肝移植術(shù)后高血壓患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

翟 穎，蔣 媛，朱立勤，田雪飛（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；.天津市人民醫(yī)院，天津30011；3.天津市第一中心醫(yī)院，天津 30019；3.中國(guó)人民解放軍第6醫(yī)院，天津 300381）

高血壓是肝移植患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致移植肝功能喪失及心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，發(fā)生率很高。據(jù)報(bào)道，在肝移植后的1、12、60個(gè)月，新發(fā)病的高血壓人數(shù)可分別達(dá)到25.8%、43.4%、55.1%［1］。隨著病情穩(wěn)定及免疫抑制劑的撤減，大多數(shù)肝移植患者的高血壓可得到不同程度的控制，但約半數(shù)的患者仍有高血壓。目前，腎移植術(shù)后高血壓患者降壓藥的合理使用已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，而肝移植術(shù)后高血壓治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)的相關(guān)研究尚少。本文結(jié)合肝移植后高血壓的特點(diǎn)，對(duì)其監(jiān)護(hù)要點(diǎn)進(jìn)行分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 肝移植術(shù)后高血壓的發(fā)病特點(diǎn)

肝移植術(shù)后高血壓是臨床常見(jiàn)的問(wèn)題。肝移植術(shù)后致血壓升高的原因可能包括移植后免疫反應(yīng)、肝腎功能不全，以及藥物因素如免疫抑制劑和激素等。目前普遍認(rèn)為，造成高血壓的主要因素是免疫抑制劑［2］。常用的免疫抑制劑包括環(huán)孢素A（CsA）、他克莫司（FK506）、嗎替麥考酚酯（驍悉）、潑尼松、硫唑嘌呤、雷帕霉素等，此外還有抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗CD3單抗（OKT3）等。激素對(duì)血壓的影響不可忽略，但隨著新型免疫抑制劑的使用，與之相比較，激素的用量逐漸減少，因此激素不再被視為導(dǎo)致高血壓的主要因素。

目前對(duì)免疫抑制劑引起高血壓的機(jī)制尚未明確，可能有多種機(jī)制參與。CsA和FK506均為鈣調(diào)磷酸酶（CaN）抑制劑，通過(guò)抑制Ca2+/鈣調(diào)素依賴的CaN而起作用。如CsA可增加血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)的作用，增強(qiáng)對(duì)交感神經(jīng)刺激的敏感性，導(dǎo)致水鈉潴留，引起血壓升高［3］。FK506 可能是通過(guò)升高內(nèi)皮素并且降低一氧化氮引起血壓升高的，使血管對(duì)腎上腺素敏感性上升，降低其對(duì)乙酰膽堿和硝普鈉的敏感性［4］。另一方面，CaN分布廣泛，在神經(jīng)組織、T淋巴細(xì)胞中含量豐富，在心臟及骨骼肌中表達(dá)較高，肺、脾、胰、腎、子宮、血小板及肝組織中均存在。而現(xiàn)有的免疫抑制劑（CsA 和FK506）是非選擇性的CaN 抑制劑，可能造成心血管等系統(tǒng)的不良反應(yīng)［5］。

2 血壓控制目標(biāo)

肝移植術(shù)后高血壓患者以收縮壓、舒張壓同時(shí)升高為主，單純收縮壓或舒張壓升高少見(jiàn)，肝移植術(shù)后血壓控制的目標(biāo)為收縮壓＜140 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa），舒張壓＜90 mm Hg。通過(guò)24 h血壓動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)約有1/3的患者表現(xiàn)為夜間血壓升高［6］，因此需要對(duì)患者夜間的血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)，全面評(píng)價(jià)血壓水平。

3 不同免疫抑制劑對(duì)移植術(shù)后血壓的影響

免疫抑制劑是移植術(shù)后高血壓的常見(jiàn)影響因素。CsA是免疫抑制劑引起高血壓最為明顯的藥物。在導(dǎo)致高血壓的同時(shí)可伴有不同程度的肝、腎功能異常與高血脂癥［7］。CsA導(dǎo)致的高血壓其特征為正常的晝夜節(jié)律消失或夜間性高血壓，患者經(jīng)常夜間頭痛和夜間排尿增多，24 h最高血壓值往往出現(xiàn)在夜間［8］。多項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)于FK506 代替CsA 的患者，其白天平均血壓可從（149±12）/（95±8）mm Hg降至（138±13）/（87±9）mm Hg，夜間平均血壓也顯著降低［9］。但FK506更易引起血糖升高。嗎替麥考酚酯與雷帕霉素則對(duì)血壓無(wú)明顯影響，而后者則最易導(dǎo)致高血脂而增加心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)，且聯(lián)用雷帕霉素與CsA，可能會(huì)因雷帕霉索加重CsA的毒性使血壓較單獨(dú)使用CsA 偏高。因此，二者合用應(yīng)減少CsA 的量。使用皮質(zhì)激素類藥治療，與其相關(guān)的高血壓則呈劑量依賴性［10］，低劑量使用對(duì)血壓影響不大，因此應(yīng)盡早使其減量至最小維持劑量，以減少其對(duì)血壓的影響。

在維持移植肝臟的功能的前提下，應(yīng)調(diào)整免疫抑制劑的方案，以減少其對(duì)血壓的影響。同時(shí)，還應(yīng)考慮患者有無(wú)高血糖、高血脂等其他基礎(chǔ)疾病。如有條件，可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并調(diào)整藥物劑量。

4 肝移植術(shù)后高血壓的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)

臨床藥師需結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病與降壓藥特點(diǎn)合理選擇降壓藥。用藥期間，需要注意以下問(wèn)題：（1）關(guān)注免疫抑制劑的不良反應(yīng)；（2）監(jiān)護(hù)降壓藥與免疫抑制劑及其他治療藥物之間的相互作用；（3）監(jiān)護(hù)患者夜間的血壓變化情況。因CsA常引起血壓的晝夜節(jié)律消失及夜間高血壓，所以特別應(yīng)對(duì)使用CsA的患者進(jìn)行夜間血壓監(jiān)控，全面評(píng)價(jià)血壓水平及時(shí)調(diào)整治療方案。

4.2 移植術(shù)后高血壓的藥物治療特點(diǎn)

常用的降壓藥有鈣通道阻斷劑（CCB）、血管緊張素酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、腎上腺素β-受體阻滯劑以及利尿劑。目前，CCB常被作為首選藥使用。

4.2.1 肝移植術(shù)后不同合并癥患者對(duì)降壓藥的選擇。CCB類藥是各種器官移植后高血壓治療中最常用的降壓藥。CCB類藥能夠減輕CsA 引起的血管收縮，降低周圍血管阻力和腎血管阻力，使腎小球?yàn)V過(guò)率和有效腎血漿流量升高。CCB 類藥能夠減輕CsA 引起的血管收縮，擴(kuò)張入球動(dòng)脈，增加尿鈉排除，可以說(shuō)CCB類藥對(duì)腎臟的所有作用，幾乎均與CsA對(duì)腎臟的作用相反。同時(shí)，CCB 類藥不會(huì)對(duì)血鉀、血糖等產(chǎn)生影響，適用于糖耐量降低患者，由于其擴(kuò)血管作用，對(duì)于同時(shí)伴有舒張壓較高者（超過(guò)90 mm Hg），也有較好的作用［11］。

除了高血壓外，肝移植術(shù)后患者還常伴有不同基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、心血管疾病和腎功能不全等，對(duì)不同疾病患者降壓應(yīng)適用不同藥物，見(jiàn)表1。

表1 伴不同疾病的肝移植術(shù)后患者適用降壓藥的選擇［12-13］Tab 1 Selection of antihypertensive agents in patients with different disease after undergoing liver transplant

4.2.2 肝移植術(shù)后降壓治療常見(jiàn)的藥物聯(lián)用和藥物相互作用情況。①常見(jiàn)的聯(lián)用降壓。CCB 類藥與ACEI、ARB 類藥合用，可避免因使用CCB類藥增加腎小球內(nèi)壓的缺點(diǎn)，因后者可減少進(jìn)入腎小球的壓力；與β-受體阻滯劑合用則可抵消CCB類藥如硝苯地平的反射性加速心率的作用，而維拉帕米、地爾硫與β-受體阻滯劑合用則會(huì)加重心臟抑制、心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯；CCB 類藥與利尿劑聯(lián)用同樣可減輕因擴(kuò)血管而引起的水鈉潴留，并加強(qiáng)降壓效果［13］。ACEI類藥由于增加緩激肽水平，引起患者干咳，與β-受體阻滯劑聯(lián)用，可加重患者的干咳。ACEI 或ARB 類藥聯(lián)用噻嗪類利尿劑可抵消其血鉀升高并消除水腫。②CCB類藥與其他藥物的常見(jiàn)相互作用。部分CCB類藥通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)作用影響CsA代謝［14-15］，使CsA 清除減少，血濃度可增加40%～50%。不同的CCB 類藥對(duì)CsA代謝的影響不同，硝苯地平、氨氯地平對(duì)CsA的血藥濃度無(wú)影響，而地爾硫、尼卡地平、維拉帕米可增加CsA 的血藥濃度。維拉帕米、地爾硫也有升高FK506 血藥濃度的作用。③ACEI/ARB類藥與其他藥物的常見(jiàn)相互作用。ACEI類藥中的卡托普利與硫唑嘌呤合用，有發(fā)生血液學(xué)異常的可能。ACEI/ARB類藥與FK506合用，可能加重原有的高鉀血癥的不良反應(yīng)，應(yīng)監(jiān)護(hù)血鉀水平。④利尿劑與其他藥物的常見(jiàn)相互作用。保鉀利尿藥與CsA合用，可能引起血鉀升高，應(yīng)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化。

4.2.3 肝移植術(shù)后降壓藥的其他監(jiān)護(hù)點(diǎn)。（1）CCB類。CCB類藥肝移植術(shù)后高血壓的首選藥物，有獨(dú)立于降壓作用的腎臟保護(hù)作用。其主要監(jiān)護(hù)點(diǎn)有：①心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、不穩(wěn)定型心絞痛患者需慎用。②常見(jiàn)不良反應(yīng)為水腫、頭痛和面部潮紅，嚴(yán)重時(shí)有心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)對(duì)患者的心率情況進(jìn)行監(jiān)護(hù)。③長(zhǎng)期應(yīng)用，可選用不良反應(yīng)較少的長(zhǎng)效鈣拮抗劑，如非洛地平、氨氯地平等，有利于平穩(wěn)降壓。④當(dāng)使用如維拉帕米和地爾硫等影響免疫抑制劑血藥濃度的藥物時(shí)，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，并及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑的劑量。

（2）ACEI/ARB類。ACEI/ARB類藥的優(yōu)點(diǎn)是有明確的腎臟保護(hù)作用，可減少進(jìn)入腎小球的血壓，而入球血壓是腎小球損害過(guò)程的一個(gè)重要因素。同時(shí)，該類降壓藥可減少蛋白尿、降低血紅蛋白［16］。ARB類藥如氯沙坦還具有減少因合用免疫抑制劑而產(chǎn)生的高尿酸的作用［17］。其監(jiān)護(hù)點(diǎn)有：①應(yīng)首先排除腎動(dòng)脈狹窄，并在用藥后的前幾周嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能及血鉀，若血肌酐輕度升高，且不停藥能在兩周內(nèi)復(fù)原者，為正常藥物反應(yīng)，可不必停藥；反之，則需要停藥。②腎功能顯著受損的患者，如果血肌酐＞3 mg/dl或者腎小球?yàn)V過(guò)率低于30 ml/min/1.73 m2則需禁用。③可能導(dǎo)致貧血，需定期復(fù)查血常規(guī)。

（3）β-受體阻斷劑類。該類藥能夠降低心臟收縮功能，減輕心力衰竭癥狀，降低因心肌梗死、冠狀動(dòng)脈疾病導(dǎo)致猝死的發(fā)生率。其監(jiān)護(hù)點(diǎn)有：①對(duì)有周圍血管病、心臟傳導(dǎo)阻滯、哮喘、慢性阻塞性肺疾病的患者均禁用。②可能導(dǎo)致高鉀血癥、血脂異常和糖耐量降低，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)患者的血鉀、血脂和血糖水平。③在服用CaN 抑制劑、雷帕霉素、強(qiáng)的松的患者，應(yīng)注意其血脂和血糖變化［10］。

（4）利尿劑。利尿劑適用于輕、中度高血壓患者，是抗高血壓的基礎(chǔ)用藥。其監(jiān)護(hù)點(diǎn)有：①噻嗪類藥禁用于痛風(fēng)患者，慎用于糖脂代謝異?；颊摺＂陔S訪檢查血電解質(zhì)，尤其是肝腎功能均損害者的腎功能、肝功能、血糖、血尿酸、酸堿平衡情況及聽(tīng)力。③腎功能顯著受損時(shí)，選用袢利尿劑（如呋塞米），使用中應(yīng)注意補(bǔ)鉀。④肝移植術(shù)后大量補(bǔ)液是發(fā)生心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一，中心靜脈壓較高，可能是導(dǎo)致術(shù)后早期高血壓的主要因素。應(yīng)盡可能限制液體入量，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，保證術(shù)后早期液體負(fù)平衡，有利于血壓的控制［18］。

5 結(jié)語(yǔ)

肝移植患者高血壓藥的選擇，應(yīng)在治療原發(fā)性高血壓的理論基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的個(gè)體情況，充分考慮其可能的禁忌證、不良反應(yīng)及與免疫抑制藥物的相互作用。在降壓藥的選擇上，通常應(yīng)選用CCB 類藥，可以擴(kuò)張腎臟及全身阻力血管，效果較好，大多數(shù)患者的血壓可得到較好的控制，只有少數(shù)患者需要加用另一種降壓藥。其次，選用ACEI、ARB和利尿劑，但需注意保持患者的電解質(zhì)平衡和保護(hù)其腎功能。

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