藥物超敏反應(yīng)綜合征患者巨細(xì)胞病毒抗體轉(zhuǎn)陰后可疑致敏藥物斑貼與激發(fā)試驗(yàn)

王　松，許愛娥，鄭　捷，李　霞#

(杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科，杭州 310009)

藥物超敏綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS) 又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophitia and systemic symptoms，DRESS)。目前，DIHS被認(rèn)為是人皰疹病毒，包括人類皰疹病毒(human herpes virus，HHV)6或HHV7、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(epstein-barr virus，EBV)等，感染引起的系統(tǒng)性藥物性皮炎，是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)[1]。該病的發(fā)生除了致敏藥物外，病毒感染也是導(dǎo)致其發(fā)生的“共因子”[2]。臨床可觀察到部分藥疹特別是DIHS患者在臨床痊愈后再次應(yīng)用可疑致敏藥物不再出現(xiàn)藥疹。筆者對1例DIHS痊愈2年后自行要求明確致敏藥物的患者進(jìn)行斑貼實(shí)驗(yàn)和激發(fā)實(shí)驗(yàn)，同時(shí)對DIHS期間所檢測的病毒抗體進(jìn)行重復(fù)檢測，以探討DIHS的發(fā)生是否伴有病毒感染或潛伏病毒活化。

對象和方法

臨床資料

患者男，72歲，因室性早搏于2008年5月5日服用美西律。6周后出現(xiàn)發(fā)熱、全身皮疹，靜脈滴注地塞米松(10 mg/d)3 d，皮疹顯著好轉(zhuǎn)。12 d后，患者因咳嗽、氣促靜脈滴注頭孢呋辛聯(lián)合甲潑尼龍(40 mg/d)8 d，因持續(xù)咳嗽入呼吸科，停用頭孢呋辛，激素漸減至潑尼松25 mg/d。6 d后，患者因新發(fā)皮疹且加重轉(zhuǎn)入皮膚科，診斷美西律所致DIHS。繼續(xù)應(yīng)該潑尼松25 mg/d，并加用人免疫球蛋白(30 g/d)靜脈注射3 d。住院1周，好轉(zhuǎn)出院，出院后應(yīng)用潑尼松25 mg/d維持。出院后第13天，患者再次因發(fā)熱應(yīng)用頭孢呋辛，當(dāng)日晚氣急加重，再次發(fā)生全身皮疹，再次入皮膚科。查體示雙肺呼吸音粗，少量細(xì)濕啰音，余正常。肺部CT檢查示雙側(cè)腋下多發(fā)性淋巴結(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.1×109/L，嗜酸粒細(xì)胞0.075，嗜酸粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)0.83×109/L；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶170 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽汁酸稍升高。甲狀腺檢查：B超正常，甲狀腺球蛋白抗體16.55 U/ml(參考值0～4.11 U/ml)，甲狀腺過氧化物酶抗體37.62 U/ml(參考值<5.61 U/ml)。皮膚?？茩z查：面、軀干及四肢泛發(fā)暗紅斑，四肢紅斑處間以散在紫癜。病毒學(xué)檢查：服用美西律第70天(發(fā)熱和皮疹第28天)CMV IgG 52.9 U/ml(參考值<15.0 U/ml)，第94天(發(fā)熱和皮疹第52天)時(shí)CMV IgG 195.7 U/ml(24 d內(nèi)上升近4倍)； EBV IgG、單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)-1 IgG、HHV-6 IgG雖均高于參考值但多次檢測水平未呈倍數(shù)變化。維持DIHS診斷，但引起藥物除美西律外不能排除頭孢呋辛。治療仍維持潑尼松25 mg/d，2周后皮疹顯著消退，潑尼松減至20 mg/d帶藥出院。出院后激素逐漸減量，4周后停用。

2010年10月，即臨床痊愈2年后，患者因心律失常時(shí)有發(fā)作，要求明確能否再用美西律，于2011年2月入院行美西律和頭孢呋辛斑貼試驗(yàn)，以及美西律激發(fā)試驗(yàn)。

方法

斑貼試驗(yàn)：分別在3個(gè)直徑約5 mm大小的斑貼孔(上海衛(wèi)生材料廠生產(chǎn))中放置頭孢呋辛粉末、美西律粉末與生理鹽水(50%濃度)，將斑貼膠布貼于患者中上背部，48 h后取下斑貼膠布觀察皮膚反應(yīng)，且于72和120 h后再連續(xù)觀察，均未出現(xiàn)任何皮疹規(guī)定為陰性。

激發(fā)試驗(yàn)：口服美西律(上海信誼制藥總廠生產(chǎn))0.1 g，3次/d，連續(xù)3 d。每日觀測血壓、體溫、皮疹和心律。服藥期間和停藥后1周內(nèi)未出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱規(guī)定為陰性，出院后繼續(xù)隨訪。美西律激發(fā)試驗(yàn)前4周，患者曾因“感冒”服用頭孢呋辛0.25 g，2次/d，連續(xù)5 d，未出現(xiàn)發(fā)疹。此可相當(dāng)于頭孢呋辛激發(fā)試驗(yàn)，故入院后未再行頭孢呋辛激發(fā)試驗(yàn)。出院后繼續(xù)隨訪至2012年10月，共20個(gè)月。

結(jié)　　果

斑貼與激發(fā)試驗(yàn)

美西律與頭孢呋辛斑貼試驗(yàn)結(jié)果均陰性。患者在隨訪的20個(gè)月中均未出現(xiàn)發(fā)疹與發(fā)熱，其中2次因“心臟不適感”自行服用美西律，激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果亦為陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查

激發(fā)試驗(yàn)前病毒血清學(xué)檢查示，EBV IgM陰性、IgG 5.18 U/ml(參考值<20.00 U/ml)，HSV-I IgM陰性、IgG陽性，HSV-Ⅱ IgG與IgM均為陰性，風(fēng)疹病毒IgM陰性、IgG 128.5 U/ml(參考值<10.0 U/ml)。

討　　論

本例患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱和皮疹、嗜酸粒細(xì)胞升高、淋巴結(jié)腫大、肝功能異常等臨床表現(xiàn)， 24 d內(nèi)CMV IgG呈近4倍升高，符合DIHS診斷[3-4]?；颊叻妹牢髀珊蟀l(fā)病，該藥是引起DIHS的主要藥物之一，且有報(bào)道已明確美西律所致DIHS與CMV活動(dòng)有關(guān)[5]。另外，患者在3個(gè)月內(nèi)2次因發(fā)熱和皮疹入院，入院前均使用過頭孢呋辛。已有頭孢曲松和頭孢拉定引起DIHS的報(bào)道，且通過皮膚斑貼試驗(yàn)證實(shí)[6]，但該報(bào)道未顯示DIHS期間和斑貼試驗(yàn)是否與CMV等病毒感染相關(guān)。因此，美西律和頭孢呋辛均為本例患者DIHS的可疑藥物，而美西律所致DIHS與CMV相關(guān)[5]。

患者自述服用頭孢呋辛連續(xù)5 d，未出現(xiàn)發(fā)疹，相當(dāng)于頭孢呋辛激發(fā)試驗(yàn)，因此排除頭孢呋辛單獨(dú)引起DIHS可能。美西律激發(fā)試驗(yàn)亦為陰性，結(jié)果提示，單獨(dú)給予美西律或頭孢呋辛在患者在無病毒感染時(shí)不會(huì)導(dǎo)致DIHS。有意義的是，患者DIHS期間CMV IgG進(jìn)行性升高，激發(fā)試驗(yàn)時(shí)呈陰性，提示只有在CMV的參與下美西律或頭孢呋辛才有可能引起DIHS。患者在隨訪的20個(gè)月中均未出現(xiàn)發(fā)疹與發(fā)熱，其中2次因“心臟不適感”自行服用美西律，激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果亦為陰性，同時(shí)進(jìn)行的CMV抗體檢測結(jié)果亦為陰性。結(jié)果顯示，美西律和頭孢呋辛在無CMV感染時(shí)不會(huì)引起DIHS。

已有較多報(bào)道顯示，可疑致敏藥物只有在病毒活動(dòng)性感染狀態(tài)下會(huì)引起藥疹[7-9]。早在1967年就有報(bào)道，EBV感染引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥患者使用氨芐西林后皮疹發(fā)生率接近100%，而無病毒感染但應(yīng)用氨芐西林的患者僅有9%，但病情緩解后再次服用氨芐西林則幾乎都不發(fā)生藥疹[10]。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者在接受磺胺類藥物治療時(shí)60%發(fā)生皮疹，而在HIV陰性的免疫缺陷者卻很少發(fā)生藥疹；研究還顯示，氨苯砜、卡馬西平、青霉素類、喹諾酮類等在獲得性免疫缺乏綜合癥患者中極易誘發(fā)藥疹[11]。特比萘芬是皮膚科的常用抗真菌藥，有報(bào)道在CMV感染狀態(tài)下服用該藥可出現(xiàn)多形紅斑，但在非CMV感染狀態(tài)下再次服用未再出現(xiàn)多形紅斑[12]。類似報(bào)道亦均顯示，病毒感染是部分患者發(fā)生藥疹的“共因子(cofactor)”[2]。

然而，因?yàn)椴糠炙幷畹陌l(fā)生必須有病毒感染的參與，這使得致敏藥物難于確定。致敏藥物皮膚試驗(yàn)和體外試驗(yàn)的敏感性低，即使是致敏藥物的斑貼試驗(yàn)甚至皮內(nèi)試驗(yàn)都往往會(huì)呈現(xiàn)陰性[13]。這就是DIHS患者可疑致敏藥物斑貼試驗(yàn)往往顯示陰性的主要原因。因此，可疑致敏藥物斑貼試驗(yàn)陰性并不能完全排除該藥物引起藥疹的可能性，體內(nèi)致敏藥物激發(fā)試驗(yàn)較斑貼試驗(yàn)對確定致敏藥物更有意義。但是，無論在進(jìn)行體內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)還是皮膚斑貼試驗(yàn)時(shí)，都必須考慮病毒這一的“共因子”是否處于活化狀態(tài)。

DIHS的發(fā)生與病毒主要是HHV、CMV和EBV相關(guān)[7-9]。該患者CMV IgG水平在DIHS發(fā)生后的24 d內(nèi)升高近4倍，是CMV活躍的有力證據(jù)。迄今為止，尚未見在DIHS期間高水平的病毒抗體轉(zhuǎn)陰后可疑藥物皮膚斑貼和激發(fā)試驗(yàn)的報(bào)道。本例患者CMV IgG轉(zhuǎn)為陰性后皮膚斑貼試驗(yàn)陰性，激發(fā)試驗(yàn)后20個(gè)月內(nèi)仍未出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹，為美西律等藥物只有在CMV病毒參與下才會(huì)導(dǎo)致DIHS發(fā)生提供了有力證據(jù)，也為如何確定可疑致敏藥物提供了參考措施。

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