復(fù)方斑蝥膠囊治療原發(fā)性肝癌的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

曹 陽（中國人民解放軍第210醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連 116000）

原發(fā)性肝癌（Primary hepatocellular carcinoma，PHC）是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐年升高。腫瘤免疫治療一直是腫瘤研究的重要內(nèi)容，打破腫瘤細(xì)胞免疫抑制是抗腫瘤治療的重要方向之一。我國中醫(yī)以“扶正祛邪”的治則治療腫瘤，對(duì)提高患者的機(jī)體免疫功能、改善生存狀態(tài)起著重要作用［1］。復(fù)方斑蝥膠囊（康賽迪膠囊）為抗癌中成藥，具有破血消瘀、攻毒蝕瘡、調(diào)節(jié)免疫的作用，對(duì)抗腫瘤治療具有顯著的效果［2］。2010年1月至2014年1月，中國人民解放軍第210 醫(yī)院（簡稱“我院”）采用復(fù)方斑蝥膠囊治療原發(fā)性肝癌患者68例，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇136例原發(fā)性肝癌患者，均為我院2010年1月至2014年1月住院治療患者，符合中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期，經(jīng)影像、甲胎蛋白（AFP）檢測、穿刺病理診斷證實(shí)，Karnofsky 評(píng)分≥50 分，預(yù)期生存期為3 個(gè)月的Ⅱ、Ⅲ期患者。排除肝血管瘤、轉(zhuǎn)移性肝癌患者。其中，男性78 例，女性58 例，年齡32～78 歲；術(shù)后復(fù)發(fā)32 例；肝功能Child-Pugh（CP）分級(jí)，A 級(jí)62 例，B 級(jí)74 例。根據(jù)數(shù)字表將136例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組（各68例）。兩組患者性別、年齡、病史、乙肝表面抗原（HBsAg）陽性（+）比率、病情分期、臨床表現(xiàn)等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab 1 Clinical data of two groups

兩組患者均采用FAP 化療方案：5-氟尿嘧啶（5-FU）500 mg，d1～5；表柔比星（表阿霉素，E-ADM）40～60 mg，d1；順鉑（DDP）40 mg，d1～3。5 d 為1 個(gè)周期，21 d 重復(fù)1 次，2 個(gè)周期為1個(gè)療程?；熎陂g，觀察組在此基礎(chǔ)上加用復(fù)方斑蝥膠囊（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z52020238）口服，每日2次，每次3粒，2個(gè)周期為1個(gè)療程。觀察并比較兩組患者治療期間發(fā)生的毒副反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、總膽紅素升高、血清肌酐水平升高。毒副反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)［3］

根據(jù)WHO 實(shí)體瘤的近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4 個(gè)等級(jí)：完全緩解（CR），即腫瘤完全消失；部分緩解（PR），即腫瘤縮小50%以上；無變化（NC），即腫瘤縮小不到50%或增大未超過25%；進(jìn)展（PD），即1個(gè)或多個(gè)病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。以CR＋PR計(jì)算總有效率。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)定［4］

根據(jù)Karnofsky 評(píng)分進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)定：提高，即治療前后評(píng)分提高10 分；降低，即評(píng)分減少10 分；穩(wěn)定，即評(píng)分無變化。以提高＋穩(wěn)定計(jì)算改善率。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本（C）包括患者誤工費(fèi)、治療費(fèi)用、檢查費(fèi)用、藥品費(fèi)用等，由無形成本、間接成本、直接成本組成。本文以2008 年的價(jià)格計(jì)算，只計(jì)算輸液費(fèi)用和藥品費(fèi)用。效果（E）指藥物治療的效應(yīng)或結(jié)果。本文以總有效率計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全部數(shù)據(jù)均采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組NC 34 例，PD 6 例，總有效率為41.2%（28/68）；對(duì)照組NC 20 例，PD 24 例，總有效率35.3%（24/68）。觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者進(jìn)展率為8.8%，明顯低于對(duì)照組的35.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較

觀察組生活質(zhì)量下降12例，改善率為82.4%；對(duì)照組生活質(zhì)量下降26 例，改善率為61.8%。觀察組生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者的臨床療效比較Tab 2 Clinical efficacy of two groups

表3 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較Tab 3 Improvement of quality of life in two groups

兩組改善率比較：χ2＝6.482，P＜0.05

Comparison of rate of patients with improvement of quality of life between two groups：χ2＝6.482，P＜0.05

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)比較

觀察組發(fā)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、總膽紅素升高、血清肌酐水平升高的例數(shù)均明顯少于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者毒副反應(yīng)比較（例）Tab 4 Toxic side effects in two groups（case）

2.4 兩組患者用藥的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

觀察組用藥的成本-效果比為77.1，對(duì)照組用藥的成本-效果比為80.8，見表5。說明觀察組在對(duì)照組化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療肝癌具有更高的藥物經(jīng)濟(jì)性，是相對(duì)較優(yōu)的治療方案。

表5 兩組患者用藥的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)Tab 5 Economic evaluation of two groups

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性度高，易發(fā)生早期播散和轉(zhuǎn)移，許多患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，導(dǎo)致使用單一治療方法如手術(shù)、化療、放療等療效不理想；而肝動(dòng)脈藥物栓塞化療費(fèi)用較高，經(jīng)濟(jì)困難的患者無法接受［5］?；煘槌Ｓ梅椒ㄖ?，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損傷了機(jī)體的免疫、造血、消化等系統(tǒng)，一般患者不能堅(jiān)持重復(fù)治療［6］。因此，為了提高中晚期肝癌患者的治療效果，尋找合理的治療藥物和治療途徑仍是目前主要的研究方向之一。

3.1 復(fù)方斑蝥膠囊的作用機(jī)制及應(yīng)用情況

復(fù)方斑蝥膠囊是利用現(xiàn)代技術(shù)研制的抗腫瘤純中藥制劑，由斑蝥、人參、黃芪、三棱、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、熊膽粉等組成［7］。方中人參大補(bǔ)元?dú)?；黃芪補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表；方中女貞子補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰脊；山茱萸補(bǔ)腎助陽，與女貞子合用可補(bǔ)腎中真陰、真陽，使元?dú)獾脧?fù)。上述諸藥相配，共奏調(diào)理氣血陰陽、扶止培本之功。斑蝥、熊膽粉以毒攻毒，解毒散結(jié)；三棱、莪術(shù)行氣破血，逐瘀散結(jié)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，復(fù)方斑蝥膠囊通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力和直接殺傷腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮其抗癌作用，具有阻斷癌細(xì)胞分裂周期的M期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、破壞癌細(xì)胞骨架及其超微結(jié)構(gòu)、抑制腫瘤血管新生、提高癌細(xì)胞的呼吸抑制率和溶酶體酶活性的作用［8］；同時(shí)，具有刺激骨髓增生及骨髓細(xì)胞DNA合成、升高白細(xì)胞的作用；與多種化療藥物聯(lián)用可以增加療效，促進(jìn)骨髓造血功能，且不增強(qiáng)化療藥物毒性，并減少化療毒副反應(yīng)，安全可靠，療效滿意。黃秀君等［9］應(yīng)用復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合NP化療方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)52.63%，顯著高于對(duì)照組（僅用NP方案）的有效率32.43%（P＜0.05）；出現(xiàn)血細(xì)胞下降及消化道反應(yīng)的幾率明顯低于對(duì)照組，在食欲及Karnofsky評(píng)分增加方面均優(yōu)于對(duì)照組。以上證明復(fù)方斑蝥膠囊具有抗腫瘤作用，可以提高機(jī)體免疫力，改善患者狀態(tài)，升高白細(xì)胞。

3.2 本組研究情況

表2 結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的總有效率高于對(duì)照組，進(jìn)展率明顯低于對(duì)照組（8.8% vs. 35.3%，P＜0.05），與李麗娜等［10］的報(bào)道一致，進(jìn)一步說明復(fù)方斑蝥膠囊能顯著提高機(jī)體的免疫功能、提高療效。表3、表4結(jié)果顯示，觀察組患者生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組，發(fā)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、總膽紅素升高、血清肌酐水平升高等毒副反應(yīng)的例數(shù)均明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)復(fù)方斑蝥膠囊具有減輕化療的毒副作用、改善晚期肝癌患者生存質(zhì)量的作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥膠囊中的主要有效成分斑螫素能迅速直達(dá)病灶，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生周期性阻滯，抑制DNA和RNA的合成，主動(dòng)殺死癌細(xì)胞，對(duì)Hela 細(xì)胞、食管癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、腸道癌細(xì)胞均有很強(qiáng)的殺滅或抑制作用，且量效關(guān)系明顯［11-12］。該藥可活化機(jī)體效應(yīng)細(xì)胞和細(xì)胞因子，激活抑癌基因，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的能力，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，并保護(hù)正常細(xì)胞不受損傷［13-15］。

3.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)常用方法包括成本效益分析、成本效果分析、成本效用分析以及最小成本分析。其中成本效果分析應(yīng)用最為廣泛。成本效果分析法常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)為成本-效果比（C/E），用于表示單位效果所花費(fèi)的成本。治療方案的成本-效果比越低，則經(jīng)濟(jì)性越好。表5 結(jié)果顯示，觀察組用藥的成本-效果比（77.1）明顯低于對(duì)照組的成本-效果比（80.8），說明化療聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療肝癌具有更高的藥物經(jīng)濟(jì)性。

綜上，在肝癌化療中，復(fù)方斑蝥膠囊與化療藥物具有協(xié)同作用，可以提高療效，減輕或消除因化療帶來的各種毒副反應(yīng)，從而改善患者的生活質(zhì)量，且具有較高的藥物經(jīng)濟(jì)性，是相對(duì)較優(yōu)的治療方案。

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