MyD88+介導(dǎo)卵巢癌紫杉醇化療抵抗的研究進(jìn)展

向 燕綜述，黃建鳴，張國(guó)楠△審校

(1．瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州646000;2．四川省腫瘤醫(yī)院，成都610041)

卵巢癌的死亡率居?jì)D科惡性腫瘤的首位，是婦科惡性腫瘤中導(dǎo)致女性死亡的主要原因。目前卵巢癌的治療手段主要包括手術(shù)和化療，其中紫杉醇聯(lián)合鉑類的治療是卵巢癌的一線化療方案，大部分的卵巢癌患者最初對(duì)聯(lián)合化療敏感，但大約15%首次診斷為卵巢癌的患者即對(duì)此方案無反應(yīng)，表現(xiàn)在這些患者在應(yīng)用此方案的過程中或完成化療后不久疾病進(jìn)展;65%～75%復(fù)發(fā)的卵巢癌患者使用此化療方案時(shí)無反應(yīng)［1］，卵巢癌對(duì)紫杉醇聯(lián)合化療產(chǎn)生了抵抗，這可能是導(dǎo)致卵巢癌化療失敗的主要原因之一。研究顯示上皮性卵巢癌髓樣分化因子(MyD88+)表達(dá)與卵巢癌對(duì)紫杉醇抵抗有關(guān)。在MyD88+表達(dá)的細(xì)胞，紫杉醇促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，MyD88的陽(yáng)性表達(dá)能預(yù)測(cè)紫杉醇聯(lián)合化療的療效不佳，表現(xiàn)在卵巢癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期短［1］。本文就MyD88表達(dá)與卵巢癌對(duì)紫杉醇抵抗的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MyD88蛋白的生物學(xué)特性

1．1 MyD88蛋白的結(jié)構(gòu)及分布

MyD88屬于 Toll/IL-IR家族和死亡結(jié)構(gòu)域(death domain)家族成員之一，相對(duì)分子質(zhì)量大約為3．5×104，是一種胞質(zhì)可溶性蛋白，結(jié)構(gòu)上包含3個(gè)功能區(qū)域，即N端的死亡區(qū)域(death domain，DD)，中間區(qū)域及C端的Toll區(qū)域。DD區(qū)富有90個(gè)氨基酸，可以介導(dǎo)含DD序列的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間形成同二聚體或異二聚體。C端的Toll區(qū)域約有130個(gè)氨基酸，其本身缺乏信號(hào)傳遞的能力，因此信號(hào)傳導(dǎo)需要招募連接蛋白。MyD88與受體復(fù)合物作用，自身的Toll區(qū)域與 IL-1R、IL-1R輔助蛋白(IL-1RAcP)、TLR的Toll區(qū)域，發(fā)生同源性相互作用，同時(shí)它的死亡結(jié)構(gòu)域與 IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)的死亡結(jié)構(gòu)域相互作用，從而介導(dǎo)上游信號(hào)向下游傳導(dǎo)［2］。

Burns等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在許多非髓樣組織中可檢測(cè)到MyD88 mRNA的轉(zhuǎn)錄，MyD88在許多組織中高表達(dá)，如卵巢、腎上腺、前列腺、胸腺;但在某些組織中如肝、腎和脾中能檢測(cè)到MyD88 mRNA的轉(zhuǎn)錄，卻沒檢測(cè)到MyD88蛋白的表達(dá)，這可能是轉(zhuǎn)錄后修飾的結(jié)果。

1．2 MyD88的信號(hào)傳導(dǎo)通路

1．2．1 MyD88 與 Toll樣受體(TLR) MyD88 以轉(zhuǎn)接蛋白身份參與TLR-4信號(hào)傳導(dǎo)，是Toll樣受體(TLR)信號(hào)傳導(dǎo)通路中的下游信號(hào)因子。TLR-4是I型跨膜識(shí)別受體，是IL-1受體(IL-1R)超家族成員之一，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)組成，其胞外區(qū)含亮氨酸重復(fù)序列(Leucine-rech reapts，LRR)，此結(jié)構(gòu)能促進(jìn)蛋白質(zhì)之間的相互粘連，在介導(dǎo)對(duì)IL-1相關(guān)蛋白激酶(interleukonl receptor associated kinase，IRAK)、髓樣細(xì)胞分化因子88(MyD88)、腫瘤壞死因子受體活化因子6(tumourn necrosis factoral phareceptor association factor，TRAF)的激活方面發(fā)揮著重要作用?？缒^(qū)是富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)區(qū)與IL-1R保守區(qū)域結(jié)構(gòu)相似，稱為TLR/IL-1R結(jié)構(gòu)域(TLR/IL-1R homologous region)，是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)向下游傳導(dǎo)的核心。

1．2．2 MyD88的信號(hào)傳導(dǎo) 由于細(xì)胞接頭蛋白髓樣分化因子MyD88表達(dá)的不同，MyD88信號(hào)傳導(dǎo)通路可分為MyD88依賴的信號(hào)通路和非MyD88依賴的信號(hào)通路。MyD88依賴的信號(hào)通路:MyD88是一個(gè)接頭蛋白分子，含有TIR結(jié)構(gòu)域，將其參與的信號(hào)途徑稱為MyD88依賴性途徑。絕大多數(shù)的TLR家族成員除TLR3外，一旦識(shí)別其配體后即招募接頭蛋白分子MyD88，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，通過激活下游級(jí)聯(lián)信號(hào)分子，最終激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB被激活后即從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8)、化學(xué)趨化因子等的表達(dá)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。MAPK信號(hào)通路主要參與細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡的調(diào)節(jié)，并與炎癥、腫瘤及其他多種疾病密切相關(guān)［3］。

非MyD88依賴的信號(hào)通路:Toll樣受體(TLRs)中TLR3、TLR4激活信號(hào)通路需要依賴TLR相關(guān)的干擾素活化子(TIR domain containing adaptor protein inducing interferon-β，TRIF)含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子1(TIR containing adaptor molecule-1，TICM-1)激活非MyD88依賴性途徑(即TRIF依賴性途徑)。TLR4與TRIF之間的相互作用需要另一個(gè)含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白-TRIF相關(guān)的接頭分子(TRIF related adaptor molecules，TRAM)的參與，最終導(dǎo)致NF-κB 和 MAPK 的激活，此與 TLR3不同［4］。

2 MyD88與腫瘤

慢性感染和炎癥被認(rèn)為是腫瘤形成和腫瘤進(jìn)展重要的后天環(huán)境因素，腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥反應(yīng)有著密切的聯(lián)系［5］。慢性感染控制的失敗能擾亂細(xì)胞微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥相關(guān)基因的改變，影響細(xì)胞周期中關(guān)鍵蛋白翻譯后修飾、DNA修復(fù)和凋亡。越來越多的證據(jù)顯示白細(xì)胞的浸潤(rùn)能促進(jìn)腫瘤血管的形成、生長(zhǎng)和侵襲，這可能是因?yàn)檠装Y細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、炎癥趨化因子和阮酶類，增強(qiáng)了癌細(xì)胞的增殖能力和侵襲力［6］。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在腫瘤的調(diào)節(jié)中起了關(guān)鍵的作用［7-8］。MyD88是NF-κB激活途徑中一個(gè)關(guān)鍵的接頭分子，可能會(huì)促進(jìn)炎癥誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。于月紅等［9］采用實(shí)時(shí)熒光定量 PCR(RT-qPCR)檢測(cè)62例結(jié)直腸癌和25例癌旁正常組織TLR4 mRNA和MyD88 mRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中TLR4 mRNA、MyD88 mRNA表達(dá)量明顯高于癌旁組織(P ＜0．01)，結(jié)直腸癌中 TLR4、MyD88mRNA表達(dá)增加，并參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Swann等［10］研究了MyD88在兩種不同小鼠模型中誘導(dǎo)腫瘤形成的效應(yīng)，結(jié)果顯示 MyD88陰性表達(dá)的小鼠比MyD88陽(yáng)性表達(dá)的小鼠形成的皮膚乳頭狀癌和纖維肉瘤少，說明在此模型中MyD88介導(dǎo)的信號(hào)促進(jìn)了腫瘤形成。

2．1 MyD88在卵巢癌中的表達(dá)及作用

MyD88由上皮性卵巢癌的某些亞型分泌，它是Toll樣受體(TLRs)信號(hào)通路中的一種銜接蛋白，是TLRs信號(hào)級(jí)聯(lián)下游的重要組成部分，參與Toll樣受體(TLR)信號(hào)通路，最近的研究顯示MyD88在腫瘤形成前的炎癥反應(yīng)中起到重要作用［10-11］。Zhu等［12］收集了109人的資料，研究了這些病例的卵巢組織MyD88和TLR-4的表達(dá)，這些病例的卵巢組織包括上皮性卵巢癌83例，交界性腫瘤9例，良性卵巢囊腫9例和正常卵巢組織8例，研究分析了MyD88的表達(dá)和臨床病理學(xué)、臨床預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示MyD88在不同卵巢組織中的表達(dá)有差異:上皮性卵巢癌(64/83，77．1%)，交界性腫瘤(5/9，55．6%)，良性囊腫 (3/9，33．3%)，正常卵巢組織無MyD88的表達(dá)。MyD88過度表達(dá)的上皮性卵巢癌的無疾病生存期和總生存期短，MyD88的高表達(dá)與上皮性卵巢癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)，單因素分析和多因素分析揭示了MyD88的表達(dá)是上皮性卵巢癌無疾病生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。Kim［13］等用免疫組化的方法檢測(cè)了上皮性卵巢癌組織TLR4、MyD88、NF-κB 的表達(dá)，以及 TLR4、MyD88、NF-κB與臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系，結(jié)果顯示MyD88的表達(dá)與卵巢癌的FIGO分期、卵巢癌的復(fù)發(fā)和組織類型密切相關(guān)。TLR4、MyD88和 NF-κB的共表達(dá)對(duì)上皮性卵巢癌患者的生存期起重要作用。MyD88是上皮性卵巢癌獨(dú)立的預(yù)后因素，TLR4/MyD88信號(hào)通路可能是上皮性卵巢癌不良預(yù)后的機(jī)制。

2．2 MyD88與卵巢癌紫杉醇的化療抵抗

紫杉醇作為卵巢癌化療的一線藥物，屬于有絲分裂中的微管抑制劑，具有聚合和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管的作用，致使快速分裂的腫瘤細(xì)胞在有絲分裂階段被固定，微管不再分開，可阻斷細(xì)胞于細(xì)胞周期G2與M期，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻而死亡，從而阻斷細(xì)胞分裂、阻止腫瘤細(xì)胞的增殖。紫杉醇抵抗的發(fā)生過程是一個(gè)多因素、多步驟、多途徑、多層次相互作用的結(jié)果，其主要機(jī)制包括:P糖蛋白的異常，微管蛋白表型的改變，微管調(diào)控蛋白的改變，凋亡信號(hào)通路的異常，微管蛋白的突變，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá)，自體吞噬等。Michael［14］等人研究證實(shí)了TLR-4/MyD88、炎癥、腫瘤生長(zhǎng)和化療抵抗之間的關(guān)系，結(jié)果顯示MyD88的陽(yáng)性表達(dá)促進(jìn)了紫杉醇誘導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、趨化因子(RANTES)的產(chǎn)生，同時(shí)紫杉醇誘導(dǎo)了抗凋亡蛋白XIAP的表達(dá)，降低了化療的敏感性，減弱了化療藥物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。鑒于炎癥與腫瘤關(guān)系密切，目前研究發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)及其銜接蛋白MyD88在腫瘤生長(zhǎng)和卵巢癌紫杉醇抵抗中起到了至關(guān)重要的作用［15］?，F(xiàn)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行論述。

2．2．1 MyD88+與促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)及作用

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞(如某些基質(zhì)細(xì)胞)合成和分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能，參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)效應(yīng)的小分子多肽和糖蛋白。根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中所起的作用，可分為促炎癥性細(xì)胞因子和抗炎癥性細(xì)胞因子，促炎癥性細(xì)胞因子包括白介素(IL)家族中的IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18 及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)。Wang［16-17］等研究說明卵巢癌細(xì)胞分泌的IL-6、IL-8可能是卵巢癌對(duì)傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生抵抗的原因，其機(jī)制主要是下調(diào)細(xì)胞凋亡蛋白酶caspase-3的蛋白水解活性。其次IL-6、IL-8誘導(dǎo)的化療抵抗與多藥耐藥基因(MDR和 GSTpi)、細(xì)胞凋亡抑制蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、XIAP)的增加有關(guān)，還涉及到 Ras/MEK/ERK和PI3K/Akt的活化。Michael［15］等研究顯示 TLR-4的配體紫杉醇和/或脂多糖(LPS)與TLR-4結(jié)合，通過活化MyD88及下游信號(hào)分子，促進(jìn)MyD88+的上皮性卵巢癌細(xì)胞持續(xù)分泌促炎癥細(xì)胞因子，如白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)和單核趨化蛋白(MCP)，這些促炎癥細(xì)胞因子能介導(dǎo)腫瘤的進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和紫杉醇抵抗［1，5，15，18］。

2．2．2 MyD88+與凋亡抑制蛋白Survivin的表達(dá)及作用 目前研究發(fā)現(xiàn)，部分卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇抵抗，可能來自于腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物誘導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生了拮抗［19-20］:凋亡調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)異?；虻蛲鐾氛{(diào)節(jié)異常使得腫瘤細(xì)胞凋亡率降低，并使其轉(zhuǎn)化和突變得到積蓄保留，從而產(chǎn)生耐受。凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of aptosis proteins，IAPs)在細(xì)胞凋亡的調(diào)控過程中發(fā)揮了重要作用。IAPs家族中作用最強(qiáng)的凋亡抑制基因Survivin在正常卵巢組織中不表達(dá)，而在多數(shù)卵巢癌細(xì)胞中過表達(dá)［21］，目前研究已證實(shí)Survivin與紫杉醇抵抗直接相關(guān)［22］，其機(jī)制可能是Survivin作用于凋亡通路easpsae3及easpsae7，特異性表達(dá)于G2/M期(紫杉醇作用期)并直接作用于微管，拮抗紫杉醇與微管結(jié)合，阻止多種凋亡信號(hào)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Cohen-Sfady等［23］研究發(fā)現(xiàn)，TLR4的配體熱休克蛋白60能抑制自發(fā)的或地塞米松誘導(dǎo)的小鼠B細(xì)胞的凋亡，可能的機(jī)制主要是通過上調(diào)抗凋亡相關(guān)蛋白bcl-2、bcl-xl和維持Survivin線粒體跨膜點(diǎn)位，抑制caspase-3的活化從而抑制細(xì)胞凋亡，此信號(hào)通路必須有MyD88的參與，從而間接地說明MyD88的陽(yáng)性表達(dá)與凋亡抑制有關(guān)，拮抗紫杉醇誘導(dǎo)的凋亡，進(jìn)而介導(dǎo)紫杉醇的抵抗。

2．2．3 MyD88+與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)及作用 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種多功能的細(xì)胞因子，是目前已知的作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子，通過促進(jìn)腫瘤血管生成、增加血管通透性，可引起組織間隙血壓增高及缺氧，繼而刺激更多的VEGF的產(chǎn)生。卵巢癌組織缺氧能促使卵巢癌細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移［24］，并能引起卵巢癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇抵抗。已證明紫杉醇能直接激活TLR4/MyD88信號(hào)通路促使VEGF的產(chǎn)生，導(dǎo)致惡性組織新生血管的形成，引起腫瘤微環(huán)境缺氧、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，此反應(yīng)使卵巢癌對(duì)紫杉醇產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致化療療效的降低［20］。

3 結(jié)語(yǔ)

卵巢癌的早期診斷與化療抵抗一直是婦科腫瘤領(lǐng)域亟待解決的問題。MyD88陽(yáng)性表達(dá)能被用于卵巢癌紫杉醇抵抗的分子標(biāo)記。在MyD88陽(yáng)性表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞，當(dāng)TLR4配體紫杉醇刺激表達(dá)于卵巢癌細(xì)胞表面的TLR4/MyD88通路時(shí)激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放多種促炎因子和凋亡抑制蛋白的表達(dá)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，最終導(dǎo)致免疫逃逸和化療失敗。在對(duì)卵巢癌患者開始治療前，通過對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行卵巢癌細(xì)胞MyD88表達(dá)的檢測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的化療抵抗對(duì)臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)臨床患者施行個(gè)體化治療，可以防止對(duì)特定患者無化療效果的細(xì)胞毒性藥物的使用并避免了毒副反應(yīng)對(duì)患者的損傷［1］。

我們先前的研究顯示從蒼術(shù)中提取的類倍半萜烯合成物是TLR4的一種拮抗劑，能下調(diào)MyD88+的卵巢癌細(xì)胞株SKOV-3由紫杉醇或LPS誘導(dǎo)的白介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、存活素(Survivin)的表達(dá)，減少卵巢癌對(duì)紫杉醇的抵抗作用，增強(qiáng)紫杉醇的化療敏感性。MyD88+作為信號(hào)傳導(dǎo)通路中的核心環(huán)節(jié)，成為藥物靶向治療的研究對(duì)象，可為有效控制卵巢癌的發(fā)生發(fā)展提供新策略，然而，目前直接針對(duì)MyD88的研究還較少，許多學(xué)者正研究RNA干擾、基因敲除、及以MyD88 TIR結(jié)構(gòu)域的同源作用為靶點(diǎn)合成的一系列擬態(tài)化合物等阻斷MyD88通路，以此來增強(qiáng)卵巢癌紫杉醇化療的敏感性。隨著對(duì)MyD88通路研究的不斷深入，對(duì)卵巢癌紫杉醇抵抗的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，可為深入闡明卵巢癌發(fā)病機(jī)制和探尋治療方法提供新的方向。

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