無(wú)糖尿病病史的乳腺癌患者系統(tǒng)治療后糖耐量異常狀況研究

盧林捷 王瑞玨 孔令泉 汲廣巖 劉勝春 厲紅元 吳凱南

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而另一影響女性健康的重要疾病是糖尿病，二者的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。目前已有研究表明糖尿病與乳腺癌存在著復(fù)雜的聯(lián)系：糖尿病和乳腺癌二者有著相似的生活方式和環(huán)境危險(xiǎn)因素（高體重指數(shù)、中心性肥胖、體力活動(dòng)少、攝食高熱量、高脂肪等），T2DM患者存在免疫功能紊亂，而腫瘤的發(fā)病也與免疫系統(tǒng)功能失調(diào)密切相關(guān)。糖尿病和乳腺癌都是多因素綜合影響導(dǎo)致的疾?。?-3］。有報(bào)道老年乳腺癌患者中糖尿病的發(fā)生率高達(dá)16%，建議乳腺癌患者中應(yīng)加強(qiáng)糖尿病的篩查和防治［4-5］。以往有關(guān)糖尿病及糖尿病前期的發(fā)生率報(bào)道有可能被低估，因?yàn)樵趯?duì)這些人群的糖尿病發(fā)生率的評(píng)估中很少應(yīng)用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h檢測(cè)［6］。亞洲糖尿患者群?jiǎn)渭儾秃? h高血糖而空腹血糖不高較為常見(jiàn)［7］。有報(bào)道中國(guó)上海48.6%的新診斷糖尿病患者及75.0%的糖尿病前期患者（糖耐量減低）僅能通過(guò)OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診而非空腹血糖檢測(cè)［8］。而乳腺癌患者OGTT餐后2 h的高血糖狀態(tài)，尤其是乳腺癌患者系統(tǒng)治療（手術(shù)治療和/或化療）后糖耐量異常及糖尿病的真實(shí)發(fā)生率則很少報(bào)道。本研究擬通過(guò)OGTT篩查，提供乳腺癌患者系統(tǒng)治療后糖耐量異常及糖尿病的真實(shí)發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)，以利于此類患者中早期診斷和防治糖尿病的發(fā)生，改善預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2012年8月至2013年5月，在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科門診定期隨訪的127例系統(tǒng)治療（手術(shù)治療和/或化療）3個(gè)月以上的乳腺癌患者中實(shí)施此項(xiàng)研究，患者平均隨訪年齡為50.4歲，系統(tǒng)治療后平均隨訪時(shí)間為19個(gè)月。其中對(duì)121例無(wú)糖尿病病史的乳腺癌患者在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室行OGTT檢測(cè)篩查，以明確此類患者有無(wú)伴隨糖耐量異常，同期6例有糖尿病病史的乳腺癌患者未行OGTT檢測(cè)。

1.2 方法

1.2.1 血糖水平測(cè)定 試驗(yàn)前3 d要攝入足夠熱量的碳水化合物，空腹時(shí)間不少于10 h。于上午10點(diǎn)前在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室行OGTT檢測(cè)。試驗(yàn)時(shí)被試者要盡量注意休息，嚴(yán)禁劇烈體力活動(dòng)，并避免精神刺激及其他應(yīng)激性刺激。75 g無(wú)水葡萄糖溶于300 mL水中，患者于5 min內(nèi)喝完，空腹（0 min）及服糖后30、60、120 min共4次采血。

1.2.2 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）：空腹血糖＜6.1 mmol/L，2 h OGTT＜7.8 mmol/L；單純空腹血糖受損（isolated impaired fasting glucose，IIFG）：空腹血糖水平≥6.1 mmol/L和＜7.0 mmol/L，并且2 h OGTT＜7.8 mmol/L；單純葡萄糖耐量減低（isolated impaired glucose tolerance，IIGT）：空腹血糖水平＜6.1 mmol/L，2 h OGTT≥7.8 mmol/L和＜11.1 mmol/L；聯(lián)合空腹血糖受損和葡萄糖耐量減低（combined impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance，CIFGIGT）：空腹血糖水平≥6.1 mmol/L和＜7.0 mmol/L，2 h OGTT≥7.8 mmol/L和＜11.1 mmol/L；糖尿病前期（prediabetes）定義為：空腹血糖受損和/或葡萄糖耐量減低。

2 結(jié)果

127例系統(tǒng)治療（手術(shù)治療和/或化療）3個(gè)月以上門診隨訪的乳腺癌患者中：患者平均隨訪年齡為50.4（29～78）歲；系統(tǒng)治療后平均隨訪時(shí)間為19（3～72）個(gè)月；患者乳腺癌首次確診時(shí)的平均年齡為48歲（與中國(guó)和亞洲報(bào)道的女性乳腺癌患者首次確診時(shí)的平均年齡相接近［9］）；總糖尿病發(fā)生率（包括已知曉糖尿病和未知曉糖尿?。┖吞悄虿∏捌诎l(fā)生率分別為23.62%（已知曉糖尿病4.72%（6/127例）和43.3%（55/127例），未知曉糖尿病18.9%（24/127例），明顯高于中國(guó)正常女性人群的糖尿病總發(fā)生率（8.7%）及糖尿病前期的發(fā)生率（14.8%）［10］（圖1）。約80%的糖尿病及74.5%糖尿病前期的診斷病變均需經(jīng)OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診而非空腹血糖檢測(cè)。在121例無(wú)糖尿病病史的乳腺癌患者中，通過(guò)血漿葡萄糖分類的特點(diǎn)（表1）糖尿病和糖尿病前期的發(fā)生率分別為19.8%（24/121例）和45.5%（55/121例），明顯高于中國(guó)正常女性無(wú)糖尿病病史人群的糖尿病總發(fā)生率（5.4%）及糖尿病前期的發(fā)生率（15.4%）［10］（圖2）。

圖1 系統(tǒng)治療后的女性乳腺癌患者及正常女性人群中糖尿病及糖尿病前期的發(fā)生率比較Figure1 Prevalence of diabetes and prediabetes among female adult breast cancer patients after systemic treatment and normal Chinese adult female population

表1 通過(guò)血漿葡萄糖分類系統(tǒng)治療后無(wú)糖尿病病史的女性乳腺癌患者的特點(diǎn)Table1 Characteristics of female adult breast cancer patients without previously diagnosed diabetes after systemic treatment according to plasma glucose categories

圖2 系統(tǒng)治療后女性無(wú)糖尿病病史的乳腺癌患者及無(wú)糖尿病病史的正常女性人群的糖尿病及糖尿病前期的發(fā)生率比較Figure2 Prevalence of diabetes and prediabetes among female adult breast cancer patients without previously diagnosed diabetes after systemic treatment and Chinese adult female population without previously diagnosed diabetes

3 討論

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而另一影響女性健康的重要疾病是糖尿病，二者的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。了解二者之間復(fù)雜的相互關(guān)系與作用將有助于二者的預(yù)防和治療。已有流行病學(xué)證據(jù)顯示糖尿病與乳腺癌有相關(guān)性，在美國(guó)進(jìn)行的乳腺癌病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)［11］，有T2DM病史的美籍亞裔婦女的乳腺癌發(fā)病率顯著增加，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可增加68%，糖尿病病史越長(zhǎng)者，風(fēng)險(xiǎn)越高。體重指數(shù)（BMI）較高與較低的婦女相比，其糖尿病影響則明顯增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)［12］糖尿病與乳腺癌死亡率呈正相關(guān)，1995年至2006年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)總共有14 230例年齡＞25歲乳腺癌患者死亡，其中482例為糖尿病，病死率為45.7/10萬(wàn)，與正常人群比較，55～64歲年齡組中其相對(duì)危險(xiǎn)度為1.37，而25～54歲年齡組中為2.43。因此注重乳腺癌患者中所伴隨的糖尿病，尤其是未知曉糖尿病的診斷和防治，將對(duì)乳腺癌的治療和預(yù)后產(chǎn)生重要的影響。

有報(bào)道老年乳腺癌患者中糖尿病的發(fā)生率高達(dá)16%，建議乳腺癌患者中應(yīng)加強(qiáng)糖尿病的篩查和防治［4-5］。雖已有研究報(bào)道，乳腺癌患者中具有較高的糖尿病發(fā)生率［13］，然而以往有關(guān)糖尿病及糖尿病前期的發(fā)生率報(bào)道有可能被低估，因?yàn)樵趯?duì)這些人群的糖尿病發(fā)生率的評(píng)估中很少應(yīng)用餐后2 h葡萄糖耐量檢測(cè)（OGTT）［6］。亞洲糖尿病患者群?jiǎn)渭儾秃? h高血糖而空腹血糖不高較為常見(jiàn)［7］。有報(bào)道中國(guó)上海48.6%的新診斷糖尿病患者及75.0%的糖尿病前期患者（糖耐量減低）僅能通過(guò)OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診而非空腹血糖檢測(cè)［8］。而乳腺癌患者OGTT餐后2 h的高血糖狀態(tài)，尤其是無(wú)糖尿病病史的乳腺癌患者系統(tǒng)治療（手術(shù)治療和/或化療）后糖耐量異常及糖尿病的發(fā)生率則很少報(bào)道。

本研究首次國(guó)內(nèi)較大樣本量的應(yīng)用OGTT檢測(cè)篩查了系統(tǒng)治療（手術(shù)治療和/或化療）后乳腺癌患者的糖耐量異常情況。發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)治療后門診隨訪的女性乳腺癌患者中總糖尿病發(fā)生率（包括已知曉糖尿病和未知曉糖尿?。┖吞悄虿∏捌诎l(fā)生率分別為23.62%（已知曉糖尿病4.72%，未知曉糖尿病18.9%）和43.3%，明顯高于中國(guó)正常女性人群的糖尿病總發(fā)生率（8.7%）及糖尿病前期的發(fā)生率（14.8%）［10］，其中糖尿病的未知曉率高達(dá)80%。約80%的糖尿病及74.5%糖尿病前期的診斷均需經(jīng)OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診而非空腹血糖檢測(cè)。在121例無(wú)糖尿病病史的乳腺癌患者中：糖尿病和糖尿病前期的發(fā)生率分別為19.8%和45.5%，明顯高于中國(guó)正常女性無(wú)糖尿病病史人群的糖尿病總發(fā)生率（5.4%）及糖尿病前期的發(fā)生率（15.4%）［10］，提示系統(tǒng)治療后的乳腺癌患者存在明顯的糖代謝紊亂，伴有非常高比例的未知曉的糖尿病和糖尿病前期。乳腺癌合并糖尿病患者死亡率增高，預(yù)后更差。即使是糖尿病前期也是發(fā)展為糖尿病和引起心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因子［14-15］，并且也是乳腺癌等惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。大量臨床研究顯示對(duì)糖尿病前期人群進(jìn)行積極的飲食和鍛煉干預(yù)將明顯降低演變成糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)［16］。故建議對(duì)此類患者行OGTT檢測(cè)，以利于早期診斷和防治糖尿病的發(fā)生，改善患者預(yù)后。本研究中患者乳腺癌首次確診時(shí)的平均年齡為48歲，與中國(guó)和亞洲報(bào)道的乳腺癌首次確診時(shí)的平均年齡相接近［9］，說(shuō)明本研究的結(jié)果具有一定的代表性。

分析研究亞洲糖尿患者數(shù)據(jù)資料發(fā)現(xiàn)，亞洲糖尿患者群50%以上的糖尿病患者以及四分之三的糖尿病前期患者僅能通過(guò)OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診而非空腹血糖檢測(cè)［7］。我國(guó)最新的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示正常人群中46.6%的糖尿病患者以及70.7%糖尿病前期患者僅能通過(guò)OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診而非空腹血糖檢測(cè)［10］。本研究首次發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后的女性乳腺癌患者中80.0%糖尿病及74.5%的糖尿病前期病變僅能通過(guò)OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診而非空腹血糖檢測(cè)。其依靠OGTT餐后2 h血糖檢測(cè)確診糖尿病和糖尿病前期病變的比例明顯高于中國(guó)正常人群的比例，且研究還發(fā)現(xiàn)單純糖耐量減退組的乳腺癌患者的平均年齡（49.8歲）甚至略低于正常糖耐量乳腺癌患者（51.1歲），提示對(duì)經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后的女性乳腺癌患者，如果僅進(jìn)行普通的空腹血糖檢測(cè)將使大量的隱性糖尿?。次粗獣蕴悄虿。┖吞悄虿∏捌诼┰\，因而建議對(duì)此類患者應(yīng)常規(guī)應(yīng)用OGTT檢測(cè)，篩查隱匿性糖尿病及糖尿病前期患者。

總之，本研究首次國(guó)內(nèi)較大樣本量的應(yīng)用OGTT檢測(cè)篩查了系統(tǒng)治療（手術(shù)治療和/或化療）后乳腺癌患者的糖耐量異常情況，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)治療后門診隨訪的女性乳腺癌患者伴隨非常高比例的糖尿病和糖尿病前期，更為嚴(yán)重的是其中絕大多數(shù)的糖尿病和糖尿病前期是不被知曉的。本研究顯示糖尿病和糖尿病前期已成為嚴(yán)重影響系統(tǒng)治療后乳腺癌患者治療與預(yù)后的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，因而有必要加強(qiáng)此類人群中糖尿病及糖尿病前期的篩查與防治。乳腺癌患者首次確診及系統(tǒng)治療后，對(duì)無(wú)糖尿病的乳腺癌患者，除定期空腹血糖檢測(cè)和糖化血紅蛋白等檢測(cè)篩查外，還應(yīng)定期常規(guī)應(yīng)用OGTT檢測(cè)篩查隱匿性糖尿病和糖尿病前期并行C肽釋放試驗(yàn)和/或胰島素釋放試驗(yàn)，以有利于乳腺癌患者的治療和改善預(yù)后。

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