內(nèi)臟脂肪素的研究進展

呂 薇, 吳玉家, 石 冰

綜 述

內(nèi)臟脂肪素的研究進展

呂 薇, 吳玉家, 石 冰

內(nèi)臟脂肪素； 肥胖； 脂代謝

脂肪組織作為一個功能活躍的內(nèi)分泌器官，其產(chǎn)生的脂肪細胞因子在脂代謝及肥胖的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。內(nèi)臟脂肪素(visfatin)是最近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子，可促進脂肪組織的分化、合成和蓄積，其血清含量與高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)，而與甘油三酯水平呈負相關(guān)。由于內(nèi)臟脂肪素的多種生物功能以及對脂代謝的調(diào)節(jié)作用參與肥胖的發(fā)病機制，因此，對其深入研究可能為肥胖癥的治療提供新的靶點。

內(nèi)臟脂肪素主要由內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生，是Fukuhara 等[1]從人和小鼠的內(nèi)臟脂肪分離中發(fā)現(xiàn)并命名的，其基因序列與1994年B Samal等發(fā)現(xiàn)的由淋巴細胞分泌的前B細胞集落增強因子( pre-B-cell colony enhancing factor, PBEF) 5′端非編碼序列相同，同時與尼克酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase, Nampt)這種胞內(nèi)蛋白是同一物質(zhì)。即內(nèi)臟脂肪素、PBEF、Nampt是同一蛋白的不同名稱，內(nèi)臟脂肪素與PBEF是Nampt的細胞外形式。內(nèi)臟脂肪素具有參與炎癥應答、類胰島素作用、調(diào)節(jié)糖脂代謝等生理功能。因此，對內(nèi)臟脂肪素的研究已成為當今的一個熱點，其與肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系?，F(xiàn)筆者對內(nèi)臟脂肪素與脂代謝及肥胖相關(guān)研究作一綜述。

1 內(nèi)臟脂肪素的基因結(jié)構(gòu)

人類內(nèi)臟脂肪素的基因位于7q22.1和7q31.33之間，全長34.7 kb，包含11個外顯子和10個內(nèi)含子。內(nèi)臟脂肪素的基因位于5′區(qū)轉(zhuǎn)錄起始點上游，3.2 kb的序列中有兩個特殊的啟動子區(qū)，這在一定程度上提示了內(nèi)臟脂肪素在不同組織中的表達可能有所不同。這兩個啟動子區(qū)有對多重激活和化學應答起重要作用的調(diào)控原件，如生長因子(GR)、激活蛋白因子(AP)-1、信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)和核因子(NFs)等的結(jié)合位點[2]。這些結(jié)合位點位于內(nèi)臟脂肪素啟動子結(jié)合區(qū)，為內(nèi)臟脂肪素在很多病理生理變化中的表達上調(diào)提供了重要依據(jù)。

內(nèi)臟脂肪素基因在遺傳上具有較為復雜的多態(tài)性，其啟動子區(qū)有多個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點。其遺傳多態(tài)性，在急性肺損傷(ALI)、敗血癥、創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)、急性冠脈綜合征中可能是一種保護因素[3-5]；對肥胖及Ⅱ型糖尿病人群的SNP進行統(tǒng)計學分析后提出，SNP對嚴重的肥胖及糖尿病這類多基因病在初期預防及遠期保護都有很明顯的作用[6-7]。

內(nèi)臟脂肪素的氨基酸序列在不同物種間具有高度的同源性。因此，內(nèi)臟脂肪素的生物學功能可能與其氨基酸序列高度保守有關(guān)。

2 內(nèi)臟脂肪素的表達及調(diào)節(jié)

內(nèi)臟脂肪素分布廣泛，現(xiàn)已證實其表達于脂肪組織、心臟、脾、肺、肝、腎、胰腺、大腦、骨髓、胎膜、肌肉組織、活化的淋巴細胞、巨噬細胞、羊膜上皮細胞及胸腺等組織中[8]。內(nèi)臟脂肪素的表達受激素、生長因子、脂多糖、藥物、毒素、運動、缺氧及飲食等多種因素影響。Liu等[9]的研究結(jié)果顯示，GLP-1可通過PKA途徑提高內(nèi)臟脂肪素mRNA的表達，并且這種調(diào)節(jié)作用有明顯的時間及劑量依賴性，同時使用毒胡蘿卜素內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導劑來處理3T3-L1 脂肪細胞，能引起內(nèi)臟脂肪素 mRNA表達下調(diào)。Stastny等[10]證明中歐人群中，內(nèi)臟脂肪素 SNP中rs2302559的多態(tài)性與循環(huán)中內(nèi)臟脂肪素水平相關(guān)。另有文獻報道[11]，炎癥因子TNF-α、IL-6、異丙腎上腺素及生長激素等可呈時間及濃度依賴性，抑制了內(nèi)臟脂肪素 mRNA的表達。機械牽張人羊膜上皮細胞4 h后mRNA的表達，胞內(nèi)和胞外分泌均顯著增加[12]。當細胞損傷或凋亡時產(chǎn)生炎癥反應后，三磷酸腺苷可介導激活的單核細胞產(chǎn)生大量的內(nèi)臟脂肪素[13]。除此之外，激素(地塞米松)、細胞因子(IL-1等)、運動、藥物、飲食等因素均可影響內(nèi)臟脂肪素的表達。

3 內(nèi)臟脂肪素的生物學功能

3.1 內(nèi)臟脂肪素與糖代謝及胰島素抵抗

Fukuhara等[1]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素能降低血糖水平。Xie等[14]在研究中證實，內(nèi)臟脂肪素可以使人類成骨細胞中的胰島素受體(insulin receptor, IR)酪氨酸殘基磷酸化，同時使成骨細胞對葡萄糖的攝取呈劑量依賴性提高。內(nèi)臟脂肪素在肝細胞內(nèi)也可促進葡萄糖攝取，且內(nèi)臟脂肪素的自分泌對肝臟中胰島素的敏感性起著重要的調(diào)節(jié)作用[15]。然而，Wanecq 等[16]在腹部皮下脂肪細胞體外研究中提出，體外培養(yǎng)的人成熟脂肪細胞所分泌的內(nèi)臟脂肪素缺乏直接的類胰島素作用。

目前，胰島素抵抗(insulin resistance, IR)被認為與脂肪組織中巨噬細胞相關(guān)性的一系列低水平炎癥相關(guān)，脂肪組織內(nèi)臟脂肪素基因表達水平與胰島素抵抗相關(guān)[17]。最近，對極低體質(zhì)量(extremely low birth weight， ELBW )新生兒血漿內(nèi)臟脂肪素及IR關(guān)系的研究中顯示，血清內(nèi)臟脂肪素水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)[18]。一項對埃及肥胖糖尿病患者與非糖尿病患者的血清內(nèi)臟脂肪素水平的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素與IR呈正相關(guān)[19]。

3.2 內(nèi)臟脂肪素的Nampt活性

內(nèi)臟脂肪素是Nampt的細胞外形式，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide， NAD)作為重要的輔助因子參與細胞內(nèi)很多重要的基本生理過程。Nampt是NAD補救合成途徑的關(guān)鍵酶，Nampt通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子(silence information regulators， SIRTs)的基因表達并抑制P53的積聚來延長人類血管平滑肌(smooth muscle cells， SMCs)的壽命。內(nèi)臟脂肪素參與管周脂肪組織介導的血管平滑肌細胞(VSMC)的增值[20]，內(nèi)臟脂肪素與胰島素受體結(jié)合發(fā)揮重要的炎癥作用，提示了內(nèi)臟脂肪素可能是慢性炎癥或肥胖及糖尿病過程中胰島β細胞的保護因子。

3.3 內(nèi)臟脂肪素與炎癥

內(nèi)臟脂肪素表達于多種組織細胞中, 具有調(diào)節(jié)免疫和促進炎癥反應的功能, 是與多種炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病密切相關(guān)的炎癥因子。在白細胞中發(fā)現(xiàn), 內(nèi)臟脂肪素mRNA的表達高于其他組織。內(nèi)臟脂肪素表達于正常妊娠胎膜中,在感染胎膜中表達量明顯升高[12]。早期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)患者的關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid, SF)中，內(nèi)臟脂肪素水平較正常人升高[21]。內(nèi)臟脂肪素作為炎癥因子尚參與動脈粥樣硬化、心肌梗死、炎癥性腸病、敗血癥、銀屑病、慢性肝炎、急性胰腺炎等急慢性炎癥性疾病的發(fā)病。

3.4 內(nèi)臟脂肪素與細胞生長、增殖及凋亡

內(nèi)臟脂肪素能夠有效地利用多余的葡萄糖延長細胞壽命，增加血管生成的活性[22]。內(nèi)臟脂肪素還能誘導血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell, VSMC) 的增殖[20]。內(nèi)臟脂肪素對細胞分化也有重要作用，如給健康人服用高劑量的內(nèi)臟脂肪素合成所需的底物即維生素B3，能誘導中性粒細胞分化[23]。內(nèi)臟脂肪素能有效抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)刺激物誘導的巨噬細胞的凋亡，并參與免疫細胞的基因毒性應激和氧化應激, 增強免疫細胞在應激下的生存能力。

4 內(nèi)臟脂肪素與脂代謝及肥胖

4.1 內(nèi)臟脂肪素與脂代謝

內(nèi)臟脂肪素能促進前脂肪細胞中的三酰甘油的聚集，并且與循環(huán)中高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol， HDL-C)呈正相關(guān)，與低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、甘油三酯(triglyceride， TG)呈負相關(guān)，這種相關(guān)性是獨立于肥胖和胰島素抵抗之外的，提示內(nèi)臟脂肪素與脂代謝紊亂有關(guān)[24]。HDL-C的改變與總血細胞中NAD濃度改變呈正相關(guān)，同時有報道稱NAD生物合成的底物-煙酸，是使HDL-C水平提高的最有效成分。NAD代謝可能對血漿中高水平的HDL-C及低水平TG的維持相關(guān)。作為NAD合成的關(guān)鍵酶，內(nèi)臟脂肪素間接影響了HDL-C與TG在血漿中的水平。

4.2 內(nèi)臟脂肪素與肥胖

肥胖可使多種疾病的發(fā)病率升高，如心血管疾病、肝臟疾病、糖尿病、炎癥性疾病、肺功能不全及癌癥等。肥胖狀態(tài)下的脂肪組織含有大量巨噬細胞，能合成和分泌多種促炎因子(如內(nèi)臟脂肪素、CRP、TNF-α、IL-6等)，因此，有學者認為肥胖是一種慢性非感染性、全身性炎癥的病理狀態(tài)[25]。內(nèi)臟脂肪素可誘導多種脂肪細胞因子的基因表達，從而影響脂肪代謝，這提示其可促進脂肪組織的合成、分化和積累增加，與肥胖的發(fā)生有著密切聯(lián)系。

4.2.1 血清內(nèi)臟脂肪素與脂肪組織中內(nèi)臟脂肪素的基因表達 Fukuhara等[1]研究表明,血清內(nèi)臟脂肪素水平與內(nèi)臟脂肪含量密切相關(guān)，通過計算機斷層掃描皮下脂肪組織的含量與血清內(nèi)臟脂肪素水平有較弱的關(guān)聯(lián)。Berndt 等[26]對體形偏瘦以及不同程度肥胖人群的皮下及內(nèi)臟脂肪組織中，內(nèi)臟脂肪素mRNA的表達和血清內(nèi)臟脂肪素水平進行研究，發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)臟脂肪素水平與內(nèi)臟脂肪組織中內(nèi)臟脂肪素 mRNA的表達、BMI以及體脂百分比(即脂肪含量占總體質(zhì)量的百分比)呈顯著正相關(guān)，然而，血清內(nèi)臟脂肪素水平與皮下脂肪組織中內(nèi)臟脂肪素 mRNA的表達并沒有關(guān)聯(lián)。近年來，Barth 等[27]對內(nèi)臟脂肪素mRNA在人皮下與內(nèi)臟脂肪組織中表達研究中發(fā)現(xiàn), 內(nèi)臟脂肪素mRNA在皮下及內(nèi)臟脂肪組織中的表達無明顯差異，肥胖人群的內(nèi)臟及皮下脂肪中的內(nèi)臟脂肪素mRNA表達明顯高于正常體質(zhì)量人群。Hosseinzadeh-Attar 等[28]通過對病態(tài)肥胖經(jīng)減肥外科手術(shù)治療后，體質(zhì)量減輕患者的血清樣本中分析內(nèi)臟脂肪素水平發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者的血清內(nèi)臟脂肪素水平明顯下降，同時伴有BMI、腰圍(WC)和腰臀比(WHR)下降及脂聯(lián)素水平升高，這種改變獨立于胰島素抵抗及血糖變化。

4.2.2 內(nèi)臟脂肪素水平對體內(nèi)脂肪分布的性別差異 近年來，Kamińska 等[29]通過實驗證實，肥胖患者的血清內(nèi)臟脂肪素水平與WHR呈負相關(guān)，與臀圍呈正相關(guān)，提高血清內(nèi)臟脂肪素水平后，脂肪組織的分布更傾向于下半身肥胖型，而不是向心性肥胖。這提示了內(nèi)臟脂肪素水平對大腿及臀部的皮下脂肪相對于內(nèi)臟脂肪的分布更有決定性，但這項研究局限于有72%受試者為女性，而女性主要為下半身肥胖型，即脂肪組織主要在大腿及臀部積累。Belo 等[7]證實，血清內(nèi)臟脂肪素水平與BMI及WC呈正相關(guān)。在Jian 等[30]對小群體肥胖男性進行研究發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)臟脂肪素水平與WHR呈正相關(guān)，提示內(nèi)臟脂肪素可能是男性向心性肥胖發(fā)生相關(guān)因素，與女性較多樣本研究結(jié)果對比可見血清內(nèi)臟脂肪素水平對身體脂肪分布的調(diào)節(jié)具有性別依賴性。然而，另一項研究結(jié)果恰恰相反，對生長激素缺乏癥這類患來說，他們的WHR與血清內(nèi)臟脂肪素水平呈反比[31]。

4.2.3 內(nèi)臟脂肪素水平對青少年體內(nèi)脂肪的分布影響 Krzystek-Korpacka 等[32]對青少年肥胖人群的研究顯示，青少年血清中內(nèi)臟脂肪素含量無明顯性別差異性，青春期前男孩比女孩的血清內(nèi)臟脂肪素含量均較低，但青春期男孩的血清內(nèi)臟脂肪素含量較青春期前的男孩升高，考慮與青春期男孩暫時的IR或體內(nèi)雄性激素影響作用，具體的原因還應進一步研究證實。脂肪組織在體內(nèi)的分布有性別差異，但肥胖類型與血清內(nèi)臟脂肪素水平之間的關(guān)系及內(nèi)臟脂肪素mRNA在內(nèi)臟及皮下脂肪中的表達水平差異的結(jié)果，目前仍有爭議。由于其可能調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪的積累，通過各種方式調(diào)節(jié)血清內(nèi)臟脂肪素水平來治療肥胖癥，現(xiàn)已成為目前治療肥胖癥的一個新的研究方向。

5 展望

內(nèi)臟脂肪素是與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病等炎癥代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的一種新型脂肪細胞因子，雖然其在相關(guān)疾病中的生理、病理意義尚不十分明確，許多結(jié)論存在分歧，但其在疾病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。血清內(nèi)臟脂肪素水平對體內(nèi)脂肪分布的調(diào)節(jié)具有性別差異，但引起其性別差異的原因不甚明確。筆者考慮是否與人血清性激素水平相關(guān)，尤其是男性血清雄性激素水平與血清內(nèi)臟脂肪素水平相關(guān)，目前國內(nèi)外鮮見相關(guān)報道。肥胖與上述疾病有著密切聯(lián)系，且是各種疾病發(fā)生、發(fā)展的潛在危險因素，血清內(nèi)臟脂肪素水平與肥胖明確相關(guān)，對其深入研究可對肥胖的治療提出新的靶點。

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解放軍第三○九醫(yī)院課題(2013MS-009)

100091 北京，解放軍第三○九醫(yī)院 整形美容科

呂 薇(1988-)，女，遼寧本溪人，碩士研究生.

石 冰，100091,解放軍第三○九醫(yī)院 整形美容科,電子信箱：shiibing610@sohu.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.01.017

2013-11-28)