抗骨質(zhì)疏松治療對骨質(zhì)疏松性骨折的治療影響及建議

唐佩福

（解放軍總醫(yī)院骨科，北京 100853）

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征、骨脆性增加以致骨折風(fēng)險提高的一種全身性骨代謝障礙疾病，其常見并發(fā)癥為骨質(zhì)疏松性骨折，而骨質(zhì)疏松使骨折愈合延遲，導(dǎo)致再發(fā)骨折，骨折后疼痛使患者長期臥床，加重骨質(zhì)丟失，形成惡性循環(huán)，尤其是老年患者還會產(chǎn)生心腦血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥[1,2]。臨床采用抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松，但這些藥物對骨折的影響尚不清楚，因此臨床對骨質(zhì)疏松性骨折是否給予抗骨質(zhì)疏松治療持不同觀點[3]。隨著對骨質(zhì)疏松研究的深入，新藥不斷出現(xiàn)，抗骨質(zhì)疏松治療對骨質(zhì)疏松性骨折的確切作用亟需進(jìn)一步研究證實，以指導(dǎo)骨質(zhì)疏松性骨折患者的治療。

1 抗骨質(zhì)疏松治療藥物

抗骨質(zhì)疏松的藥物主要包括以下幾種。（1）基礎(chǔ)藥物：如維生素D、鈣劑等，是預(yù)防骨質(zhì)疏松的一線用藥。（2）抗骨吸收藥物：如雙膦酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體激動劑及降鈣素等，這類藥物能抑制破骨細(xì)胞骨吸收，減緩骨質(zhì)丟失過程。（3）促骨形成藥物：如甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、特立帕肽（teriparatide）、氟化物，這類藥物能促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成作用。（4）其他藥物：如他汀類藥（statins）、狄諾單抗（denosumab）等。

2 抗骨質(zhì)疏松治療對骨密度的影響

抗骨質(zhì)疏松藥物的作用是提高骨密度，Cecilia等[4]認(rèn)為老年髖部骨折術(shù)后使用阿侖膦酸鈉（alendronate sodium）治療1年骨密度顯著提高。Karachalios等[5]發(fā)現(xiàn)使用降鈣素治療1年后骨密度也能明顯升高。邵明等[6]對骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者回顧性地分析，采用降鈣素＋鈣劑＋維生素D治療3個月即能有效增加腰椎骨密度。特立帕肽也能顯著提高骨折后骨密度，并且還能在短時間內(nèi)提高骨密度[7]。為了提高骨質(zhì)疏松性骨折患者骨密度、減輕骨質(zhì)疏松對骨折的影響，抗骨質(zhì)疏松治療是有益處的。但骨折愈合與骨密度不一定成正相關(guān)，因此是否給予抗骨質(zhì)疏松治療還需考慮其他因素。

3 抗骨質(zhì)疏松治療對骨折愈合的影響

骨折愈合分為血腫期、骨痂形成期以及骨重塑期，雖然抗骨質(zhì)疏松治療能促進(jìn)骨痂形成，但是對骨折愈合整個過程的影響尚無一致的結(jié)論。動物實驗發(fā)現(xiàn)抗骨質(zhì)疏松治療能增加骨痂量，增強(qiáng)骨痂的機(jī)械強(qiáng)度，且能縮短骨折愈合時間，提高骨折愈合率[8,9]。謝壽昌[10]對雙膦酸鹽治療的髖部骨折患者進(jìn)行回顧性分析，證實抗骨質(zhì)疏松治療能縮短骨折愈合時間。此外PTH、特立帕肽治療也能促進(jìn)骨痂形成，同時還可加速軟骨內(nèi)成骨以及骨痂重塑，從而加速骨折愈合，但是在骨折后2周或者較大劑量時則不能促進(jìn)骨折愈合[11,12]。

骨折愈合的一個重要過程是骨痂重塑，部分學(xué)者指出抗骨質(zhì)疏松治療會抑制骨重塑，使骨折愈合延遲。Rozental等[13]發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽治療的橈骨遠(yuǎn)端骨折患者，其骨折影像學(xué)愈合時間延長。Cao等[14]也發(fā)現(xiàn)術(shù)后即用阿侖膦酸鹽治療的卵巢切除大鼠雖然骨痂量增多，但骨痂重塑過程明顯受到抑制，骨折愈合延遲，而雌激素類藥物則不會影響骨折愈合，有學(xué)者認(rèn)為雌激素能促進(jìn)松質(zhì)骨的愈合[15]。Matos等[16]認(rèn)為雙膦酸鹽會抑制骨重塑，使骨痂成熟為正常骨結(jié)構(gòu)的過程延遲，致使骨折愈合延遲。一項針對骨質(zhì)疏松性骨折患者的巢式病例對照研究認(rèn)為雙膦酸鹽會導(dǎo)致骨折不愈合率增高，因此建議推遲骨折后的抗骨質(zhì)疏松治療[17]。

而Colon-Emeric等[18]卻發(fā)現(xiàn)老年髖部骨折術(shù)后即用唑來膦酸鈉（zoledronate sodium）治療對骨折愈合無明顯影響。Kolios等[15]也報道了阿侖膦酸鈉對骨質(zhì)疏松性骨折愈合無影響。另外Kim等[19]認(rèn)為骨折后無論何時使用雙膦酸鹽治療均不會影響骨折的愈合。

鑒于當(dāng)前對于骨質(zhì)疏松性骨折患者是否使用雙膦酸鹽類藥物沒有統(tǒng)一的認(rèn)識，雌激素類藥物雖然對骨折愈合有促進(jìn)作用，但長期大量使用會增加乳腺癌的發(fā)生率，而PTH需要嚴(yán)格掌握使用劑量及時間，因此是否采用抗骨質(zhì)疏松治療還需要更多臨床試驗研究并結(jié)合實際情況作出綜合評價。

4 抗骨質(zhì)疏松治療對骨折固定器械的影響

既往研究證實，抗骨質(zhì)疏松治療使骨痂量增加，但骨生物力學(xué)性質(zhì)也發(fā)生改變，有研究報道骨質(zhì)疏松性骨折時固定器械的錨定作用明顯受到抑制[20]，因而骨質(zhì)疏松性骨折患者是否需要抗骨質(zhì)疏松藥物治療還需要考慮是否會影響固定器械的生物力學(xué)性質(zhì)。Moroni等[21]發(fā)現(xiàn)老年女性粗隆間骨折術(shù)后口服阿侖膦酸鹽3個月后松質(zhì)骨螺釘拔出扭轉(zhuǎn)力增加1倍，骨質(zhì)與內(nèi)固定器械的整合度明顯增加。Gabet等[22]在骨質(zhì)疏松大鼠脛骨干骺端植入鈦合金螺釘，給予PTH治療8周后，內(nèi)置螺釘錨定明顯增強(qiáng)。在骨質(zhì)疏松大鼠骨折時，雌激素或降鈣素治療也能增強(qiáng)骨折內(nèi)固定器械的錨定作用[23]。因此，抗骨質(zhì)疏松治療能增強(qiáng)骨質(zhì)疏松性骨折內(nèi)固定強(qiáng)度，減少松動或螺釘退出等現(xiàn)象，如此看來可建議骨質(zhì)疏松性骨折患者采用抗骨質(zhì)疏松治療。

5 抗骨質(zhì)疏松治療對疼痛的影響

骨質(zhì)疏松性骨折后抗骨質(zhì)疏松治療能緩解患者疼痛，改善生活質(zhì)量。薛慶云等[24]進(jìn)行了一項多中心觀察研究，發(fā)現(xiàn)對骨質(zhì)疏松性粗隆間骨折手術(shù)后鮭魚降鈣素（salmon calcitonin）治療12周后疼痛明顯緩解，生活質(zhì)量顯著提高。Knopp等[25]認(rèn)為降鈣素能減輕椎體壓縮性骨折靜息痛，減少制動時間，使患者早期下床進(jìn)行功能鍛煉。而Huusko等[26]指出雖然降鈣素治療能有效減輕疼痛、增加骨密度，但并不縮短住院時間，對功能恢復(fù)也無明顯促進(jìn)作用。

降鈣素類藥物能明顯緩解骨折疼痛，使患者及早行功能鍛煉，提高生活質(zhì)量，因此對于疼痛較嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松性骨折患者，建議使用降鈣素類藥物治療。

6 抗骨質(zhì)疏松治療對骨折再發(fā)率的影響

老年髖部骨折致殘率和死亡率高的原因之一為再發(fā)骨折，因此骨質(zhì)疏松性骨折是否需要抗骨質(zhì)疏松治療應(yīng)考慮能否降低再發(fā)骨折率。Black等[27]發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鹽治療＞50歲骨質(zhì)疏松性椎體骨折女性患者1年后即能降低骨折再發(fā)率。Lyles等[28]研究表明術(shù)后90d內(nèi)阿侖膦酸鹽治療，再發(fā)骨折率下降35%。Karachalios等對粗隆骨折的老年女性進(jìn)行前瞻性研究顯示，降鈣素能明顯減少再發(fā)骨折。Ettinger等[29]則發(fā)現(xiàn)選擇性雌激素受體激動劑可以使再發(fā)骨折降低30%。由此可見，抗骨質(zhì)疏松治療能有效降低骨折再發(fā)率。

但有研究表明長期使用抗骨質(zhì)疏松藥物反而會增加骨折風(fēng)險。Cermak等[30]報道，阿侖膦酸鈉治療4名婦女5年后發(fā)生股骨應(yīng)力性骨折。Thompson等[31]對股骨骨折后發(fā)生非典型性骨折患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)服用雙膦酸鹽類藥物≥4.6年的患者占81.5%，但由于雙膦酸鹽與非典型性骨折的內(nèi)在聯(lián)系尚不明確，因此并未提出減少或者不使用雙膦酸鹽類藥物。但是這也提示我們，對于使用抗骨質(zhì)疏松藥物的患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

7 小結(jié)

綜上，骨質(zhì)疏松性骨折經(jīng)過抗骨質(zhì)疏松治療能提高患者骨密度、緩解骨折疼痛、增加內(nèi)植物的固定作用，使患者早期進(jìn)行功能鍛煉，提高患者的生活質(zhì)量，但對縮短骨折愈合時間及降低骨折再發(fā)率的改善尚無較一致的觀點。此外，抗骨質(zhì)疏松藥物還存在一定的副作用，長期使用雙膦酸鹽會導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、吞咽困難、下顎骨壞死以及骨關(guān)節(jié)和肌肉疼痛等，而長期使用雌激素替代治療則會增加患乳腺癌的風(fēng)險。另外，由于既往的研究均存在樣本量小、隨訪時間較短等不足，因此需要更長隨訪時間的多中心大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗來明確抗骨質(zhì)疏松治療是否對骨質(zhì)疏松性骨折患者有益，并且對用藥劑量、用藥時間等進(jìn)行嚴(yán)格控制，最后還需要根據(jù)患者的實際情況來決定是否需要抗骨質(zhì)疏松治療。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Hanan EL, Magaziner J, Wang JJ,et al.Mortality and locomotion 6 months after hospitalization for hip fracture:risk factors and risk-adjusted hospital outcomes[J].JAMA,2001, 285(21): 2736?2742.

[2]Diamantopoulos AP, Hoff M, Skoie IM,et al.Short- and long-term mortality in males and females with fragility hip fracture in Norway.A population-based study[J].Clin Interv Aging, 2013, 8: 817?823.

[3]Zhang L, Liang BJ, Liu YH.Do not neglect the treatment of osteoporosis for patients with osteoporotic fractures[J].Chin J Osteoporos, 2011, 17(5): 457?459.[張 立,梁鉑堅, 劉玉槐.對骨質(zhì)疏松性骨折不要忽視對骨質(zhì)疏松癥的治療[J].中國骨質(zhì)疏松雜志, 2011, 17(5):457?459.]

[4]Cecilia D, Joder E, Fernandez C,et al.Effect of alendronate in elderly patients after low trauma hip fracture repair[J].Osteoporos Int, 2009, 20(6): 903?910.

[5]Karachalios T, Lyritis GP, Kaloudis J,et al.The effects of calcitonin on acute bone loss after pertrochanteric fractures.A prospective, randomised trial[J].J Bone Joint Surg Br, 2004, 86(3): 350?358.

[6]Shao M, Pang JF, Yin ZY,et al.Preliminary observation of postoperative adjuvant treatment of anti-osteoporosis in the elderly femoral neck facture[J].Chin J Joint Surg(Electronic Version), 2009, 3(5):604?607.[邵 明,龐劍峰, 殷振宇, 等.老年骨質(zhì)疏松癥股骨頸骨折術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療的初步觀察[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版), 2009, 3(5): 604?607.]

[7]Mulgund M, Beattie KA, Wong AK,et al.Assessing adherence to teriparatide therapy, causes of nonadherence and effect of adherence on bone mineral density measurements in osteoporotic patients at high risk for fracture[J].Ther Adv Musculoskelet Dis, 2009, 1(1):5?11.

[8]Amanat N, Mcdonal M, Godfrey C,et al.Optimal timing of a single dose of zoledronic acid to increase strength in rat fracture repair[J].J Bone Miner Res, 2007, 22(6):867?876.

[9]Li YF, Zhou CC, Li JH,et al.The effects of combined human parathyroid hormone (1-34) and zoledronic acid treatment on fracture healing in osteoporotic rats[J].Osteoporos Int, 2012, 23(4): 1463?1474.

[10]Xie SC.Clinical observation of etidronate disodium in treating senile osteoporosis fracture[J].Lab Med Clin,2007, 4(1): 12?14.[謝壽昌.羥乙膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松性骨折臨床觀察[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床, 2007, 4(1):12?14.]

[12]Aspenberg P, Genant HK, Johansson T,et al.Teriparatide for acceleration of fracture repair in humans: a prospective, randomized, double-blind study of 102 postmenopausal women with distal radial fractures[J].J Bone Miner Res, 2010, 25(2): 404?414.

[13]Rozental TD, Vazquez MA, Chacko AT,et al.Comparison of radiographic fracture healing in the distal radius for patients on and off bisphosphonate therapy[J].J Hand Surg Am, 2009, 34(4): 595?602.

[14]Cao Y, Mori S, Mashiba T,et al.Raloxifene, estrogen,and alendronate affect the processes of fracture repairdifferently in ovariectomized rats[J].J Bone Miner Res,2002, 17(12): 2237?2246.

[15]Kolios L, Hoerster AK, Sehmisch S,et al.Do estrogen and alendronate improve metaphyseal fracture healing when applied as osteoporosis prophylaxis[J]? Calcif Tissue Int, 2010, 86(1): 23?32.

[16]Matos MA, Tannuri U, Guarniero R.The effect of zoledronate during bone healing[J].J Orthop Traumatol,2010, 11(1): 7?12.

[17]Solomon DH, Hochberg MC, Mogun H,et al.The relation between bisphosphonate use and non-union of fractures of the humerus in older adults[J].Osteoporos Int,2009, 20(6): 895?901.

保持兩彈簧剛度k相同且不變，彈簧固定點位置不變，通過改變彈簧長度來改變連桿初始角度θ1、θ2的大小。由于工作時工具的運動可以近似看作處于平衡狀態(tài)(靜止或以很小的速度勻速運動)，因此可以用ADAMS軟件進(jìn)行靜力學(xué)仿真來研究機(jī)械臂的承重性能，同時不考慮動力學(xué)因素，即工具的慣性力不再考慮，此時在機(jī)械臂云臺工具固定處施加一個等效力FG，F(xiàn)G大小不隨機(jī)械臂移動而改變，其方向始終豎直向下。按照實際工作情況添加機(jī)械臂相關(guān)約束。

[18]Colon-Emeric C, Nordsletten L, Olson S,et al.Association between timing of zoledronic acid infusion and hip fracture healing[J].Osteoporos Int, 2011, 22(8):2329?2336.

[19]Kim TY, Ha YC, Kang BJ,et al.Does early administration of bisphosphonate affect fracture healing in patients with intertrochanteric fractures[J]? J Bone Joint Surg Br, 2012, 94(7): 956?960.

[20]Fini M, Giavaresi G, Rimondini L,et al.Titanium alloy osseointegration in cancellous and cortical bone of ovariectomized animals: histomorphometric and bone hardness measurements[J].Int J Oral Maxillofac Implants,2002, 17(1): 28?37.

[21]Moroni A, Faldini C, Hiang-Kim A,et al.Alendronate improves screw fixation in osteoporotic bone[J].J Bone Joint Surg Am, 2007, 89(1): 96?101.

[22]Gabet Y, Muller R, Levy J,et al.Parathyroid hormone 1-34 enhances titanium implant anchorage in low-density trabecular bone: a correlative micro-computed tomographic and biomechanical analysis[J].Bone, 2006,39(2): 276?282.

[23]Giro G, Coelho PG, Sales-Pessoa R,et al.Influence of estrogen deficiency on bone around osseointegrated dental implants: an experimental study in the rat jaw model[J].J Oral Maxillofac Surg, 2011, 69(7):1911?1918.

[24]Xue QY, Ji Q, Zhang L,et al.Efficacy and safety of salmon calcitonin (Miacalcic) in osteoporotic facture patients: a 12 week, open-label, multicenter,observational study[J].Chin J Osteoporos Bone Miner Res, 2013, 6(2): 137?142.[薛慶云, 紀(jì) 泉, 張 良,等.鮭魚降鈣素對骨質(zhì)疏松性骨折患者疼痛及生活質(zhì)量的影響: 12周多中心開放標(biāo)記性觀察研究[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2013, 6(2): 137?142.]

[25]Knopp JA, Diner BM, Blitz M,et al.Calcitonin for treating acute pain of osteoporotic vertebral compression fractures: a systematic review of randomized, controlled trials[J].Osteoporos Int, 2005, 16(10): 1281?1290.

[26]Huusko TM, Karppi P, Kautiainen H,et al.Randomized,double-blind, clinically controlled trial of intranasal calcitonin treatment in patients with hip fracture[J].Calcif Tissue Int, 2002, 71(6): 478?484.

[27]Black DM, Thompson DE, Bauer DC,et al.Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis:the Fracture Intervention Trial.FIT Research Group[J].J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(11): 4118?4124.

[28]Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS,et al.Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture[J].N Engl J Med, 2007, 357(18): 1799?1809.

[29]Ettinger B, Black DM, Mitlak BH,et al.Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial.Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators[J].JAMA,1999, 282(7): 637?645.

[30]Cermak K, Shumelinsky F, Alexiou J,et al.Case reports:subtrochanteric femoral stress fractures after prolonged alendronate therapy[J].Clin Orthop Relat Res, 2010,468(7): 1991?1996.

[31]Thompson RN, Phillips JR, Mccauley SH,et al.Atypical femoral fractures and bisphosphonate treatment:experience in two large United Kingdom teaching hospitals[J].J Bone Joint Surg Br, 2012, 94(3): 385?390.