晚期結(jié)直腸癌患者維持治療的必要性Δ

馬伯敏，徐愛平，馬妮娜（.山東魚臺縣人民醫(yī)院腫瘤科，山東濟寧 272300；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 00050）

對于化療獲益后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（Metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的后續(xù)治療，仍然存在爭議。持續(xù)治療會導(dǎo)致藥物副作用的累積，且長期暴露于化療藥物中，會降低患者對藥物的敏感性；而中斷治療會導(dǎo)致化療療效明顯降低，甚至影響患者的無進(jìn)展生存時間（Progression-free survival，PFS）和總生存期（Overall survival，OS）。鑒于此，研究者提出了“維持治療”的概念，即對于在標(biāo)準(zhǔn)的高強度治療后獲得疾病控制的患者，停用某些毒性明顯的藥物，而采用低強度、低毒性的藥物進(jìn)行持續(xù)化療。與持續(xù)化療相比，維持治療并未對患者的生存產(chǎn)生影響，而且毒副作用更低，患者生活質(zhì)量更好；與中斷治療相比，其能延長患者PFS。因此，維持治療為上述爭議提供了一種新的解決模式。本文主要探討了mCRC維持治療的必要性，以期對mCRC患者的治療提供一定參考。

1 維持治療與持續(xù)治療比較

對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，甲酰四氫葉酸（LV）、氟尿嘧啶（FU）和奧沙利鉑的組合（FOLFOX）是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，而奧沙利鉑累積的神經(jīng)毒性經(jīng)常迫使仍處于緩解期的患者停藥。在預(yù)定的周期完成之后，僅僅停止一種毒性較強的藥物，使用其他藥物維持，并且在疾病進(jìn)展的時候重新應(yīng)用原始方案，這便是OPTIMOX-1 的研究策略。在這個研究中，先前未經(jīng)治療過的mCRC 患者，隨機分配為FOLFOX4 2 周方案直到疾病進(jìn)展（A組）；或經(jīng)FOLFOX7治療6個周期后，停止毒副作用較強的奧沙利鉑，進(jìn)行為期為12 個周期的無奧沙利鉑維持治療，當(dāng)疾病進(jìn)展后再給予FOLFOX7方案治療（B組）［1］。OPTIMOX-1 的研究結(jié)果提示兩組患者具有相似的PFS（9.0 個月vs.8.7 個月）、OS（19.3 個月vs.21.2 個月）和反應(yīng)率（Response rate，RR）（58.5%vs.59.2%），但是維持治療組的患者3/4級神經(jīng)毒性顯著減少（13.3%vs.17.9%），這表明奧沙利鉑在預(yù)期的6個周期完成后是可以停藥的，而單獨應(yīng)用LV/5-FU的維持治療是一個非常有利的選擇［1-2］。

自從貝伐單抗批準(zhǔn)應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療后［3-7］，貝伐單抗作為結(jié)直腸癌的維持治療也進(jìn)入了人們的視線。在MACRO/TTD 試驗中，患者在接受每3 周給藥的貝伐單抗、卡培他濱和奧沙利鉑（XELOX）6 個周期后，被隨機分配到持續(xù)使用XELOX聯(lián)合貝伐單抗或貝伐單抗單藥維持治療組，兩組均用藥直到疾病進(jìn)展。主要終點是PFS；次要的終點是OS、RR、中位緩解持續(xù)時間、腫瘤控制率、達(dá)到臨床有效時間和安全性［8］。該研究的中位隨訪時間為29.0個月。結(jié)果提示，XELOX聯(lián)合貝伐單抗的中位PFS為10.4個月，貝伐單抗單藥組的中位PFS為9.7 個月，兩組之間的差別沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.38）。同樣，聯(lián)合組和單藥組的中位OS 分別為23.2 個月和20.0 個月（P＝0.66）；RR 分別為47%和49%，比值比（OR）為0.95，差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。隨后，研究者又對中位緩解持續(xù)時間［11.0個月vs. 8.3 個月，風(fēng)險比（HR）為1.17］、腫瘤控制率（73%vs.76%）、達(dá)到臨床有效時間（4.0個月vs.3.9個月，P＝0.86）進(jìn)行了分析，均無明顯差別。但是在安全性方面，貝伐單抗單藥維持治療的不良反應(yīng)率低于聯(lián)合化療組。XELOX 聯(lián)合貝伐單抗組的3/4級治療相關(guān)毒副作用的發(fā)生率為55%，貝伐單抗單藥組為47%。而與聯(lián)合用藥相比，貝伐單抗單藥在神經(jīng)毒性、手足綜合征以及乏力方面更具優(yōu)勢，發(fā)生率明顯降低，分別為26%vs.8%、13%vs.7%、10%vs.4%，其中神經(jīng)毒性方面的優(yōu)勢具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。因此，與持續(xù)治療相比，維持治療的療效相當(dāng)，但副作用明顯降低。

在后續(xù)的CONcePT 研究中，患者隨機分配至mFOLFOX-6聯(lián)合貝伐單抗持續(xù)給藥或者進(jìn)入4個月mFOLFOX-6 聯(lián)合貝伐單抗治療后，使用5-FU/亞葉酸鈣（LA）聯(lián)合貝伐單抗維持治療組。與持續(xù)性奧沙利鉑組相比，間歇式奧沙利鉑組獲得了更好的至治療失敗時間（Time to treatment failure，TTF）（5.6 個月vs. 4.2 個月，P＝0.025）和PFS（12 個月vs. 7.3 個月，P＝0.044），患者的副作用更少，表明貝伐單抗＋5-FU/LA的維持治療是可行的。

因此，與持續(xù)化療相比，停止使用某些毒性較強的藥物，而采用低強度、低毒性的藥物進(jìn)行維持化療，不僅不會影響患者的PFS、OS 和有效率，而且大大降低了藥物的毒副作用，患者的耐受性和依從性更好，是非常有利的選擇。

2 維持治療與空白治療比較

當(dāng)然，在姑息治療中，生活質(zhì)量也是需要考慮的事情。鑒于OPTIMOX1 研究表明，停用奧沙利鉑的維持治療與持續(xù)應(yīng)用FOLFOX4 化療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副作用會獲得相同的效果，研究者提出，在完成預(yù)定的化療周期后，不僅僅停用奧沙利鉑，而是停用全部化療藥物，使患者進(jìn)入一個完全無化療間歇期（Completely chemotherapy-free interval，CFI）。預(yù)期患者經(jīng)CFI 期后，在避免奧沙利鉑累積的神經(jīng)毒性、減少長期化療帶給患者心理與生理疲乏的同時，在疾病進(jìn)展時重新應(yīng)用FOLFOX 的治療，可能會減輕由于長期暴露于化療藥物引起的藥物耐藥，從而提高FOLFOX 方案的療效［9］。然而，研究結(jié)果提示，分配至維持治療組（A組）的中位疾病控制時間（Duration of disease control，DDC）為13.1 個月，分配至CFI 組（B 組）的中位DDC 為9.2 個月（P＝0.046），維持治療組的中位PFS和中位OS分別為8.6、23.8個月，CFI組分別為6.6、19.5 個月。A 組和B 組初始應(yīng)用FOLFOX 化療的RR 分別為59.2%、59.6%，再次應(yīng)用FOLFOX 的RR 分別為20.4%、30.3%。該研究得出結(jié)論：與維持治療方案相比，完全停止化療對患者的DDC 和PFS 會產(chǎn)生負(fù)面的影響。Chibandel 等比較了維持治療組及觀察組，認(rèn)為與維持治療相比，觀察組患者PFS、DDC和OS均較短，提示間斷治療明顯劣于維持治療。

國內(nèi)的Li YH 等［10］亦采用XELOX 方案為一線治療，之后使用卡培他濱維持。與未應(yīng)用維持治療的患者相比，維持組DDC明顯延長（14個月vs.9個月，P＝0.041）。2013年，荷蘭結(jié)直腸癌組的Ⅲ期CAIRO3 研究再次將貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱作為維持治療（B組）與空白治療（A組）相對照，疾病進(jìn)展后再次應(yīng)用XELOX＋貝伐單抗方案。該研究的主要終點PFS2（疾病進(jìn)展后再次治療的PFS）是顯著獲益的（8.5 個月vs.11.7個月，HR＝0.67，P＜0.000 1），次要終點PFS1（初始治療的PFS）［4.1 個月vs. 7.4 個月，HR＝0.44，95%置信區(qū)間（CI）0.37～0.54，P＜0.000 1］、TTP2（疾病進(jìn)展后再次治療的TTP）（11.5 個月vs. 15.4 個月，HR＝0.58，95%CI 0.48～0.72，P＜0.000 1）也是顯著改善的。發(fā)表于今年的COIN-B試驗將西妥昔單抗作為維持治療與空白治療相對照，研究者發(fā)現(xiàn)，對于KRAS 野生型的患者，10 個月無失敗存活率（Failure-free survival，F(xiàn)FS），維持治療組為52%，高于間歇組的50%；中位無失敗生存期分別為14.3、12.2 個月，均為維持治療組獲益［11］。維持治療與持續(xù)治療或維持治療與空白治療對比試驗見表1。

表1 維持治療與持續(xù)治療或維持治療與空白治療對比試驗匯總

3 結(jié)語

綜合幾個試驗的結(jié)果，提示完全空閑的無化療間歇對患者是不合適的，會影響患者的PFS、甚至OS，而持續(xù)的化療會給患者帶來不可耐受的毒副作用。因此，對于沒有進(jìn)展的患者，選擇某種形式的維持治療是更好的選擇。

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