10、生南星11、生巴豆12、斑蝥13、青娘蟲14、紅娘蟲15、生甘遂16、生狼毒17、生騰黃18、生千金子19、生天仙子20、鬧陽花21、雪上一枝蒿22、紅升丹23、白降丹24、蟾酥25、洋金花26、紅粉27、輕粉28、雄黃）。

表1 藥典和本科教材記載的有毒中藥

2 有毒中藥的毒性分級

毒性不同，對人體的傷害不同。據(jù)此，人們又常常將“有毒”藥物分為各種不同的等級，這就是毒性中藥的分級，是中藥特有的一種性能概念。中醫(yī)對毒性中藥“毒”的分級，大約可以追溯到戰(zhàn)國時期，或者更早。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》將方藥分為大毒、常毒、小毒和無毒4類，提出“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九”的用藥原則?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》列上品藥120種，列中品藥120種，列下品藥125種，并按毒性大小進(jìn)行了分類，指“下品主治病以應(yīng)地，多毒，不可久服。欲除寒熱邪氣，破積聚，愈疾者，本下經(jīng)?！边@是最早提出中藥毒性分級理論。魏晉南北朝，人們對藥物毒性的認(rèn)識逐步加深，如魏·吳普在撰寫《吳氏本草經(jīng)》時，除對所載藥物逐一標(biāo)明“有毒”或“無毒”之外，又將藥物分為“有毒”與“有大毒”兩級；在《吳氏本草經(jīng)》的基礎(chǔ)上，梁·陶弘景《名醫(yī)別錄》對藥物毒性又分為三級“大毒”有毒”毒”。隋代，《諸病源候淪》也明確指出毒性中藥的“毒有大小”之別。唐代，在甄權(quán)的《藥性論》和蘇敬等編著的《新修本草》中，均仿效陶弘景，亦將毒性中藥分為“大毒”“有毒”小毒”三級。五代時期《日華子本草》將毒性中藥的分級增加了“微毒”一級，由三級分法上升為四級分法。明代李時珍的《本草綱目》均沿襲唐慎微《經(jīng)史證類備急本草》對毒性中藥的分級法，將毒性中藥分為大毒、有毒、有小毒、微毒四級。所載1892種中藥中，有312種被標(biāo)明大毒、有毒、小毒或微毒，對于毒性的有了較詳細(xì)的分級?，F(xiàn)代對于中藥的毒力分級仍襲用古代本草典籍的傳統(tǒng)的經(jīng)驗分類方法，《有毒中藥大辭典》將有毒中藥分為極毒、大毒、有毒和小毒的四級標(biāo)準(zhǔn)[1]而《中藥大辭典》則采用五級劃分法，將中藥毒性的大小分為劇毒、大毒、有毒、小毒和微毒。《中國藥典》[2]和高等院校教材《中藥學(xué)》[3]對毒性和分級標(biāo)準(zhǔn)一致均分為“大毒”“有毒”“小毒”三級標(biāo)準(zhǔn)。

傳統(tǒng)對于中藥毒性的分級主要源于臨床實踐，對于毒性的認(rèn)識往往以臨床觀察到的藥后反應(yīng)程度為依據(jù)，除中藥的本身的毒性反應(yīng)外，往往還包括了中藥的偏性等。這種研究方法雖與臨床緊密結(jié)合，但卻具有局限性與隨意性，顯得十分粗糙，缺乏準(zhǔn)確性、量化性、統(tǒng)一性，故常給毒性中藥的分級帶來混亂，出現(xiàn)同一藥物在不同書籍中的毒性分類并不相同，尤其是小毒藥物，此云有毒，彼云無毒。如我國藥典上認(rèn)為無毒的黃藤、射干、花椒、虎耳等10種藥物，在《中藥大辭典》上卻記載有毒。國家藥典上標(biāo)記有毒而《中藥大辭典》卻無毒性記載的有13種如罌粟殼、蛇床子、北豆根、艾葉等，使人們無所適從；再如黃藥子，《本草綱目》《滇南本草》《中藥大辭典》均認(rèn)為無毒，但近年報導(dǎo)用于治療甲狀腺亢進(jìn)癥，發(fā)生蓄積性中毒，表現(xiàn)為肝臟損害[4]；又如魚膽，《本草綱目》《名醫(yī)別錄》《中藥大辭典》均稱無毒，但近年來用于治療目昏障翳，多次發(fā)生中毒事故，甚至中毒致死[5]。由于我國歷時條件的限制，古代對“毒”的本質(zhì)不可能作出完整的科學(xué)的解釋，因此有必要對于有毒中藥分級進(jìn)行規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化研究[6]。有學(xué)者根據(jù)現(xiàn)代毒理學(xué)的研究結(jié)果并結(jié)合有關(guān)毒性強(qiáng)弱的分類的參考標(biāo)準(zhǔn)，借鑒與西藥毒性分級的方法，據(jù)急性毒性分級采用定量毒理學(xué)的方法，凡動物口服生藥煎劑如以LD50＜5 g·kg-1為大毒，5～16 g·kg-1為有毒，16～50 g·kg-1為小毒，＞50 g· kg-1為無毒。更為詳盡的，如極毒LD50＜5 mg·kg-1或更小，劇毒LD50＜5～50 mg·kg-1，高毒LD50＜50～500 mg·kg-1，中等毒LD50＜0.5～5 g·kg-1，低毒LD50＜5～15 g·kg-1，實際無毒LD50＞15 g·kg-1。亦有將最小致死量（MLD）作為依據(jù)的[7]。由于中藥所含化學(xué)成分種類復(fù)雜，中藥中所含的毒性成分并不能代表飲片；同時中藥不同的提取方式毒性也有差別，如有些毒性成分不溶于水或者在煎煮過程中毒性成分被破壞，則水煎劑無毒或者毒性小，但若在臨床使用粉末入藥，則毒性大小發(fā)生變化?，F(xiàn)代實驗結(jié)果也顯示，急性毒性進(jìn)行毒性分級結(jié)果與實際不一致[8]。另外，由于該數(shù)據(jù)是以實驗死亡為指標(biāo)，與臨床應(yīng)用表現(xiàn)的毒性也有很大差別，因此其對于臨床的實際的指導(dǎo)意義不大。由楊倉良編著的《毒藥本草》依照臨床中毒癥狀的程度、半數(shù)致死量的大小、有效量與中毒量的距離、劑量的多少、中毒潛伏期的長短等多項指標(biāo)，對中藥毒性進(jìn)行分級[9]（見表2）。這種分級方法綜合考慮了評價毒性的多個指標(biāo)，因此被諸多學(xué)者認(rèn)可和采用[10-12]。多指標(biāo)分級法的不足之處在于將成人一次服用中毒量定為指標(biāo)之一，把臨床與動物實驗指標(biāo)籠統(tǒng)地混在一起，實驗結(jié)果和實際也不能完全符合[13]?？傊駷橹?，有毒中藥的分級并未有達(dá)到公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，藥典上的有毒中藥的分級作為一種傳統(tǒng)知識一直在保存和延續(xù)著，這是由于：一是我們現(xiàn)在對古人為何這樣分級（毒性分級的依據(jù)）并未完全的認(rèn)知；二是我們現(xiàn)在又不能提出一個完善的分級標(biāo)準(zhǔn)去否定傳統(tǒng)的中醫(yī)藥毒性分級。

3 展望

有毒中藥概念是在中醫(yī)藥歷史發(fā)展的過程中演變和形成的，是中藥的一個重要的組成部分，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展對于有毒中藥有了新的認(rèn)識，但是對于有毒中藥的研究和應(yīng)用不應(yīng)該脫離中醫(yī)藥理論體系。有毒中藥的毒性和毒性分級是在中醫(yī)藥歷史發(fā)展過程中逐漸形成的，因此對于有毒中藥的毒性分級不能完全脫離中醫(yī)藥理論，應(yīng)該在中醫(yī)藥理論的大背景下對于有毒中藥的毒性進(jìn)行分級。另外，有毒中藥毒性的評價應(yīng)該建立在對于有毒中藥系統(tǒng)的毒性的研究基礎(chǔ)上的，明確有毒中藥的毒性成分、毒性效應(yīng)特征、量-毒關(guān)系、時-毒關(guān)系、靶器官和可逆性。有毒中藥致死劑量、毒性最低水平（LOAEL）、未觀察到毒性作用水平（NOAEL）、觀察到作用最低水平（LOEL）、未觀察到作用水平（NOEL）等毒性參數(shù)。同時因該考慮其藥效作用，即安全窗的大小，綜合多種因素進(jìn)行毒性的分級這樣更加能夠給予臨床指導(dǎo)。

表2 中藥毒性分級

[1]郭曉莊.有毒中藥大詞典[M].天津：天津科技翻譯出版會，1992：3.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].一部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010.

[3]高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2000：9.

[4]袁金玉，張海謀.黃藥子的藥理和毒理研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28（4）：490-491.

[5]何來明，吳彼得，連學(xué)堅，等.魚膽中毒10例診治體會[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24（7）：4281-4282.

[6]胡錫琴，趙梅英，衛(wèi)培峰.中藥毒性分級劑量標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性[J].陜西中醫(yī)，2005，26（7）：705.

[7]孫文燕，侯秀娟，王斌，等.中藥毒性分級概況與研究思路探討[J].中國中藥雜志，2012，37（15）：2216.

[8]張智.15味有毒中藥小鼠半數(shù)致死量的實驗研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，6（11）：435.

[9]楊倉良.毒藥本草[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，1993：14.

[10]翁維良.臨床中藥不良反應(yīng)的探討[J].中藥新藥與臨床藥理，1996，7（2）：4.

[11]杜貴友，方文賢.有毒中藥現(xiàn)代研究和合理應(yīng)用[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：78.

[12]袁伯俊，王治喬.新藥臨床前安全性評價與實踐[M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，1997：24.

[13]關(guān)建紅，翁維良.對中藥“毒性”與毒性分級的思考[J].中國中藥雜志，2008，33（4）：486.

（2014-01-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Toxicity and Its Grading Method of Toxic Chinese Materia Medica

Zhang Guangping1，Ye Zuguang2
（1 National Chinese Compound Medicine Research＆Development Center，Beijing 100075，China；2 China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Through studies on literatures，this paper introduces the origin，development and ideas on the concept of toxic Chinese materia medica，and the grading standard and history of“very toxic，toxic，and little toxic”.Also，it compares the advantages and disadvantages of the grading methods of the ancient and modern times.

Toxic Chinese materia medica；Toxicity grading

R285

A

10.3969／j.issn.1673-7202.2014.02.011

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）項目（編號：2009CB522806）

張廣平，助理研究員，研究方向中藥藥理毒理，Tel：（010）87632551，E-mail：iamzgp＠163.com

葉祖光，研究員，Tel：（010）87632551，E-mail：yezuguang＠sina.com