同型半胱氨酸的代謝與缺血性卒中的相互關(guān)系

李茜，周云濤，田衛(wèi)，曹亦賓

有研究認(rèn)為，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，它與多種類(lèi)型卒中，特別是缺血性卒中關(guān)系密切[2]，本文主要闡述同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與缺血性卒中的關(guān)系。

1 Hcy的代謝及影響因素

Hcy僅來(lái)源于膳食必需氨基酸——蛋氨酸（methionine，Met）。膳食攝入的蛋氨酸在消化系統(tǒng)經(jīng)血液進(jìn)入組織細(xì)胞，經(jīng)轉(zhuǎn)甲基作用等一系列化學(xué)反應(yīng)，生成Hcy[3]。正常情況下，Hcy代謝有兩條途徑。一是經(jīng)甲基再次取代作用轉(zhuǎn)變成Met，該作用途徑又分為葉酸依賴型途徑和非葉酸依賴型途徑，前者由葉酸及維生素B12參與[4]；二是經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑生成半胱氨酸（cysteine，Cys），維生素B6的活性形式——磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate，PLP）——為該途徑關(guān)鍵酶的輔酶。轉(zhuǎn)甲基作用幾乎存在于所有組織中，而再次甲基取代作用和轉(zhuǎn)硫作用具有組織特異性，主要在肝腎組織中進(jìn)行[3-4]。當(dāng)Hcy生成過(guò)量或以上兩條途徑受阻時(shí)，Hcy被錯(cuò)譯生成其硫代內(nèi)酯型——Hcy-硫代內(nèi)酯——進(jìn)入血循環(huán)[5]。血漿中游離型Hcy包括自身結(jié)合的Hcy、結(jié)合Cys的Hcy二硫化物、Hcy-硫代內(nèi)酯[6]。Hcy-硫代內(nèi)酯是Hcy的活性酐，經(jīng)腎排泄排出體外[7]。在血漿中，Hcy-硫代內(nèi)酯可使蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化生成氮偶聯(lián)的同型半胱氨酸化蛋白質(zhì)（homocysteine-N-protein，Hcy-N-pro）[8]，也可經(jīng)結(jié)合在高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）上的對(duì)氧磷酶（paraoxonase，PONs）作用生成自身結(jié)合的Hcy[9]，后者氧化成硫偶聯(lián)同型半胱氨酸化蛋白質(zhì)（homocysteine-S-protein，Hcy-S-pro）。

Hcy-N-pro與Hcy-S-pro統(tǒng)稱為蛋白結(jié)合型Hcy，是血漿中Hcy的主要存在形式，占血漿總同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）的70%～80%。兩者在體內(nèi)的濃度無(wú)相關(guān)性[10]。蛋白結(jié)合型Hcy可結(jié)合白蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原、γ-球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰蛋白酶等，其中又以Hcy-N-白蛋白最多，約為Hcy-N-pro的90%[6]。

臨床上所指的tHcy指游離型（主要是氧化型）和蛋白結(jié)合型Hcy。正常人體內(nèi)tHcy濃度為5～15 μmol/L，≥15 μmol/L均被稱為HHcy，此數(shù)據(jù)得到Aldrin E. Molero實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證[10]。導(dǎo)致HHcy的主要因素有：①膳食攝入Met過(guò)多，使Hcy生成過(guò)多。②維生素B6、維生素B12、葉酸缺乏使細(xì)胞內(nèi)Hcy的兩條去路受阻，Hcy轉(zhuǎn)化受抑。正如相關(guān)文獻(xiàn)所示，血漿維生素B12、葉酸、維生素B6濃度分別與血漿總同型半胱氨酸水平呈負(fù)相關(guān)[10-11]。③兩條去路中的關(guān)鍵酶缺乏或酶基因多態(tài)性，致Hcy轉(zhuǎn)化受抑。如，胱硫醚-β-合酶缺乏患者Hcy-硫代內(nèi)酯和Hcy-N-pro水平更高[12]；MTHFR677C/T基因的TT基因型人群，體內(nèi)葉酸濃度低于正常人，Hcy濃度高于正常值[13]。④Hcy轉(zhuǎn)換與排泄在腎臟中進(jìn)行，故腎臟損傷，導(dǎo)致Hcy排泄受阻也可能導(dǎo)致血漿Hcy升高。但查閱文獻(xiàn)，僅有報(bào)道稱HHcy與腎功能不全相關(guān)，未明確兩者的因果關(guān)系[14-15]。另外，有調(diào)查研究表明，與Hcy水平有關(guān)的其他因素還包括：年齡、性別、血壓、體重指數(shù)、總膽固醇、總甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、C-反應(yīng)蛋白、肌酸酐、吸煙、飲酒等[16]。

2 Hcy對(duì)缺血性卒中的作用及影響

2.1 Hcy在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用 Hcy導(dǎo)致缺血性卒中，主要是由于其致動(dòng)脈粥樣硬化及促血栓形成的作用，游離Hcy及N-Hcy-pro均為動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的可能因素[17]。但也有文獻(xiàn)認(rèn)為游離的Hcy，而不是tHcy升高，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，體內(nèi)氧抗氧化和促氧化失衡，造成血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成，從而增加急性或亞急性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[10，18]。

H c y-硫代內(nèi)酯占體內(nèi)t H c y的0.002%～0.3%[7]。它與LDL相互作用，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞融合形成泡沫細(xì)胞。這些聚合物的降解導(dǎo)致膽固醇和其他脂肪類(lèi)物質(zhì)的沉積，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[19]。Hcy-硫代內(nèi)酯能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素8（interleukin-8，ⅠL-8）和凋亡蛋白酶，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，凋亡過(guò)度可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成[20]。其誘導(dǎo)凋亡的能力高于其前體Hcy。

血漿中Hcy-N-pro約占體內(nèi)tHcy的25%[9]。廣義上講，Hcy-N-pro有形成蛋白聚集物的傾向，促進(jìn)血栓形成的作用[21]。它亦可通過(guò)誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面形成抗原抗體復(fù)合物，巨噬細(xì)胞吞噬抗原抗體復(fù)合物，形成泡沫細(xì)胞[22]。另有研究指出，Hcy-N-pro誘導(dǎo)造成抗體增多是動(dòng)脈粥樣硬化的普遍特征[9]。Hcy-N-pro也能通過(guò)增加血管炎癥反應(yīng)，激活炎癥因子，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成[23]。如，同型半胱氨酸化的LDL引起自身免疫反應(yīng)，增強(qiáng)血管炎癥反應(yīng)；Hcy-NLDL也能通過(guò)氧化損傷對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷[23]。N-Hcy-纖維蛋白原具有促血栓形成的特性[24-25]。有學(xué)者認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成就是源自纖維蛋白原的同型半胱氨酸化[26]。

2.2 Hcy對(duì)卒中的影響 體內(nèi)Hcy升高是卒中的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素[27]。經(jīng)前瞻性隊(duì)列研究表明，HHcy是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。流行病學(xué)顯示，HHcy增加了缺血性卒中、頸動(dòng)脈粥樣硬化、腦靜脈系統(tǒng)甚至整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，且該風(fēng)險(xiǎn)不依賴于其他風(fēng)險(xiǎn)因素[29]。對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，HHcy致卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[30]，且有病例對(duì)照研究表明，血漿tHcy水平與缺血性卒中嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31]。

HHcy存在于缺血性卒中的各個(gè)時(shí)期[32]，但目前對(duì)卒中各個(gè)時(shí)期Hcy升高的進(jìn)程仍有爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)表明，在急性缺血性卒中發(fā)病早期（甚至起病后4 d內(nèi)），Hcy水平在正常范圍內(nèi)，而在恢復(fù)期（病后1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)）Hcy水平顯著增高[33]，且Hcy水平與患者功能活動(dòng)能力無(wú)關(guān)。但也有文獻(xiàn)表明，早期神經(jīng)癥狀?lèi)夯哂懈叩腍cy水平[2]。

按病史分類(lèi)，缺血性卒中可分為初發(fā)和再發(fā)。有研究顯示，初發(fā)急性缺血性卒中患者Hcy水平比正常人高出近一倍[34]，再發(fā)卒中患者血漿Hcy水平與初發(fā)者相比無(wú)顯著性升高[35]。但有研究表明，合并HHcy的初發(fā)缺血性卒中患者較無(wú)HHcy患者的卒中再發(fā)率高16.06%[36]。

國(guó)外有研究稱，相比大血管病變，Hcy與小血管病變所致的卒中有更強(qiáng)的相關(guān)性[1，37]。小血管性缺血性卒中比非小血管性缺血性卒中的Hcy水平更高[38]。有研究顯示HHcy對(duì)小血管性卒中的作用與相關(guān)編碼基因有關(guān)[1]。但是，也有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，大血管性缺血性卒中與Hcy升高的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[39]。國(guó)內(nèi)黃靜的研究則顯示大血管型急性缺血性卒中與小血管型的Hcy水平無(wú)顯著差異[40]。

有研究認(rèn)為，血漿Hcy濃度與腦動(dòng)脈阻力的增加直接相關(guān)[41]。但臨床上，頸動(dòng)脈狹窄會(huì)改變患者腦動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)，從而掩蓋Hcy對(duì)動(dòng)脈重塑的影響[42]。對(duì)于卒中高危個(gè)體，Hcy高濃度和葉酸低濃度僅與頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度有微弱的相關(guān)性，但兩者與斑塊鈣化評(píng)分具有顯著的獨(dú)立相關(guān)性，該評(píng)分是衡量動(dòng)脈粥樣硬化晚期的指標(biāo)[42]。

國(guó)外在未經(jīng)維生素干預(yù)治療的情況下，觀察急性缺血性卒中和Hcy的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與患者的神經(jīng)功能缺損無(wú)關(guān)，高水平Hcy與卒中再發(fā)有關(guān)[43]。但對(duì)于維生素干預(yù)治療能否降低卒中再發(fā)，能否降低卒中所致神經(jīng)功能惡化，各研究結(jié)果顯示不一。國(guó)外有試驗(yàn)用葉酸、維生素B6、維生素B12降Hcy治療，結(jié)果顯示，維生素干預(yù)Hcy治療能降低缺血性卒中、出血性卒中、致死性卒中、非致死性卒中的再發(fā)率[44]。與之相對(duì)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，降低Hcy水平并未降低梗死再發(fā)率[45]。關(guān)于干預(yù)治療對(duì)神經(jīng)功能的影響，國(guó)內(nèi)外仍持有不同觀點(diǎn)。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，維生素干預(yù)治療可以降低Hcy水平，但并未能阻止患者神經(jīng)功能惡化[46]。而國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)指出，經(jīng)維生素B6、維生素B12、葉酸治療后，大血管性和小血管性急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能及生活能力顯著提高[47]?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TⅠA）患者的二級(jí)預(yù)防指南提出，伴輕、中度HHcy的新發(fā)缺血性卒中/TⅠA成年患者，補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12可安全降低Hcy水平，但尚未顯示出可以預(yù)防卒中（Ⅲ類(lèi)建議，B級(jí)推薦）。

有研究結(jié)果顯示，低維生素B6與缺血性卒中事件有相關(guān)性，且PLP與Hcy有顯著相關(guān)性，但它與卒中的相關(guān)性并不依賴于血漿Hcy水平的[12]。葉酸、維生素B6、維生素B12均可抑制核轉(zhuǎn)錄因子κb、內(nèi)皮細(xì)胞血管細(xì)胞黏附分子-1的信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）的表達(dá)，減少內(nèi)皮-單核細(xì)胞的黏附，緩解Hcy對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，且三者同時(shí)使用效果更好[48]。有研究指出，用葉酸、維生素B6、維生素B12治療卒中，對(duì)男性患者更有效，對(duì)女性患者效果不明顯。且這三種維生素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)男性卒中有預(yù)防作用[49]。葉酸補(bǔ)充劑僅對(duì)早期血管性疾病患者有效，對(duì)已確定的并已進(jìn)展的患者無(wú)效[49]。另外，有實(shí)驗(yàn)表明，伴HHcy的青年卒中患者是由于其胱硫醚-β-合酶基因缺陷所致的[50]。有研究稱，葉酸和維生素B6、維生素B12聯(lián)合治療青年卒中有明顯效果降Hcy作用，而且高、低兩種劑量均有效[51]，經(jīng)3種維生素干預(yù)治療產(chǎn)生效果，并未明確是哪種維生素起主要降Hcy作用，且尚無(wú)有關(guān)維生素干預(yù)治療后青年卒中患者的預(yù)后及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況的文獻(xiàn)。

綜上所述，目前前瞻性隊(duì)列研究表明HHcy為急性缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；病例對(duì)照研究顯示，在急性缺血性卒中早期Hcy水平并不高，而是隨病情發(fā)展，在恢復(fù)期水平更高，即表現(xiàn)出HHcy為急性缺血性卒中所致，因此HHcy是卒中患者的基礎(chǔ)水平高還是與發(fā)病過(guò)程相關(guān)，并未得出一致結(jié)論。Hcy與梗死嚴(yán)重程度有關(guān)，而再發(fā)梗死通常比初發(fā)梗死嚴(yán)重，理論上再發(fā)梗死Hcy水平應(yīng)高于初發(fā)梗死，在這一點(diǎn)上，實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論仍有出入。在缺血性卒中分型方面，HHcy與大血管型卒中關(guān)系更密切還是與小血管型卒中關(guān)系更密切，仍未得到一致結(jié)果。多數(shù)實(shí)驗(yàn)認(rèn)為Hcy水平與患者神經(jīng)功能和生活能力無(wú)關(guān)，但經(jīng)B族維生素降Hcy治療后，患者功能改善情況卻在不同研究中得到了不同的結(jié)果，正因如此，目前應(yīng)用B族維生素降低Hcy的治療效果研究較多。

依據(jù)文獻(xiàn)，健康60歲以上老年人中，男性及女性患HHcy者分別為43%、47%[52]，而缺血性卒中及TⅠA患者有70%僅見(jiàn)Hcy輕度升高[53]，故“2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)的缺血性卒中和TⅠA二級(jí)預(yù)防指南”不建議對(duì)新發(fā)缺血性卒中或TⅠA患者，進(jìn)行HHcy的常規(guī)篩查（Ⅲ類(lèi)建議，C級(jí)推薦）。綜上，HHcy的臨床意義仍有待進(jìn)一步明確。

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【點(diǎn)睛】

本文對(duì)同型半胱氨酸在缺血性卒中發(fā)病過(guò)程中的可能作用機(jī)制，以及對(duì)不同人群、病程不同階段、不同卒中類(lèi)型的影響和關(guān)系進(jìn)行了概述。