晚期結(jié)直腸癌患者維持治療——優(yōu)化方案的選擇Δ

趙 磊，李 琴（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 100050；2.消化疾病癌前病變北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050；3.北京市消化疾病中心，北京 100050）

在過(guò)去的10 年里，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）的治療取得了很大的進(jìn)展。隨著臨床引入新藥如伊立替康和奧沙利鉑，以及現(xiàn)代生物藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等，使患者反應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）、總生存期（Overall survival，OS）分別提高至50%～60%、9～11 個(gè)月、20～24 個(gè)月［1］。盡管治療已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，并且業(yè)已證明，對(duì)于化療獲益的患者，選擇某種形式的維持治療是更好的選擇［2］；但是，對(duì)于維持治療方案的選擇，是選擇結(jié)直腸癌治療中的基石藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）注射，還是選擇其更加方便和低毒的口服劑型，抑或是加入抗血管生成劑等靶向藥物，仍然存在爭(zhēng)議。本文將對(duì)mCRC 維持治療的優(yōu)化方案選擇進(jìn)行總結(jié)，以期為患者提供最優(yōu)的個(gè)體化維持治療方案。晚期結(jié)直腸癌患者維持治療試驗(yàn)方案見(jiàn)圖1［注：圖中DDC 表示疾病控制期（Duration of disease control）；LA/LV 表示亞葉酸鈣（Levofolinate）；S-1 表示替吉奧，一種口服氟尿嘧啶衍生物］。

圖1 晚期結(jié)直腸癌患者維持治療試驗(yàn)方案匯總

1 以氟尿嘧啶類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物維持治療

1.1 以5-FU為基礎(chǔ)的維持治療

OPTIMOX-1研究是第一個(gè)打破“持續(xù)化療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副作用為止”壁壘的研究，該研究提示暫停奧沙利鉑，僅用LV＋5-FU的維持治療mCRC是安全有效的治療策略［3］。在隨后的OPTIMOX2 研究中，更是提示了與進(jìn)入完全無(wú)化療間歇期（Completely chemotherapy-free interval，CFI）的患者相比，LV＋5-FU 維持治療患者的OS 和PFS 均有延長(zhǎng)，獲益顯著［4］。以上的研究說(shuō)明了以5-FU 作為mCRC 化療的基石，在維持治療中仍具有較高地位，其用于mCRC的維持治療安全有效。

1.2 卡培他濱的維持治療

卡培他濱是新一代的口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物，是一種細(xì)胞周期特異性抗代謝類(lèi)藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用具有較高的選擇性［5］。早在2006年就進(jìn)行的關(guān)于一線FOLFOX-4化療研究結(jié)果顯示，應(yīng)用卡培他濱作為維持治療直至病情進(jìn)展的研究，患者反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為9.2 個(gè)月，PFS 達(dá)8.6 個(gè)月［6］。在隨后的XelQuali 研究［7］中，患者一線采用XELOX 方案，對(duì)34例客觀緩解和疾病穩(wěn)定的患者進(jìn)行卡培他濱的維持治療，中位PFS為8.1個(gè)月，中位OS為23.1個(gè)月。從XELOX到卡培他濱的維持治療大部分的副作用都明顯降低?？梢?jiàn)，短程的一線化療方案后應(yīng)用卡培他濱維持治療，為未經(jīng)治療的mCRC患者提供了一個(gè)有效且能耐受的治療選擇；而且通過(guò)限制奧沙利鉑用量，將累積的神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)最小化，而口服的卡培他濱更方便，患者更容易接受。

1.3 替吉奧的維持治療

替吉奧（S-1）作為維持治療的引入，也是基于OPTIMOX-1試驗(yàn)，具有代表性的就是來(lái)自日本的CCOG-0704 研究［8］。該研究共納入30 例未經(jīng)治療的mCRC 患者，經(jīng)過(guò)6 個(gè)周期的mFOLFOX6 治療后，后應(yīng)用口服S-1 進(jìn)行維持治療。當(dāng)口服S-1 4個(gè)周期或腫瘤進(jìn)展之后重新應(yīng)用mFOLFOX6方案治療，主要的研究終點(diǎn)為DDC。接受S-1維持治療后，70%的患者獲得了疾病緩解或疾病穩(wěn)定，中位DDC和PFS分別為9.3個(gè)月和7.9 個(gè)月。研究表明，mFOLFOX6 的“stop-and-go”聯(lián)合口服S-1單藥作為維持治療的療效與之前的研究相當(dāng)，而嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率比之前則明顯降低。在S-1的維持治療過(guò)程中，無(wú)一例患者發(fā)生神經(jīng)毒性。因此，為了尋求方便的、更好耐受的方案，S-1可以作為維持治療的合適選擇。

2 靶向藥物的維持治療

2.1 單藥靶向藥物的維持治療

貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，通過(guò)抑制腫瘤血管生成的作用，發(fā)揮抗腫瘤作用［9］。但在晚期結(jié)直腸癌的一線、二線治療中，貝伐單抗均需與化療聯(lián)合使用，單用貝伐單抗作用微弱。那么在維持治療中，單用貝伐單抗是否可行呢？

NO16966試驗(yàn)的結(jié)果提供了貝伐單抗可以用作維持治療的直接的證據(jù)［10-11］。在這個(gè)研究中，患者在標(biāo)準(zhǔn)化療之后，進(jìn)行了使用貝伐單抗的維持治療與安慰劑的對(duì)比，維持治療階段兩組的PFS分別為9.4個(gè)月和8.0個(gè)月（P＝0.002 3），中位OS分別為21.3個(gè)月和19.9個(gè)月（P＝0.077），貝伐單抗組的生存獲益均明顯優(yōu)于安慰劑組。然而最重要的是，當(dāng)貝伐單抗給藥至疾病進(jìn)展后，PFS 的差別更加明顯（10.4 個(gè)月vs. 7.9 個(gè)月，P＝0.000 1）。此后，由西班牙消化道腫治療協(xié)作組提出了晚期結(jié)腸癌的維持治療策略［12］，旨在比較mCRC 患者使用XELOX 方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合貝伐單抗治療后，貝伐單抗單藥或貝伐單抗聯(lián)合XELOX 方案作為維持治療的安全性和有效性。研究者最終發(fā)現(xiàn)，兩組之間的PFS、OS和RR（Response rate，有效率）沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是聯(lián)合方案的腹瀉、手足綜合征和神經(jīng)病變等毒性發(fā)生率明顯高于單藥組。這個(gè)研究提示一線使用XELOX 聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)化療后使用貝伐單抗進(jìn)行單藥維持治療是一個(gè)適當(dāng)?shù)倪x擇。

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合性IgG1型抗表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）單抗，能與多種癌細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合。兩者特異性結(jié)合后，能阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。COIN-B 試驗(yàn)提出了西妥昔單抗作為維持治療的挑戰(zhàn)并進(jìn)行了研究［13］。該研究納入的是之前沒(méi)有接受化療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，患者按1∶1隨機(jī)分配至FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗化療12周后間歇停藥組或持續(xù)用西妥昔單抗維持治療組。鑒于西妥昔單抗的獲益人群為KRAS野生型患者，因此研究者只對(duì)169 例KRAS 野生型患者的結(jié)果進(jìn)行了匯報(bào)。結(jié)果主要的研究終點(diǎn)為10個(gè)月無(wú)失敗存活率（Failure-free survival，F(xiàn)FS），維持治療組FFS為52%，高于間歇組的50%；中位無(wú)失敗生存期分別為14.3個(gè)月和12.2個(gè)月；最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件是皮疹、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和嗜睡，兩組的發(fā)生率相當(dāng)。因此，化療很短的時(shí)間后應(yīng)用西妥昔單抗維持治療或在疾病進(jìn)展后再化療，將是使EGFR依賴(lài)性腫瘤患者獲益的一種模式。

2.2 聯(lián)合靶向藥物的維持治療

鑒于單藥貝伐單抗的維持治療已取得了令人鼓舞的結(jié)果［10-11］，而且臨床前研究表明，EGFR和血管表皮生長(zhǎng)因子受體（Vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR）通路的雙重抑制可能導(dǎo)致超級(jí)相加抗腫瘤效應(yīng)［14-15］；業(yè)已證明，在非小細(xì)胞肺癌中，貝伐單抗與EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼的結(jié)合是有效的維持治療方案［16］；隨后，這種維持治療策略在mCRC的Ⅱ期研究中取得了較有前景的結(jié)果。因此，研究者們開(kāi)始設(shè)想聯(lián)合雙靶向藥物作為mCRC維持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［17］。未經(jīng)治療的mCRC患者使用18周的化療＋貝伐單抗的雙重治療，治療后腫瘤未進(jìn)展的患者隨機(jī)分為貝伐單抗＋厄洛替尼組（A組）或單藥貝伐單抗組（B組），直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用。結(jié)果，兩組的中位PFS分別為5.7個(gè)月和4.2 個(gè)月（P＝0.19），兩組的總OS 亦沒(méi)有差別。因此，mCRC的一線化療后使用貝伐單抗中聯(lián)合厄洛替尼的維持治療并未顯著提高PFS。而隨后的DREAM（OPTIMOX3）研究設(shè)計(jì)了相同的維持治療方案，結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼組與貝伐單抗單藥維持治療組的PFS 分別為5.8 個(gè)月和4.6個(gè)月，聯(lián)合治療組延長(zhǎng)了1.2 個(gè)月（P＝0.004 5），而OS 并無(wú)差別，分別為28.50個(gè)月和27.90個(gè)月（P＞0.05），但是聯(lián)合組的患者的3/4度腹瀉（9%vs.＜1%）和3度皮膚毒性（19%vs.0）的發(fā)生率是明顯增加的。這些研究提示，mCRC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療后，貝伐單抗的維持治療暫時(shí)不考慮聯(lián)合其他酪氨酸激酶抑制劑。

3 化療聯(lián)合靶向藥物的維持治療

mCRC 的一線或二線標(biāo)準(zhǔn)化療中加入貝伐單抗可以提高PFS和OS［18-19］，但是貝伐單抗作與化療藥物聯(lián)合用作維持治療的作用仍然是具有爭(zhēng)議的［20］。

在MACRO 試驗(yàn)中，在6 個(gè)周期的XELOX＋貝伐單抗方案之后，獲得緩解的患者隨機(jī)進(jìn)入繼續(xù)接受XELOX＋貝伐單抗治療組或單用貝伐單抗組，兩組均用藥至疾病進(jìn)展。就PFS、OS和RR來(lái)說(shuō)，兩組是相似的，分別為10.3個(gè)月vs.9.7個(gè)月、23.4個(gè)月vs.21.6個(gè)月、62%vs.59%，但應(yīng)用貝伐單抗組的3/4 級(jí)手足綜合征（12%vs.7%）和神經(jīng)性病變（25%vs.8%）更少見(jiàn)，表明與持續(xù)性治療相比，使用貝伐單抗的維持治療并未給患者造成不利影響［12］。而在CONcePT研究中，患者隨機(jī)分配至mFOLFOX-6 聯(lián)合貝伐單抗持續(xù)給藥或者進(jìn)入4 個(gè)月mFOLFOX-6聯(lián)合貝伐單抗治療后，使用5-FU/LA聯(lián)合貝伐單抗維持治療組。與持續(xù)性?shī)W沙利鉑組相比，間歇式奧沙利鉑組獲得了更好的至治療失敗時(shí)間（Time to treatment failure，TTF）（5.6個(gè)月vs.4.2個(gè)月，P＝0.025）和PFS（12個(gè)月vs.7.3個(gè)月，P＝0.044），患者的副作用更少，表明貝伐單抗＋5-FU/LA的維持治療是可行的。隨后，來(lái)自土耳其的Turkish Oncology Group Trial 研究同樣揭示了貝伐單抗與單化療藥物的維持治療藥與貝伐單抗與聯(lián)合化療藥物的維持治療［21］。在該研究中，對(duì)貝伐單抗＋XELOX 誘導(dǎo)治療后，使用貝伐單抗＋卡培他濱（B組）維持治療與一線應(yīng)用貝伐單抗＋XELOX（A組）直到疾病進(jìn)展進(jìn)行了對(duì)比。主要的研究終點(diǎn)是PFS；次要的研究終點(diǎn)包括OS、客觀反應(yīng)率（Objective response rate，ORR）和安全性。結(jié)果提示，兩組的治療依從性相似；B 組的中位PFS 顯著長(zhǎng)于A 組（11.0 個(gè)月vs. 8.3 個(gè)月，P＝0.002）；兩組的ORR（66.7% vs. 59.0%，P＝0.861）和OS（23.8 個(gè)月vs. 20.2 個(gè)月，P＝0.100）沒(méi)有顯著性差異；兩組患者對(duì)治療都是可以耐受的，最常見(jiàn)的3/4 級(jí)治療相關(guān)的不良事件（B 組vs.A 組）為疲勞（16.1%vs.6.6%）、腹瀉（11.3%vs.3.3%）、厭食癥（11.3%vs.3.3%）和神經(jīng)性病變（8.1%vs.1.6%）。2013 年，荷蘭結(jié)直腸癌組的Ⅲ期CAIRO3研究，再次將貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱作為維持治療與空白治療相對(duì)照。該研究將接受6 個(gè)周期的XELOX＋貝伐單抗治療后病情穩(wěn)定或改善的患者，隨機(jī)分為觀察組（A 組）或卡培他濱＋貝伐單抗3 周1 次維持治療組（B組），疾病進(jìn)展后再次應(yīng)用XELOX＋貝伐單抗方案。該研究的主要終點(diǎn)PFS2（疾病進(jìn)展后再次治療的PFS）是顯著獲益的（8.5 個(gè)月vs.11.7 個(gè)月，P＜0.000 1），次要終點(diǎn)PFS1（初始治療的PFS）（4.1個(gè)月vs.7.4個(gè)月，P＜0.000 1）、TTP2（疾病進(jìn)展后再次治療的TTP）（11.5 個(gè)月vs.15.4 個(gè)月，P＜0.000 1）也是顯著改善的。但是，該研究的另一個(gè)次要終點(diǎn)OS（18.1 個(gè)月vs.21.6 個(gè)月，P＝0.22）并未獲得顯著改善。CAIRO3 研究無(wú)疑是結(jié)直腸癌維持治療領(lǐng)域中一個(gè)里程碑，它明確告訴我們，維持治療可以確定延緩疾病的進(jìn)展，但不是所有的患者可以把這個(gè)PFS獲益轉(zhuǎn)化成OS的獲益。因此，我們需要進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)一些分子標(biāo)志或臨床標(biāo)志以區(qū)分患者，分析哪些患者能從維持治療中獲益，而哪些不能，這樣可以使那些不能獲益的患者避免不必要的維持治療，這也是當(dāng)代個(gè)體化治療的迫切需求。此外，正在進(jìn)行的Ⅲ期AIO 0207 研究將繼續(xù)探討貝伐珠單抗加或不加化療藥物的維持治療方案，我們對(duì)結(jié)果拭目以待。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于mCRC 患者，一線治療獲益后的維持化療為患者提供了低毒、有效的治療方案。但是關(guān)于維持治療方案的選擇，目前仍未有一致的意見(jiàn)。本文的分析提示，貝伐單抗單藥應(yīng)用或與氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)用，似乎是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，但仍需要進(jìn)一步研究闡明其在維持治療中的作用。

［1］ O’Neil BH，Goldberg RM.Innovations in chemotherapy for metastatic colorectal cancer：an update of recent clinical trials［J］.Oncologist，2008，13（10）：1074-1083.

［2］ Hochster HS.Stop and go：yes or no?［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5677-5679.

［3］ Tournigand C，Cervantes A，F(xiàn)iger A，et al.OPTIMOX1：a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer：a GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2006，24（3）：394-400.

［4］ Chibaudel B，Maindrault-Goebel F，Lledo G，et al.Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study［J］.J Clin Oncol，2009，27（34）：5727-5733.

［5］ Li YH，Luo HY，Wang FH，et al. Phase Ⅱstudy of capecitabine plus oxaliplatin（XELOX）as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136（4）：503-510.

［6］ de Gramont A，Buyse M，Abrahantes JC，et al. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（22）：3224-3229.

［7］ Waddell T，Gollins S，Soe W，et al. Phase Ⅱstudy of short-course capecitabine plus oxaliplatin（XELOX）followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer：XelQuali study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（5）：1111-1117.

［8］ Nakayama G，Kodera Y，Yokoyama H，et al. Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go strategy and oral S-1 maintenance therapy in advanced colorectal cancer：CCOG-0704 study［J］.Int J Clin Oncol，2011，16（5）：506-511.

［9］ Park JW，Kerbel RS，Kelloff GJ，et al.Rationale for biomarkers and surrogate end points in mechanism-driven oncology drug development［J］.Clin Cancer Res，2004，10（11）：3885-3896.

［10］ Tyagi P，Grothey A. Commentary on a phase Ⅲtrial of bevacizumab plus XELOX or FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer：the NO16966 trial［J］.Clin Colorectal Cancer，2006，6（4）：261-264.

［11］ Saltz LB，Clarke S，Diaz-Rubio E，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer：a randomized phase Ⅲstudy［J］.J Clin Oncol，2008，26（12）：2013-2019.

［12］ Diaz-Rubio E，Gomez-Espana A，Massuti B，et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer：the phase ⅢMACRO TTD study［J］.Oncologist，2012，17（1）：15-25.

［13］ Wasan H，Meade AM，Adams R，et al.Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer（COIN-B）：a randomised phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（6）：631-639.

［14］ Poindessous V，Ouaret D，El OK，et al. EGFR- and VEGF（R）-targeted small molecules show synergistic activity in colorectal cancer models refractory to combinations of monoclonal antibodies［J］.Clin Cancer Res，2011，17（20）：6522-6530.

［15］ Schicher N，Paulitschke V，Swoboda A，et al. Erlotinib and bevacizumab have synergistic activity against melanoma［J］.Clin Cancer Res，2009，15（10）：3495-3502.

［16］ Johnson BE，Kabbinavar F，F(xiàn)ehrenbacher L，et al.ATLAS：randomized，double-blind，placebo-controlled，phase ⅢB trial comparing bevacizumab therapy with or without erlotinib，after completion of chemotherapy，with bevacizumab for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2013，31（31）：3926-3934.

［17］ Johnsson A，Hagman H，F(xiàn)rodin JE，et al.A randomized phase Ⅲtrial on maintenance treatment with bevacizumab alone or in combination with erlotinib after chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer：the Nordic ACT Trial［J］.Ann Oncol，2013，24（9）：2335-2341.

［18］ Giantonio BJ，Catalano PJ，Meropol NJ，et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin（FOLFOX4）for previously treated metastatic colorectal cancer：results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200［J］.J Clin Oncol，2007，25（12）：1539-1544.

［19］ Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al. Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2004，350（23）：2335-2342.

［20］ Jenab-Wolcott J，Giantonio BJ. Antiangiogenic therapy in colorectal cancer：where are we 5 years later?［J］.Clin Colorectal Cancer，2010，9（Suppl 1）：S7-S15.

［21］ Yalcin S，Uslu R，Dane F，et al. Bevacizumab＋capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab＋XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer：phase Ⅲ‘Stop and Go’study results：a Turkish Oncology Group Trial［J］.Oncology：Basel，2013，85（6）：328-335.