腫瘤抗血管生成治療耐藥分子機(jī)制研究進(jìn)展

羅翠蓮綜述；文慶蓮審校

(1．瀘州醫(yī)學(xué)院，四川瀘州646000;2．瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州646000)

自1971年Folkman首次提出“新生血管對腫瘤生長至關(guān)重要”的概念［1］以來，抗血管生成是除手術(shù)、放化療以外的有效治療腫瘤方法之一。血管生成抑制劑影響新生血管形成，從而阻斷腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，可改善患者的生存狀況，但并沒有延長PFS、改善OS，這可能與出現(xiàn)了耐藥有關(guān)。目前，腫瘤抗血管生成治療耐藥機(jī)制尚未闡明，本文主要綜述腫瘤抗血管生成治療耐藥分子機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 腫瘤耐藥現(xiàn)象

血管生成抑制劑主要針對的是血管內(nèi)皮細(xì)胞，而內(nèi)皮細(xì)胞遺傳上相對穩(wěn)定，因此，我們過去認(rèn)為這類藥物很難產(chǎn)生耐藥性。隨著血管生成抑制劑的廣泛運(yùn)用和深入研究，逐漸認(rèn)識到這些藥物雖然取得了一定療效，但并沒有帶來大家期望的臨床結(jié)果［2］。目前，許多研究表明腫瘤能夠適應(yīng)血管生成抑制劑的存在，逃避抗血管生成治療，即腫瘤對血管生成抑制劑產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象。

越來越多的研究表明，許多腫瘤患者在接受血管抑制劑治療時(shí)或治療數(shù)月后，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。Kindler等［3］入組602例晚期胰腺癌患者進(jìn)行了臨床研究，分為吉西他濱(gemcitabine)+安慰劑組與吉西他濱+貝伐單抗(bevacizumab)組，但結(jié)果顯示兩組的中位PFS、有效率(response rate，RR)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合貝伐單抗并沒有改善OS。Bao等［4］入組126例晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung canser，NSCLC)患者，分為紫杉醇(paclitaxe)+順鉑(cisplatin)+恩度(endostar)組和紫杉醇+順鉑+安慰劑組，發(fā)現(xiàn)恩度組并沒有提高PFS和OS。黃銀梅［5］對64例初治NSCLC患者進(jìn)行研究，其中吉西他濱+鉑類+恩度組22例，吉西他濱+鉑類組42例，兩組均無完全緩解(complete remission，CR)患者，兩組中位生存時(shí)間(median survival time，MST)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、部分緩解率(partial remission rate，PRR)及總的客觀有效率(objective response rate，ORR)差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并沒有意義。由此得知，表面上有效的血管生成抑制劑治療后，腫瘤繼續(xù)生長和演進(jìn)似乎不可避免，原因可能在于腫瘤對血管生成抑制劑產(chǎn)生了耐藥。

2 腫瘤抗血管生成耐藥的分子機(jī)制

2．1 替代性促血管生成因子或通道的增強(qiáng)表達(dá)

2．1．1 替代性促血管生成因子的增強(qiáng)表達(dá)

腫瘤新生血管生成的主要促進(jìn)因子是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)，其與受體(vascular endothelial cell growth factor receptor，VEGFR)結(jié)合后傳導(dǎo)信號，引起腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，誘導(dǎo)新生血管生成，目前“VEGF-VEGFR”軸是抗血管生成治療主要作用靶點(diǎn)。但腫瘤發(fā)生發(fā)展同時(shí)存在多種血管生成因子、多條血管生成信號通路的失調(diào)，可以推測，當(dāng)VEGF信號通路被阻斷后可能會出現(xiàn)其他生成因子、信號通路活性的增強(qiáng)。許多研究表明，在腫瘤的發(fā)展中可以產(chǎn)生成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth fac-tor，F(xiàn)GF)、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)、血小板衍生生長因子(plated-derived growth，PDGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell derived factor1 alpha，SDF-1α)、血管生成素 (angiopoietin，Ang)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等其他促血管生成因子。抗血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)在治療胰腺腫瘤短期有效后，因FGF1、FGF2、Ang-1等表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，而在開始治療同時(shí)應(yīng)用阻斷FGF1/FGF2信號通路的FGF相關(guān)蛋白，則可以使腫瘤的復(fù)發(fā)率降低［6］。Chung等研究表明，在一些模型中短期VEGF-VEGFR的抑制反而加速了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤通過腫瘤細(xì)胞分泌SDF-1α影響循環(huán)中內(nèi)皮前體細(xì)胞誘導(dǎo)新生血管形成來逃避抗血管生成治療［7，8］。

2．1．2 Dll4/Notch 信號通路

最近研究發(fā)現(xiàn)了與腫瘤血管生成相關(guān)的另一關(guān)鍵通路——Dll4/Notch信號通路［9］。許多細(xì)胞表面可以表達(dá)Notch受體，受體與其跨膜配體結(jié)合后傳導(dǎo)信號，發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡的作用。Notch受體有多種跨膜配體，與血管生成相關(guān)的Delta樣配體4(delta-like ligand 4，Dll4)只表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面。研究表明，腫瘤細(xì)胞中Dll4的表達(dá)水平相當(dāng)高，提示抗Dll4/Notch信號通路靶向藥物可能存在很大抗癌作用。Dll4基因及蛋白在A549細(xì)胞中表達(dá)，特異性阻斷Dll4/Notch信號通路能有效促進(jìn)A549細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成來達(dá)到阻遏腫瘤的生長［10］。Dll4信號通路抑制劑怎樣降低腫瘤血供，影響腫瘤生長目前尚在研究中。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤應(yīng)用抗Dll4信號通路的藥物后，增加了腫瘤的新生血管數(shù)量，但這些血管畸形且不能很好地提供血液，腫瘤的生長因血供明顯降低而被遏制了［11］。另有研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路抑制劑二苯丙氮卓(DBZ)可使新生大血管斷裂，提高貝伐單抗的療效［12］。據(jù)報(bào)道，對抗 VEGF治療耐藥的腫瘤可以對Dll4/Notch通路的抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。由此可知，腫瘤生長可以不依賴于 VEGF通路，Dll4/Notch信號途徑可使腫瘤獲得血供繼續(xù)生長，從而可能導(dǎo)致了腫瘤對血管生成抑制劑的耐藥性。

2．2 腫瘤缺氧環(huán)境

2．2．1 缺氧易動員骨髓來源細(xì)胞

血管生成抑制劑抑制血管生成后，腫瘤血供相對不足而形成了缺氧微環(huán)境，它可以動員參與腫瘤新生血管形成的骨髓來源細(xì)胞。與此相關(guān)的骨髓來源細(xì)胞包括血管干細(xì)胞和血管形成調(diào)控細(xì)胞，前者如:內(nèi)皮干細(xì)胞、管周干細(xì)胞等參與血管形態(tài)構(gòu)成，后者如:腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、CD11b+髓細(xì)胞等通過分泌各種細(xì)胞因子、生長因子、蛋白酶來調(diào)控血管生成。研究者應(yīng)用小鼠模型發(fā)現(xiàn)，對抗血管生成治療抵抗的腫瘤中存在更多的CD11b+Gr1+髓系細(xì)胞，且分離這些細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)其可以介導(dǎo)腫瘤抵抗性的形成［13］。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是腫瘤缺氧的主要調(diào)控者，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展、新生血管生成、凋亡等起著重要作用。Du等［14］在研究神經(jīng)膠質(zhì)瘤過程中發(fā)現(xiàn)，在缺乏HIF的對照組中，骨髓源性細(xì)胞較少，腫瘤血管生成被抑制;而實(shí)驗(yàn)組中腫瘤的新生血管明顯增多，這與HIF募集髓源性CD45+、CDl33+細(xì)胞參與血管生成相關(guān)。另外有報(bào)道，CD11b+Gr1+細(xì)胞可以激活腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、SDF-1α、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)等因子促進(jìn)血管增生，使腫瘤對血管生成抑制劑產(chǎn)生耐藥［15］。

2．2．2 缺氧致血管重構(gòu)(vascular remodeling，VR)

血管重構(gòu)是慢性缺氧的重要標(biāo)志，腫瘤由于自身的生長特性易出現(xiàn)缺血缺氧，且抗血管生成治療會進(jìn)一步加重其缺血缺氧，因此很可能會出現(xiàn)VR。重構(gòu)的中心血管管腔直徑增大，血管壁細(xì)胞(vascular mural cell，VMC)增殖，ephrinB2等因子表達(dá)增加，重構(gòu)血管的穩(wěn)定性增加。據(jù)報(bào)道，抗VEGF治療停止后會出現(xiàn)快速的腫瘤血運(yùn)重建［16］。Huang等［17］研究表明，長期使用血管生成抑制劑后，腫瘤出現(xiàn)了VR，這些血管穩(wěn)定性提高，更好地增加了腫瘤血供，促進(jìn)其生長、進(jìn)展。長期抗血管治療的腫瘤發(fā)生耐藥，其獲得性耐藥機(jī)制可能是腫瘤通過重塑的穩(wěn)定性增加的血管來適應(yīng)治療。

2．3 血管生成方式多樣性

2．3．1 血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry，VM)

傳統(tǒng)的出芽式血管生成(sprouting angiogenesis)是指在促血管生成因子刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞遷移、分化、增殖排列成條索狀形成新生血管。VM血供模式由腫瘤細(xì)胞分化成血管內(nèi)皮樣細(xì)胞構(gòu)成血管通道，重塑腫瘤微循環(huán)，可供給腫瘤血液、營養(yǎng)，其特點(diǎn)是生成過程沒有內(nèi)皮細(xì)胞的參與。惡性黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等多種腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)了VM供血模式。研究顯示，有VM瘤體直徑可達(dá)1cm而中央不易缺血壞死，這類腫瘤更容易生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移，缺乏VM的瘤體中央因缺血而容易壞死［18］。Liu等［19］入組的80例惡性星形細(xì)胞瘤病例中發(fā)現(xiàn)8例VM，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素(endostatin)對存在VM的U251星形細(xì)胞瘤治療作用不顯著?？寡苌芍委煹哪繕?biāo)通常是新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，存在VM的瘤體治療失敗的原因可能是由于這類腫瘤不依靠血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2．3．2 套入式血管生成(intussusceptive angiogenesis)

套入式血管生成現(xiàn)象是Caduff在1986年發(fā)現(xiàn)的，其生成過程大致如下:相鄰的腫瘤血管壁逐漸向血管腔內(nèi)凹陷;相互靠近接觸、相吻、融合;融合的地方管壁變薄，雙分子間出現(xiàn)小孔;小孔逐漸增大最后形成穿過毛細(xì)血管管腔的管道，即套入式血管。與傳統(tǒng)的出芽式血管相比，其有三大特點(diǎn):(1)套入式血管生成的速度很快，一般只需數(shù)小時(shí)，有時(shí)在數(shù)分鐘內(nèi)就可形成;(2)血管生成時(shí)只有很少的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，甚至無需增殖;(3)血管通透性低。腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移與套入式血管的這些特點(diǎn)密切相關(guān)［20］。Burri等研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑小于0．8cm 時(shí)主要是出芽式血管生成方式，當(dāng)腫瘤更大時(shí)則依靠套入式血管獲得血供［21］?？梢酝茰y，腫瘤較小時(shí)，腫瘤依賴于出芽式血管生長，當(dāng)腫瘤較大時(shí)需要高密度血管，出芽式血管不能滿足腫瘤生長需要，這時(shí)可能激活套入式血管生成。套入式血管生成過程中很少甚至沒有內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖，更多的是內(nèi)皮細(xì)胞遷移形成管道，抗VEGF抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的治療并不能對套入式血管生成發(fā)揮作用，從而能很好地逃避抗血管生成治療;那么，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移的治療能更好地抗套入式血管形成［22］。

2．3．3 血管共選擇(vessel co-option)

腫瘤血管生成抑制劑按作用機(jī)制大致可分為間接和直接血管生成抑制劑兩類。前者主要通過抑制一種甚至幾種促血管生成因子來阻斷血管生成的下游信號通路，間接影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管生成，從而抑制腫瘤生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。直接腫瘤血管生成抑制劑直接對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用，影響腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)通路，從而遏制新生血管的生成。其作用如下:①抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖、遷移或誘導(dǎo)其凋亡;②防止腫瘤的遷移或內(nèi)皮細(xì)胞管型的形成;③抑制活化的內(nèi)皮細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性。血管生成抑制劑通過抑制新生血管生成、切斷血供通道而達(dá)到“餓死”腫瘤的作用。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長可利用周圍現(xiàn)存的血管獲得血供，而自身并沒有新生血管生成［23］。Wesseling等［24］研究也表明，有些血供豐富的組織如腦、肺等處的腫瘤可不啟動新生血管生成，其腫瘤細(xì)胞沿著原有的血管生長，即依賴周圍已存在的血管生長，我們稱之為血管共選擇。另外，在惡性膠質(zhì)瘤、黑色素瘤移植模型中均發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗VEGF藥物治療后，腫瘤可以通過血管共選擇來促進(jìn)腫瘤的生長、進(jìn)展［25，26］。血管生成抑制劑的作用原理是針對新生血管，而血管共選擇并不存在新生血管的形成，因此血管生成抑制劑并不能對利用血管共選擇獲得血液的腫瘤很好地發(fā)揮作用，這部分腫瘤易產(chǎn)生耐藥。

2．4 腫瘤細(xì)胞自身改變

2．4．1 腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性(heterogeneity)

腫瘤在演進(jìn)過程中，其子代細(xì)胞可發(fā)生諸多改變?nèi)?基因、大分子變化來適應(yīng)新的環(huán)境及抗癌治療，不斷進(jìn)化的子代細(xì)胞生長速度更快、侵襲力更強(qiáng)、對抗癌藥更易產(chǎn)生耐藥等，這些細(xì)胞擁有異質(zhì)性能更好地生存、發(fā)展。異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞比一般細(xì)胞更有生存優(yōu)勢，逐漸被腫瘤選擇并保留下來，長期抗血管治療后，此類細(xì)胞對血管的依賴性減少，在缺血、缺氧環(huán)境中亦能繼續(xù)生長，抵抗抗血管治療［27］。目前也有研究表明在低氧條件下培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞更富有侵襲性、轉(zhuǎn)移性。

p53基因是人類重要的抑癌基因，與抑制腫瘤血管生成也密切相關(guān)，p53基因發(fā)生突變、缺失將影響血管生成及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，p53突變型的腫瘤血管密度、血管數(shù)目高于p53野生型的腫瘤［28，29］。另有研究表明，p53基因突變或缺失的腫瘤細(xì)胞可以更好的生存、抗凋亡能力增強(qiáng)?？梢酝茰y，p53野生型的腫瘤細(xì)胞對氧和血供的要求高于p53突變型，p53突變型細(xì)胞及其亞群細(xì)胞更有生存優(yōu)勢，特別是在抗血管生成治療過程中。Klement等比較了p53+/+和p53-/-HCT116人結(jié)直腸癌細(xì)胞對抗腫瘤血管生成藥物的反應(yīng)，p53基因的存在可以使治療效果更佳，p53基因的缺失則不利于抗腫瘤治療［30］。

2．4．2 腫瘤細(xì)胞自噬

自噬是指自噬體(autophagosome)與溶酶體(lysosome)結(jié)合形成自噬溶酶體(autolysosome)，自噬溶酶體促使細(xì)胞中多余或受損的大分子、細(xì)胞器降解，降解產(chǎn)物被循環(huán)利用，從而讓細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境處于一個(gè)相對穩(wěn)定的狀態(tài)［31］，研究提示，自噬現(xiàn)象對腫瘤形成具有促進(jìn)和抑制兩個(gè)方面的作用。一方面，在腫瘤早期自噬抑制腫瘤細(xì)胞的生長，腫瘤細(xì)胞通過自噬清除受損的細(xì)胞器，減輕炎癥反應(yīng)，維持細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，保護(hù)正常細(xì)胞的生長。另一方面，在腫瘤進(jìn)展中，在缺血缺氧或營養(yǎng)不足的狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞則通過自噬降解、循環(huán)再利用細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，促進(jìn)自身存活，即自噬有助于腫瘤細(xì)胞在不利環(huán)境下存活從而促進(jìn)腫瘤生長。抗血管生成治療致新生血管生成減少，腫瘤出現(xiàn)缺血缺氧促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬，腫瘤細(xì)胞存活能力增強(qiáng)從而對抗血管生成治療產(chǎn)生耐藥。Hu等［32］研究發(fā)現(xiàn)在抗血管治療后，加劇了腫瘤微環(huán)境缺氧，HIF-1α和 AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)的表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞自噬增加，從而導(dǎo)致腫瘤對抗血管治療的抵抗。伊馬替尼(imatinib，IM)等TKI治療白血病臨床療效有限，其耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重，耐藥原因主要是細(xì)胞自噬的形成［33］，對于耐IM慢性髓系白血病在自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyla-denine，3-MA)及氯喹(chloroquine)治療以后，增強(qiáng)了伏立諾他(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)對腫瘤的細(xì)胞毒作用［34］。因此，有學(xué)者指出腫瘤早期可使用自噬增強(qiáng)劑來加強(qiáng)細(xì)胞自噬能力;在腫瘤晚期則應(yīng)用自噬抑制劑阻止細(xì)胞自噬，以達(dá)到克服抗血管生成治療耐藥及抗癌作用。

2．4．3 腫瘤細(xì)胞圍管浸潤

Du等［14］發(fā)現(xiàn)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)小鼠的血管生成基因VEGF、HIF-lα被敲除或藥物抑制VEGF后，腫瘤向周圍組織侵襲方式是以細(xì)胞團(tuán)的形式沿著正常血管生長，而對照組的腫瘤侵襲形式是單個(gè)細(xì)胞沿著血管基底膜及腦室生長。Norden等入組貝伐單抗治療后復(fù)發(fā)的GBM患者，MRI觀察到了類似以上的圍管浸潤現(xiàn)象［35］。GBM 細(xì)胞表達(dá) VEGFR-1/2，VEGF信號可對腫瘤細(xì)胞圍管浸潤有一定制約作用，當(dāng)VEGF信號通路被血管生成抑制劑阻斷后，相應(yīng)的是增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞圍管浸潤信號的表達(dá)，從而對血管生成抑制劑產(chǎn)生抵抗［36］。

2．5 其它耐藥機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的多重耐藥(multdrug resistance，MDR)機(jī)制與ATP結(jié)合蛋白(ATP-binging cassette，ABC)型膜載體蛋白家族參與相關(guān)，ABC的作用機(jī)制是將細(xì)胞內(nèi)多種抗腫瘤藥物(如化療藥物等)泵到細(xì)胞外，細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低而不能充分發(fā)揮抗癌作用。Suneet Shukla等［37］研究發(fā)現(xiàn)TKI也可被ABC轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致藥物動力學(xué)的改變及產(chǎn)生耐藥。管周細(xì)胞通過分泌旁分泌因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分化及生存信號通路，調(diào)節(jié)血管的穩(wěn)定和成熟，內(nèi)皮細(xì)胞可通過增加周細(xì)胞的保護(hù)而免受抗VEGF治療，是耐藥產(chǎn)生的又一原因。正常內(nèi)皮細(xì)胞因遺傳上相對穩(wěn)定不易產(chǎn)生耐藥性，腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞易發(fā)生遺傳改變而更好地逃避抗血管治療。Xiong等［38］研究發(fā)現(xiàn)，在促血管形成、粘附腫瘤細(xì)胞、抗凋亡能力方面，CD105+肝癌內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)于CD105+正常內(nèi)皮細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，也容易對索拉非尼(sorafenib)也產(chǎn)生耐藥。另外，耐藥性的產(chǎn)生還與原發(fā)性耐藥、VEGF單核苷酸多態(tài)性、臨床用藥劑量等密切相關(guān)。腫瘤耐藥機(jī)制涉及到多種因子、多種調(diào)控，且各種因素互相交織、復(fù)雜多變，目前耐藥機(jī)制研究尚淺，需進(jìn)一步探索，以期提高抗血管治療療效。

3 抗血管生成治療相關(guān)耐藥標(biāo)志物

耐藥預(yù)測標(biāo)志物對預(yù)測耐藥、調(diào)整治療方案、發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)有指導(dǎo)作用。VEGF對新生血管形成及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移起著重要作用，我們推測血漿、組織中VEGF水平可能成為抗血管生成療效的理想標(biāo)志物，但研究結(jié)果存在很大爭議。有臨床研究顯示，循環(huán)中的VEGF基線水平與總反應(yīng)率(overall reaction rate)有一定關(guān)聯(lián)，但與預(yù)測OS不相關(guān)［39］。在貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，基線血漿VEGF水平與治療療效無關(guān)［40］。因此，VEGF并不是理想的療效標(biāo)志物。由耐藥機(jī)制可知，許多循環(huán)血管生成因子、細(xì)胞與耐藥性存在一定關(guān)聯(lián)如:FGF、PDGF、PLGF、SDF-1、Ang、TNF-α、循環(huán)祖細(xì)胞(circulating progenitor cells，CPCs)及循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(circulating endothelial cells，CECs)等，它們與腫瘤血管發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，可能對血管生成抑制劑療效的預(yù)測有重要作用。屬于TKI的西地尼布(cediranib)治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤時(shí)，血漿的循環(huán)祖細(xì)胞、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)及SDF-1α水平高的患者，其腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移力增強(qiáng)［41］。貝伐單抗可以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成致血管收縮使血壓升高，血壓升高可能成為抗血管生成藥物療效的預(yù)測指標(biāo)［42］。循環(huán)中的促血管生成因子、細(xì)胞與血壓升高有望成為抗血管生成治療療效的指標(biāo)，但其是否能成為腫瘤療效指標(biāo)，如何指導(dǎo)我們聯(lián)合用藥需要深入研究。

4 結(jié)語

目前，抗血管生成耐藥現(xiàn)象得到越來越多的研究證實(shí)，對耐藥機(jī)制的研究尚不深入，加強(qiáng)研究，有助于克服耐藥，并利于研發(fā)新藥、指導(dǎo)臨床用藥。絕大多數(shù)腫瘤表達(dá)的促血管生成因子有所不同，間接血管生成抑制劑阻斷其中一個(gè)或幾個(gè)因子則會啟動替代性生成因子，激活相應(yīng)血管生成信號通路，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生耐藥。直接的血管生成抑制劑直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，避免了因抑制單一信號傳導(dǎo)通路引起的其它血管生成信號通路的激活。有學(xué)者提出，間接血管生成抑制劑比直接抑制劑更容易出現(xiàn)耐藥，應(yīng)重點(diǎn)開發(fā)直接抑制劑，且二者聯(lián)合用藥可能會增加療效。開發(fā)多靶點(diǎn)藥物及聯(lián)合用藥可能會逆轉(zhuǎn)或延緩耐藥性。浸潤于腫瘤組織中的髓系細(xì)胞能夠促進(jìn)血管生成、加速腫瘤發(fā)展，從而降低了臨床腫瘤治療的療效，那么抗血管生成治療的同時(shí)，聯(lián)合刪除腫瘤中的髓系細(xì)胞或阻斷其促進(jìn)腫瘤血管生成作用，可能會有效地抑制腫瘤復(fù)發(fā)［43］?；熕幬锞忈尳o藥取得良好效果，抗血管生成藥物采用緩釋系統(tǒng)如納米粒、微球等緩慢給藥能否提高療效和克服耐藥值得研究。另外，研究特異性標(biāo)志物來預(yù)測耐藥情況以指導(dǎo)用藥，循環(huán)中血管生成因子、細(xì)胞有望成為預(yù)測抗血管生成耐藥指標(biāo)，但需要更多的研究來確證。

抗血管生成耐藥機(jī)制是什么，如何克服、逆轉(zhuǎn)耐藥，怎樣預(yù)測耐藥等一系列問題都值得我們深入思考與探討。隨著研究的深入，耐藥機(jī)制會逐漸被闡明，抗血管生成治療效果將會不斷提高，從而改善腫瘤患者PFS、OS并提高其生活質(zhì)量(quality of life，QOL)。

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