強直性脊柱炎的臨床治療策略與研究進展

李靜

(濟南軍區(qū)煙臺療養(yǎng)院，264001)

強直性脊柱炎的臨床治療策略與研究進展

李靜

(濟南軍區(qū)煙臺療養(yǎng)院，264001)

強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一種以侵犯脊柱和骶髂關(guān)節(jié)為主，并可累及周圍關(guān)節(jié)的慢性、進行性、自身免疫性疾病，致殘率高。近年來研究發(fā)現(xiàn)，遺傳、細菌感染、自身免疫等都是AS發(fā)病的重要因素，其臨床治療方法包括藥物治療、生物制劑治療、物理療法及晚期的外科手術(shù)治療等也有新的發(fā)展，本人以下就此作一綜述。

強直性脊柱炎；臨床治療；進展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是典型的血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病[1]，近年研究發(fā)現(xiàn)人類白細胞相關(guān)抗原HLA-B27在AS發(fā)病中有重要作用[2]，但并不是HLA-B27單基因誘發(fā)的疾病?，F(xiàn)階段研究結(jié)果陸續(xù)證實，人類2號染色體上的IL-1基因簇、1號染色體上的IL-23R基因以及5號染色體上的ARTS1基因都與AS的發(fā)病有重要聯(lián)系[3-5]，16號染色體上的基因座位，3、10、11、17和19號染色體上的基因位點均與AS的發(fā)病相關(guān)[6]。除了遺傳因素，AS還與病原體感染，自身免疫功能障礙等因素相關(guān)[7-8]。相應(yīng)傳統(tǒng)的治療手段也隨著化學(xué)生物等領(lǐng)域的進步而有所發(fā)展。

1 化學(xué)藥物治療進展

1.1 非甾體消炎止痛藥物(nonsteroid antiinflammatory drugs，NSAIDs)目前治療AS的主要藥物仍是NSAID，其抗炎作用機制被認為主要是通過與環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase，COX)結(jié)合，掩蓋酶的活性中心從而阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的代謝過程[9]，緩解患者的腰背痛及由其他附著點炎引起的疼痛，減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，增加關(guān)節(jié)活動范圍。選擇性環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑美洛昔康和萘丁美酮，美洛昔康對胃腸道和血小板的影響小，新型高度選擇性COX-2抑制劑萬絡(luò)(羅非昔布)、西樂葆(塞來昔布)，在隨機控制的臨床試驗中表現(xiàn)出與普通NSAID相似的效果，但胃腸道不良反應(yīng)更少，對血小板功能無影響。相比較傳統(tǒng)的NSAID產(chǎn)生嚴重的胃腸道不良反應(yīng)可減少并發(fā)癥的發(fā)病率[10]。但心血管和腎臟風(fēng)險卻仍然存在[11-12]。另外近期德國的一項臨床試驗肯定了持續(xù)使用NSAIDs能減慢AS的放射學(xué)進展[13]，特別是對于急性期反應(yīng)指標高的AS患者，所得的益處可能要大于連續(xù)使用NSAIDs帶來的不良反應(yīng)的風(fēng)險[14]。

1.2 改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)DMARD通過作用于患者的自身免疫過程，從而緩解臨床癥狀起到控制AS患者病情發(fā)展的作用。由于NSAID并不能阻止疾病的進展，而二線藥物DMARDs本身起效慢，在確診后應(yīng)盡早使用，常用的有：①柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine，SSZ，SASP)，抑制白細胞游動，降低蛋白溶解酶活性，抑制多種細胞因子如白細胞介素IL-6、IL-1α、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)主要對患者的外周關(guān)節(jié)的滑膜炎有效，但對中軸關(guān)節(jié)病變是否有效還需長期的觀察與研究[15]，并對本病并發(fā)的前色素膜炎有預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕病變的作用。②甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，是一種二氫葉酸還原酶的抑制劑，通常在髖關(guān)節(jié)受累嚴重，用SASP效果不顯著時使用[16]。③來氟米特(leflunomide，LEF)，新型T淋巴細胞免疫抑制劑，與MTX作用環(huán)節(jié)不同，但抑制嘧啶合成和蝶呤合成中有疊加作用，從而被推薦可作為互補治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，對頑固性AS的治療發(fā)揮較好的療效[17]。④沙利度胺(Thalidomide，反應(yīng)停)，抑制TNF-α基因表達也抑制血管形成和黏附因子活性，可使臨床癥狀和ESR及C反應(yīng)蛋白均明顯改善[18]，有研究表明[19]沙利度胺長期應(yīng)用于AS的治療是安全有效的，并且隨著用藥時間的延長而具有累積效應(yīng)。此外Wei等[20]研究認為，沙利度胺是對于除生物制劑治療外，傳統(tǒng)治療無效的難治性AS一個潛在可選擇的藥物。⑤其他等，帕米膦酸鹽(Pamidronate)、羥氯喹(HCQ)等也屬于此類藥。

2 生物制劑治療進展

生物制劑是以參與免疫反應(yīng)或炎癥過程的分子或受體為靶目標的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產(chǎn)物[21]，2008年美國風(fēng)濕病學(xué)會最新治療指南中[22]，將TNF-α類生物制劑作為一線藥物，能夠降低炎性疼痛及肌肉僵硬度、改善功能、增加活動度。TNF-α類生物制劑對AS及脊柱關(guān)節(jié)炎具有很好的療效，特別對AS早期炎癥階段療效顯著，建議患者早期使用。最新的研究表明TNF-α啟動子突變與AS發(fā)生有著潛在的關(guān)聯(lián)，對中樞及周圍關(guān)節(jié)病變均有效[23-24]。

2.1 依那西普(Etanercept) Etanercept是由哺乳動物細胞表達系統(tǒng)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的，包含934個氨基酸，表觀分子量約為150 KU，是人類p75 TNF受體的二聚融合蛋白，可特異性地與血漿中可溶性TNF結(jié)合，阻斷其與細胞表面TNF受體的結(jié)合，具有抑制TNF-α活性的功能，使其生物活性喪失[25]。近年來研究證明由于AS是一種受環(huán)境因素影響的多基因疾病，Etanercept通過TNF-α阻斷眾多炎癥因子中的一個得以控制疾病進展[26]，代表了AS治療史上的重要里程碑。推薦劑量25 mg，皮下注射，2次/周，連續(xù)4個月[27]。

2.2 英夫利昔單抗(Infliximab) Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-a單克隆抗體。通過與可溶性和膜結(jié)合，破壞TNF-α與其受體結(jié)合，也可通過抗體依賴和補體依賴的細胞毒作用殺傷表達TNF-a的細胞[28]。推薦用法為每次3～10 mg/kg，靜脈滴注，滴注時間不得少于2 h，每4～8周 1次；或初始劑量每次為3 mg/kg，然后第2、6周給相同劑量，以后每隔8周給藥1次。如療效不理想，可增量至10 mg/kg或間隔縮短到每4周1次[28-29]。Infliximab最常見不良反應(yīng)為結(jié)核感染[30]，可能由于持續(xù)地抗TNF-α作用而引起的免疫抑制從而激活潛伏期結(jié)核。

2.3 阿達木單抗(Adalimumab) 為抗TNF-α的人源化單克隆抗體，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物。van der Heijde等[31]為了評估Adalimumab的長期療效和安全性，進行了為期5年的研究，包括24周隨機、安慰劑對照、雙盲的開放標記臨床試驗。結(jié)果顯示，Adalimumab組患者BASDAI、BASFI、AS生活質(zhì)量(ASQOL)、心理健康量表評分、AS緩解率與安慰劑組相比表現(xiàn)出顯著的改善，Adalimumab可有效控制AS疾病活動性，顯著改善患者的身體功能和生活質(zhì)量，并且可維持3年以上。阿達木單抗已獲批在國內(nèi)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)的治療，而對AS，目前正在開展注冊臨床試驗。成年患者推薦劑量為每隔1周皮下注射本品40 mg。在使用本品時可繼續(xù)使用NSAID、止痛藥或其他DMARD。其治療療效可于2周內(nèi)出現(xiàn)，且治療期間持續(xù)有效，絕大部分因治療間斷而復(fù)發(fā)的患者再次應(yīng)用仍然安全、有效。以上3種TNF抑制劑之間轉(zhuǎn)換在AS患者似乎有意義，尤其是對治療繼發(fā)失敗者，如那些最初有反應(yīng)而隨時間推移失去反應(yīng)的患者。此外德國一項研究發(fā)現(xiàn)[32]，阿達木單抗在早期中軸病變患者療效顯著。

2.4 其他新藥 ①戈利木單抗(Golimumab[Simpon])，是一種新的完全人源化IgG1特異性抗TNF-α單克隆抗體，用于可溶性和細胞膜表面的TNF-α[33]。最近已在其全球首個市場-加拿大獲準上市，其適應(yīng)證包括與MTX聯(lián)用治療中度至重度RA、單獨或與MTX聯(lián)用治療活動性銀屑病性關(guān)節(jié)炎和用于治療活動性AS。②賽妥珠單抗(Certolizumab [Cimzia])，聚乙二醇化人抗TNF-α抗體Fab片段產(chǎn)品[34]。在美國，Cimzia被批準用于成人中度至重度活動性RA的治療，用于緩解克羅恩病的癥狀體征，以及用于對常規(guī)治療無應(yīng)答的中度至重度活動性疾病成人患者維持臨床應(yīng)答。在歐盟，Cimzia聯(lián)合MTX被批準治療對DMARDs(如MTX)應(yīng)答不足的中度至重度活動性RA患者。③白細胞介素-1(IL-1)拮抗劑，是重組非糖基化人IL-1受體拮抗劑，能競爭性地與IL-1I型受體相結(jié)合[35]，從而阻滯其在多個組織和器官中的生物活性，被用于RA、AS、兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的治療。④此外Secukinuma IL-17A單克隆抗體，以及Abatacept是2個CTLA-4分子的細胞外功能區(qū)與人IgGI的Fc段結(jié)合而成的可溶性融合蛋白；利妥昔單抗(rituximab)一種人鼠嵌合的抗CD20單抗，可與患者體內(nèi)B淋巴細胞結(jié)合，引起Fc受體介導(dǎo)的細胞溶解，清除血液、淋巴結(jié)以及骨髓中的B淋巴細胞。上述生物制劑都在臨床應(yīng)用中作為新型AS治療藥物展開運用與發(fā)展[36-38]。

生物制劑能有效緩解AS患者臨床癥狀、減輕關(guān)節(jié)損害，顯著改善患者的生活質(zhì)量。但在強調(diào)早期治療重要性的同時，也要考慮長期的TNF-α干擾治療存在減弱患者免疫能力、誘發(fā)其他免疫系統(tǒng)疾病的風(fēng)險和昂貴的價格給患者帶來的沉重經(jīng)濟負擔(dān)。

3 物理以及外科手術(shù)治療進展

AS是一種慢性進展性疾病，患者除了完善相關(guān)檢查、定期服藥，還應(yīng)謹慎而長期地進行體位鍛煉。及時、謹慎、漸進地進行關(guān)節(jié)活動：病變急性期，1～2次/d輕柔地幫助關(guān)節(jié)活動，使之剛達到出現(xiàn)疼痛的程度，有助于減輕關(guān)節(jié)攣縮。不運動時，應(yīng)將急性發(fā)炎的關(guān)節(jié)置于適當?shù)奈恢煤?或)用夾板制動，以備將來發(fā)生不可避免的攣縮、畸形又無法矯正時，多保持一些功能。在病變的亞急性、慢性期，應(yīng)堅持四肢及脊柱的伸展運動。并根據(jù)疼痛的耐受程度逐漸增加活動次數(shù)、時間及頻率。甚至在疼痛癥狀完全消失和停止藥物治療后，仍應(yīng)長期堅持運動[39]，尤其是游泳。此外平時養(yǎng)成良好的坐立姿勢也很必要，如睡硬板床，枕頭要矮，甚至不用枕頭。站立時挺胸、收腹和雙眼平視可以維持脊柱正常形態(tài)的姿勢。坐位保持胸部直立。減少或避免長時間的體力活動，此外近年來可通過理療的方法輔助治療AS也是一種趨勢。所謂理療是指通過電、光、熱、聲、磁或放射線等物理因子作用于人體，改變機體內(nèi)環(huán)境，引起相關(guān)生物效應(yīng)，從而達到疾病防治，同時加快機體康復(fù)的一類方法。其主要功效是緩解癥狀，改善功能進而防治畸形，具體包括熱療、磁療、放療、激光療法、電離子中頻療法、超聲波療法等。

最后是通過手術(shù)治療強直性脊柱炎，適用于難治性疼痛、功能喪失及影像學(xué)證據(jù)表明關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)遭到破壞者。通常有迷走神經(jīng)微創(chuàng)術(shù)、外科矯形術(shù)、全髖人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、多孔隧道腰背筋膜松解術(shù)以及血漿置換療法等[40-41]手術(shù)方法也在不斷進步。

[1] Allen RL，Bowness P，McMichael A.The role of HLA-B27 in spondyloarthritis[J].Immunogenetics，1999，50(3-4)：220-227.

[2] Laval SH，Timms A，Edwards S，et al.Whole-genome screening in ankylosing spondylitis：evidence ofnon-MHC genetic-susceptibility loci[J].Am J Hum Genet，2001，68(4)：918-926.

[3] Brown MA.Non-major-histocompatibility-complex geneticsof ankylosing spondylitis[J].BestPractResClin Rheumatol，2006，20(3)：611-621.

[4] Wellcome Trust Case Control Consortium.Genome-wide association study of 14 000 casesof seven common diseases and 3 000 shared controls[J].Nature，2007，447(7145)：661-678.

[5] WellcomeTrustCaseControlConsortium.TheAustralo-Anglo-American Spondylitis Consortium.A genome-wide scan of 14 000 non-synonymous coding SNP in 5 500 individuals[J]. Nat Genet，2007，39(11)：1329-1336.

[6] Végvári A，Szabó Z，Szántó S，et al.Two major interacting chromosome loci control disease susceptibility in murine model of spondyloarthropathy[J].J Immunol，2005，175 (4)：2475-2483.

[7] 孔繁華，陳興國，金荔，等.中國健康人和AS患者的HLA-B27亞型分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病雜志，1998，7(1)：30-31.

[8] H hler T，Sch per T，Schneider PM，et al.Association of different tumor necrosis factor alpha promoter allele frequencies with ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals[J].Arthritis Rheum，1998，41(8)：1489-1492.

[9] Braun J，Sieper J.Ankylosing spondylitis[J].Lancet，2007，369 (9570)：1379-1390.

[10] Dougados M，Dijkmans B，Khan M，et al.Conventional treatments forankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis，2002，61(Suppl 3)：iii40-50.

[11] Solomon SD，McMurray JJ，Pfeffer MA，et al.Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention[J].N Engl J Med，2005，352(11)：1071-1080.

[12] Ibrahim MA，Morsy MA，Hafez HM，et al.Effect of selective and non-selective cyclooxygenase inhibitors on doxorubicin-induced cardiotoxicity and nephrotoxicity in rats[J]. Toxicol Mech Methods，2012，22(6)：424-431.

[13] Poddubnyy D，Rudwaleit M，Haibel H，et al.Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axialspondyloarthritis：results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort[J].Ann Rheum Dis，2012，71(10)：1616-1622.

[14] Kroon F，Landewé R，Dougados M，et al.Continuous NSAID userevertsthe effectsofinflammation on radiographic progression in patientswith ankylosing spondylitis [J].Ann Rheum Dis，2012，71(10)：1623-1629.

[15] Calin A.Ankylosing spondylitis[J].Medicine，2006(10)：396-400.

[16] 黃烽.從循證醫(yī)學(xué)角度看強直性脊柱炎的治療[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006，10(5)：256-260.

[17] HaibelH，RudwaleitM，BraunJ，etal.Six monthsopen label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis，2005，64(1)：124-126.

[18] Sibilia J.Treatment of systemic lupus erythematosus in 2006 [J].Joint Bone Spine，2006，73(6)：591-598.

[19] Zhu J，Huang F，Zhang JL.The efficacy and safety of long-term thalidomide in the treatment of ankylosing spondylitis[J].ZhonghuaNeiKeZaZhi，2010，49(8)：667-670.

[20] Wei JC，Chan TW，Lin HS，et al.Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis：a 6-month open-label trial. J Rheumatol[J].2003，30(12)：2627-2631.

[21] Rosman Z，Shoenfeld Y，Zandman-Goddard G.Biologic therapy forautoimmunediseases：an update[J].BMC Med，2013(11)：88.

[22] Sengupta R，Stone MA.The assessment of ankylosing spondylitis in clinical practice[J].Nat Clin Pract Rheumatol，2007，3(9)：496-503.

[23] Baraliakos X，Braun J.Current concepts in the therapy of the spondyloarthritides[J].BioDrugs，2004，18(5)：307-314.

[24] De Keyser F，Van den Bosch F，Mielants H.Anti-TNF-alpha therapy in ankylosing spondylitis[J].Cytokine，2006，33 (5)：294-298.

[25] Bruggink SC，Gussekloo J，BergerMY，etal.Cryotherapy with liquid nitrogen versus topical salicylic acid application for cutaneous warts in primary care：randomized controlled trial[J].CMAJ，2010，182(15)：1624-1630.

[26] Inman RD，Clegg DO，Davis JC，et al.Etanercept in adult patients with early onset ankylosing spondylitis[J].J Rheumatol，2006，33(8)：1634-1636.

[27] Lee J，Noh JW，Hwang JW，et al.Extended dosing of etanercept 25 mg can be effective in patients with ankylosing spondylitis：a retrospective analysis[J].Clin Rheumatol，2010，29(10)：1149-1154.

[28] Braun J，BrandtJ，Listing J，etal.Treatmentofactive ankylosing spondylitis with infliximab：a randomised controlled multicentre trial[J].Lancet，2002，359(9313)：1187-1193.

[29] Kremer JM，Genant HK，Moreland LW，et al.Results of a two-year followup study of patients with rheumatoid arthritis who received acombination of abataceptand methotrexate [J].Arthritis Rheum，2008，58(4)：953-963.

[30] VlachakiE，Psathakis K，Tsintiris K，etal.Delayed response to anti-tuberculosis treatment in a patient on infliximab[J].Respir Med，2005，99(5)：648-652.

[31]van der Heijde DM，Revicki DA，Gooch KL，et al.Physical function， disease activity，and health-related quality-of-life outcomes after 3 years of adalimumab treatment in patients with ankylosing spondylitis[J].Arthritis Res Ther，2009，11(4)：R124.

[32] Haibel H，Rudwaleit M，Listing J，et al.Efficacy of adalimumab in the treatment of axial spondylarthritis without radiographically defined sacroiliitis：results ofa twelve-week randomized，double-blind，placebo-controlled trial followed by an open-labelextension up to week fifty-two[J].Arthritis Rheum，2008，58(7)：1981-1991.

[33]Deodhar A，Braun J，Inman RD，et al.Golimumab reduces sleep disturbance in patients with active ankylosing spondylitis：results from a randomized，placebo-controlled trial [J].Arthritis Care Res(Hoboken)，2010，62(9)：1266-1271.

[34]Keystone E，Landewé R，van Vollenhoven R，et al.Long-term safety and efficacy ofcertolizumab pegolin combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis：5-year results from the RAPID 1 trial and open-label extension[J].Ann Rheum Dis，2013 Aug 5.doi：10.1136/annrheumdis-2013-203695.

[35]Bruggink SC，Gussekloo J，BergerMY，etal.Cryotherapy with liquid nitrogen versus topical salicylic acid application forcutaneouswartsin primary care：randomized controlled trial[J].CMAJ，2010，182(15)：1624-1630.

[36]Her M，Kavanaugh A.Treatment of spondyloarthropathy：the potential for agents other than TNF inhibitors[J].Curr Opin Rheumatol，2013，25(4)：455，459.

[37]Song IH，Heldmann F，RudwaleitM，etal.Treatmentof active ankylosing spondylitis with abatacept：an open-label，24-weekpilotstudy[J].Ann Rheum Dis，2011，70(6)：1108-1110.

[38]Song IH，Heldmann F，RudwaleitM，etal.Differentresponse to rituximab in tumornecrosis factorblocker-naive patients with active ankylosing spondylitis and in patients in whom tumornecrosisfactorblockershave failed：a twenty-four-week clinical trial[J].Arthritis Rheum，2010，62(5)：1290-1297.

[39] 于秀英，李秀蘭，荊雪，等.康復(fù)鍛煉對強直性脊柱炎患者預(yù)后的影響[J].山東醫(yī)藥，2004，44(17)：25-26.

[40] Grisolia A，BellRL，PeltierLF.Fracturesand dislocations of the spine complicating ankylosing spondylitis：a report of six cases1967[J].Clin Orthop RelatRes，2004(422)：129-134.

[41] 肖飛，劉國輝，楊述華，等.全髖關(guān)節(jié)表面置換術(shù)治療強直性脊柱炎近期療效觀察[J].臨床骨科雜志，2008，11(5)：425-427.

2014-03-14)

1005-619X(2014)09-0782-04

10.13517/j.cnki.ccm.2014.09.007