糖化蛋白及其在高海拔地區(qū)的相關(guān)研究

張惠莉，祁紅英

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，西寧 810000）

隨著人民生活水平的不斷提高和城市化進(jìn)程的加速，糖尿病的發(fā)病率及患病率正逐年增加，嚴(yán)重威脅著人類生命及健康，因此糖尿病及其并發(fā)癥的早期診斷顯得尤為重要。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）及糖化白蛋白（glycosylated albumin，GA）是血糖與蛋白質(zhì)非酶促反應(yīng)形成的糖基化產(chǎn)物，且與血糖水平及糖尿病并發(fā)癥相關(guān)，近年來受到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。研究表明，高海拔地區(qū)健康志愿者及糖尿病患者的血糖及HbA1c水平可能不同于平原地區(qū)。本文就糖化蛋白及其在高海拔地區(qū)的相關(guān)研究做一綜述。

1 HbA1c

1.1 HbA1c的特點(diǎn)

HbA1c是葡萄糖與血紅蛋白（hemoglobin，Hb）經(jīng)非酶促反應(yīng)形成的酮胺化合物，可反映近2～3個月的平均血糖水平。HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，無需空腹和固定時間采血，檢測結(jié)果不受情緒等應(yīng)激狀態(tài)的影響，檢測方法準(zhǔn)確、穩(wěn)定、易于標(biāo)準(zhǔn)化。目前，HbA1c已經(jīng)成為評價血糖控制及預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)。

1.2 HbA1c檢測的影響因素

盡管用HbA1c診斷糖尿病存在很多優(yōu)點(diǎn)，但其測定影響因素較多。研究表明，HbA1c可受妊娠、透析、Hb病、溶血以及紅細(xì)胞生存周期改變的影響，任何可縮短紅細(xì)胞壽命的疾病都會使HbA1c測定值相應(yīng)降低。Pani等[1]對2 473名正常人和3 270名血糖調(diào)節(jié)受損者進(jìn)行測定HbA1c，在調(diào)查性別、體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）等因素后，認(rèn)為年齡每增1歲，HbA1c測定值升0.03%。Dubowitz等[2]研究也發(fā)現(xiàn)，增齡與HbA1c水平的升高及HbA1c診斷特異性的降低有關(guān)，這種變化獨(dú)立于血糖水平和胰島素抵抗。Herman等[3]對3 819名血糖調(diào)節(jié)受損者測定HbA1c，在調(diào)整年齡、性別、教育、婚姻和血壓等多項(xiàng)影響因素后，美國白種人、西班牙裔人、亞裔人、印第安人的HbA1c平均值分別為5.78%、5.93%、6.00%、6.18%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但另有研究表明，HbA1c和血糖的相關(guān)性在非西班牙黑人和白人間無差異[4]。男、女間存在總Hb數(shù)量的差異。因此可能也會使得HbA1c存在性別差異；研究表明，焦慮和抑郁癥狀在2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中很常見，居住城市，低社會經(jīng)濟(jì)地位和高HbA1c水平與高的焦慮和抑郁風(fēng)險顯著相關(guān)[5]。民族、種族、情緒等對HbA1c影響及機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。黃冬云等[6]認(rèn)為，HbA1c水平測定能夠區(qū)分住院患者血糖升高的原因是應(yīng)激性高血糖還是新診斷的糖尿病。HbA1c受短期應(yīng)激性高血糖影響出現(xiàn)一定程度的波動，但波動不足以影響應(yīng)激性高血糖和糖尿病性高血糖鑒別診斷，均在HbA1c水平最佳切點(diǎn)范圍以內(nèi)。

1.3 HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化及其在平原地區(qū)切點(diǎn)的相關(guān)研究

美國糖尿病聯(lián)合會（ADA）和WHO分別于2009年和2011年建議將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[7,8]，試驗(yàn)應(yīng)采用美國糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計劃組織（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）認(rèn)證的方法進(jìn)行，并與美國糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）的檢測進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，但其切點(diǎn)的確立依賴于外國種族人群，因此該標(biāo)準(zhǔn)并不一定適用于中國人群。

目前我國HbA1c檢測的標(biāo)準(zhǔn)化程度還處于起步階段。2008～2009年，上海市臨床檢驗(yàn)中心在全市范圍內(nèi)進(jìn)行的室間質(zhì)評結(jié)果顯示，部分實(shí)驗(yàn)室檢測儀器的實(shí)驗(yàn)室間變異系數(shù)（CV）＞10%，這與國際水平差距甚遠(yuǎn)[9]，對比2008年美國病理學(xué)家學(xué)會（College of American Pathologists，CAP）公布的調(diào)查結(jié)果，當(dāng)時已有＞95%的實(shí)驗(yàn)室均采用了CV＜5%的檢測儀器。劉蔚等[10]于2011年7～9月在全國范圍內(nèi)選擇具有代表性的606家醫(yī)院進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)參研單位中仍有＞1/5的實(shí)驗(yàn)室使用未經(jīng)NGSP認(rèn)證的儀器，有過半的實(shí)驗(yàn)室正常值參考范圍上限＞6%，且＞30%的實(shí)驗(yàn)室參考范圍上限≥6.5%，即超過了WHO推薦的糖尿病診斷切點(diǎn)。2012年7月13日，上海市臨床檢驗(yàn)中心暨臨床檢驗(yàn)質(zhì)量控制中心成功建立國際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）HbA1c一級參考方法[11]。

Bao等[12]對我國上海人群研究顯示，HbA1c 6.3%時特異性最高，其敏感性與單純FBG≥7.0mmol/L相似。Zhou等[13]對我國北京人群研究則顯示，HbA1c 6.0%可作為糖尿病診斷的最佳切點(diǎn)。李錦紅等[14]采用高壓液相免疫熒光色譜法，對南寧市1 503例糖尿病患者的HbA1c含量進(jìn)行檢測，糖尿病患者平均HbA1c含量為7.14%，而含量在6%～8%有895例，占總數(shù)的59.55%。張健等[15]認(rèn)為，HbA1c≥6.35%即可確診T2DM?？梢娢覈P(guān)于HbA1c標(biāo)準(zhǔn)及切點(diǎn)的相關(guān)研究差異較大，各研究的檢測方法也不盡相同，目前沒有一個統(tǒng)一且規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)。因此，我國糖尿病患者HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化及切點(diǎn)的制定任重道遠(yuǎn)，還需大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究。

2 GA

2.1 GA的特點(diǎn)

GA是一種酮胺類物質(zhì)，是血清白蛋白與葡萄糖發(fā)生非酶糖化反應(yīng)的產(chǎn)物，其形成的量與血糖濃度有關(guān)。白蛋白的代謝半衰期（15～20d）明顯短于Hb，其糖化的速度大約比Hb快10倍，且可以適應(yīng)血糖水平的細(xì)微波動。李青等[16]研究表明，GA能在血糖變化最顯著時更確切和及時地反映血糖水平。同時檢測GA和HbA1c有助于判斷高血糖的持續(xù)時間，確定患者是否有糖尿病史，然后客觀地評估糖代謝紊亂發(fā)生的時間及嚴(yán)重程度，以指導(dǎo)診治[17]。急性應(yīng)激情況下如外傷、感染等，患者易出現(xiàn)高血糖，此時難以與糖尿病鑒別。研究表明，GA≥17.5%可以用來鑒別是隱匿性糖尿病還是外傷等應(yīng)激引起的高血糖。

2.2 GA的影響因素

對于特殊人群，如貧血、妊娠、糖尿病性腎病和異常Hb病等，GA比HbA1c更能真實(shí)地反映血糖水平。資料顯示，處于鐵缺乏期的患者，其HbA1c水平都可能高于血糖的真實(shí)水平[18]，而GA水平無影響。由于異常Hb本身結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性以及與血糖結(jié)合的不穩(wěn)定性，使得HbA1c的檢測受影響，而GA測定不受影響。糖尿病性腎病患者HbA1c檢測結(jié)果偏低，而GA測定不受影響。

GA檢測不需空腹，不受運(yùn)動、藥物等影響，可任意時間采血，且不受紅細(xì)胞壽命因素影響。但是，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的GA測定方法，且有研究發(fā)現(xiàn)，血清蛋白更新速度影響GA水平[19]。白蛋白代謝增加的疾病，如腎病綜合征和甲狀腺功能亢進(jìn)，GA檢測值會偏低；白蛋白代謝降低的疾病，如肝硬變和甲狀腺功能降低，GA檢測值會偏高；GA水平與血液透析患者的預(yù)后密切相關(guān)，對于腎衰竭晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）患者，因其尿中大量蛋白的流失，導(dǎo)致白蛋白的代謝加速，此時GA水平偏低。受肥胖者的白蛋白更新速度快和白蛋白水平較高等原因影響，BMI越高則GA水平越低，反之亦然。高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是一種炎性因子，而炎癥可降低白蛋白合成率、提高白蛋白的分解代謝率，使白蛋白更新速度加快，所以GA的水平與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)。尿酸是動脈粥樣硬化的危險因素之一，它可以引起慢性炎癥，從而使得人體內(nèi)hs-CRP的水平升高而GA的水平降低，所以高尿酸血癥患者其GA水平偏低[20]。同樣，長期吸煙者以及高三酰甘油血癥患者其GA水平也偏低[21]。

3 高原地區(qū)糖尿病患者糖化蛋白的測定

3.1 低氧與Hb的關(guān)系研究

高原地區(qū)具有“高、寒、低、冷”的獨(dú)特氣候條件，少數(shù)民族飲食、生活習(xí)慣等也與平原地區(qū)有很大的差異，很大程度上影響了糖尿病的早期診斷及干預(yù)。馮信焰等[22]研究表明，海拔越高，空氣中含氧量越低，Hb水平就越高，海拔高度與Hb水平呈正相關(guān)，高原低氧環(huán)境是影響Hb水平變化的主要因素。但是又有研究表明，具有完全適應(yīng)的高原世居者，在低氧環(huán)境下似乎并不以增加Hb來提高攜氧量和組織攝氧量，而以改變Hb氧親和力來適應(yīng)環(huán)境。吳天一院士認(rèn)為，藏族世居者胸廓及肺發(fā)育良好，有較大的肺活量和肺總?cè)萘?，有較大的肺泡氧彌散面積及較高的通氣儲備，紅細(xì)胞數(shù)、Hb值保持在平原正常值范圍內(nèi)，海拔3 719～4 280m時，具有“最適紅細(xì)胞壓積”。黃益明等[23]研究發(fā)現(xiàn)，藏漢兩族高原紅細(xì)胞增多癥（high attitude polycythemia，HAPC）組具有較高平均血漿紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）水平，藏漢兩族HAPC組血清EPO平均活性降低。藏族與移居漢族在同等紅細(xì)胞壓積值時，其血清EPO的值較低，提示在紅細(xì)胞生成上EPO的表達(dá)不同[24]。

高海拔地區(qū)最大的特點(diǎn)就是低氧，低氧使機(jī)體紅細(xì)胞代償性增加，Hb升高，增強(qiáng)對氧的利用以適應(yīng)低氧環(huán)境。Hb質(zhì)和量的改變均會影響HbA1c水平。Hb量增加可使糖基化位點(diǎn)增加；而其質(zhì)的改變，如氨基酸變異、排列異常等也會影響糖基化效率。

3.2 高海拔地區(qū)糖尿病患者HbA1c的相關(guān)研究

國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，高海拔地區(qū)人群的Hb水平與平原、低海拔地區(qū)人群相比差異很大，高海拔地區(qū)紅細(xì)胞增多人群的HbA1c隨Hb含量升高而升高。Castillo等[25]發(fā)現(xiàn)海拔3 250m的健康人空腹血糖和三餐后血糖明顯低于海拔150m的健康人，這與Baracco等[26]的研究結(jié)果一致，他們比較了生活在海拔4 462m和110m的兩組人群的代謝指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)人群空腹血糖低于低海拔人群。姚勇利等[27]對青海省世居高海拔（3 600m）的無糖尿病的正常人研究表明，隨著Hb的升高，HbA1c也逐步升高。楊歷新等[28]的研究表明，平均海拔6m的蘇州地區(qū)與平均海拔2 260m的西寧市非糖尿病成年人FBG、2hPBG和HbA1c（愛科萊高效液相儀檢測）水平無差異，但與海拔2 800m的格爾木相比，盡管FBG和2hPBG無差異，但HbA1c存在差異。李宗霞等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)HbA1c水平與海拔有關(guān)。上述研究結(jié)果與鞠海兵等[30]對景洪市（海拔500m）、昆明市（海拔1 900m），麗江市（海拔2 420m）3個不同海拔的T2DM患者研究的結(jié)果不一致。他們的研究表明，海拔、民族、性別及年齡對T2DM患者Hb有影響，但對血糖和HbA1c（免疫比濁法）無明顯影響。Sayarlioglu等[31]的研究也表明，生活在海拔1 727m和海平面的兩組T2DM患者，血糖、HbAlc以及視網(wǎng)膜病變患病率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

李婭等[32]通過受試者工作特征曲線（ROC），采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法（Au 5 400全自動生化分析儀，英國朗道試劑盒）對昆明地區(qū)（平均海拔1 900m）不同糖耐量受檢人群的HbA1c診斷切點(diǎn)進(jìn)行探討。結(jié)果顯示，當(dāng)以FBG和2hPBG診斷糖尿病狀態(tài)時，對應(yīng)HbA1c最佳切點(diǎn)為7.1%，其中僅以2hPBG而忽略FBG診斷糖尿病狀態(tài)時，對應(yīng)HbA1c最佳切點(diǎn)為7.1%，空腹血糖升高和糖耐量異常狀態(tài)時，對應(yīng)HbA1c最佳切點(diǎn)為6.7%和6.6%。國內(nèi)流行病學(xué)研究中[33,34]同方法所得HbA1c的切點(diǎn)為6.1%和6.2%（高效液相法）。呂雪梅等[35]研究表明，HbA1c＞6.5%可作為西藏藏族糖尿病診斷切點(diǎn)，但不能充分識別糖尿病前期患者（四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病研究室，離子交換高效液相色譜法，美國Bio-Rid D-10全自動糖化血紅蛋白儀）。關(guān)于高原地區(qū)HbA1c診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)及切點(diǎn)的相關(guān)研究較少，已完成的研究檢測方法各異，結(jié)果更是相差甚遠(yuǎn)。

由于GA不受Hb及紅細(xì)胞壽命的影響，因此在不影響GA水平的前提下，在高原地區(qū)檢測GA可能比HbA1c更能反映真實(shí)的血糖水平，同時檢測血糖、GA、HbA1c可能更全面、更可靠。

4 展 望

綜上所述，對于高海拔地區(qū)糖尿病患者的糖化蛋白水平國內(nèi)外研究結(jié)果差異較大，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、多中心、大規(guī)模的調(diào)查研究證據(jù)。目前，高原地區(qū)糖尿病的診治可能不能完全按照現(xiàn)有的相關(guān)指南及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，對高原地區(qū)糖尿病患者的糖化蛋白水平尚無統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)及指南，確定符合高海拔地區(qū)的糖化蛋白標(biāo)準(zhǔn)對于更好地改善高原糖尿病患者的病情及生活質(zhì)量尤為重要。

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