局限期小細胞肺癌誘導化療療效與放療時機的關系探討*

劉維帥 趙路軍 關 勇 章文成 袁智勇 王 平

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌患者25%［1］，而局限期小細胞肺癌患者約占SCLC患者的40%［2］，其標準治療方法是同步放化療［3］。目前，多項研究表明放療的盡早介入能帶來更多的生存獲益［4-6］。但在實際臨床工作中，多數(shù)LSCLC患者因腫瘤體積較大或合并嚴重內科疾病等原因而先行2～3個周期誘導化療后再行放療。韓國Sun等［7］開展的一項關于LSCLC放療時機的Ⅲ臨床試驗亦顯示，2個周期誘導化療后再行放療組和化療1個周期即同時聯(lián)合放療組之間生存上沒有明顯差異，但并發(fā)癥前者卻明顯低于后者。

目前，對于行誘導化療的LSCLC患者，尚未見放療時機選擇的報道。對于誘導化療有效的患者，放療介入時間的早晚對生存有無影響？誘導化療后無效的患者，是否應該盡早行放療呢？為此，本研究通過分析本院誘導化療后行放療的LSCLC患者臨床資料，探討誘導化療療效與放療時機的關系，以期為行誘導化療的LSCLC患者的臨床治療提供一定依據。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2009年1月至2011年12月誘導化療后行3D-CRT或IMRT的148例LSCLC（美國退伍軍人醫(yī)院VALG分期標準）患者臨床資料，所有患者均經病理學或細胞學證實為SCLC且按照（UICC 2009年）肺癌TNM分期重新進行臨床分期［8］。患者年齡為33～79歲（中位數(shù)59歲），其中男性102例，女性46例；單純SCLC患者135例，復合型SCLC患者13例；53例患者行全腦預防性放療（表1）。

表1 患者一般臨床資料及影響生存的因素Table1 Clinical data and survival-related factors in the patients

1.2 方法

1.2.1 治療方法 1）化療：患者誘導化療周期為2～6個周期（中位數(shù)3個周期），化療方案包括依托泊苷、順鉑（57.0%），依托泊苷、卡鉑（32.6%）及其他含鉑方案（10.4%）。98例（66.2%）患者放療后行鞏固化療，化療周期為1～4個周期（中位數(shù)2個周期），化療方案包括依托泊苷、順鉑（71.1%），依托泊苷、卡鉑（20.0%）及其他含鉑方案（8.9%）。化療時間間隔為3～4周。46例患者行同步放化療，化療方案為依托泊苷加順鉑。2）放療：利用Pinnacle38.0 m治療計劃系統(tǒng)，在每例患者的定位CT圖像上勾畫放療靶區(qū)。在縱隔窗勾畫縱隔內腫物、縱隔陽性淋巴結及正常器官，在肺組織窗勾畫位于肺內的腫物。GTV（gross target volume，GTV）包括肺部病灶和縱隔腫大淋巴結，CTV（clinical target volume，CTV）在GTV基礎上外放0.5 cm，并包括誘導化療前影像學證實轉移的淋巴結所在的整個淋巴引流區(qū)，計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）在CTV基礎上向各方向均勻外擴0.5 cm。處方劑量PTV為50～63 Gy/25～30 f，單次劑量為1.8～2.1 Gy。95%PTV體積接受大于等于其處方劑量。正常器官限量：脊髓最大劑量＜45 Gy；肺V20＜30%（同步化療 V20＜28%），平均肺劑量＜15 Gy；食管V50＜50%；心臟V30＜40%。82例患者采用3D-CRT技術，66例患者采用IMRT技術。

全組患者根據放療時間介入的不同，分為2～3個周期誘導化療后直接行放療組（早放療組）和4～6個周期誘導化療后行放療組（晚放療組），其中早放療組為88例，晚放療組為60例。早晚放療組中行同步放化療者為39例。

1.2.2 療效及不良反應評價 2～3個周期誘導化療后療效評價基線為化療前CT所見病灶大小，采用實體腫瘤療效評價標準（RECIST version 1.1）［9］，療效評價分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定及疾病進展。治療后有效包括完全緩解和部分緩解。誘導化療后療效評價在末次誘導化療結束后1～4周內進行。近期不良反應評價根據不良事件通用術語標準第3版（CTCAE v3.0）［10］來評價，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及血液學不良反應等。

1.2.3 觀察終點 總生存期（overall survival，OS）：從病理確診日期開始至患者出現(xiàn)死亡或末次隨訪日期；無進展生存期（progression-free survival，PFS）：從病理確診開始至腫瘤出現(xiàn)影像學證實的進展復發(fā)或出現(xiàn)死亡或末次隨訪日期。區(qū)域復發(fā)包括原發(fā)灶及縱隔和鎖骨上區(qū)域淋巴結的復發(fā)，除此之外的轉移灶均視為遠處轉移。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，Kaplan-Meier法進行生存分析并用Log-rank法比較組間生存率差異，Cox比例風險模型對生存進行多因素分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪

包括患者的病歷資料、電話及門診復查等，截止時間2013年5月4日末次隨訪，84例（56.8%）患者出現(xiàn)死亡，中位隨訪時間為20.1個月。

2.2 生存分析

全組患者的中位OS為22.8個月（95%CI：16.7～28.9個月），1、2年及3年OS分別為79.7%、49.0%及38.9%。單因素分析顯示，2～3個周期誘導化療后是否有效（P=0.002）、是否早放療（P=0.012）是否行腦預防性放療（P=0.008）及是否發(fā)生遠處轉移（P＜0.001）是影響OS的重要因素（表1）。多因素分析顯示，2～3個周期誘導化療后是否有效（P=0.002）、是否早放療（P=0.018）及是否遠處轉移（P＜0.001）是影響OS的獨立因素。

早放療組患者的中位OS為34.0個月，而晚放療組患者的中位OS為18.0個月（χ2=6.241，P=0.012，圖1）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于2～3個周期誘導化療后有效的患者，早放療組和晚放療組患者的中位OS分別為36.9個月和22.8個月（χ2=4.471，P=0.043）；對于2～3個周期誘導化療后無效的患者，早放療組與晚放療組的中位OS分別為18.0個月和9.5個月（χ2=5.889，P=0.015）。

全組同步放化療患者共46例，其中39例行早放療，7例行晚放療。早放療組中，同步放化療患者與單純放療患者的OS分別為34.0和25.8個月（χ2=1.153，P=0.219）；晚放療組中，同步放化療患者與單純放療患者的OS分別為23.1和17.5個月（χ2=0.063，P=0.801）。

2.3 復發(fā)情況

患者的中位PFS為13.8個月，單因素分析發(fā)現(xiàn)，是否早放療是影響PFS的獨立因素，早放療組和晚放療組的PFS分別為16.8個月和10.9個月（χ2=5.503，P=0.019，圖2）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于2～3個周期誘導化療后有效的患者，早放療組和晚放療組患者的中位PFS分別為19.4個月和11.7個月（χ2=6.222，P=0.011）；對于2～3個周期誘導化療后無效的患者，早放療組與晚放療組的中位PFS分別為12.4個月和10.3個月（χ2=0.329，P=0.566）。

全組共有50例（33.8%）患者出現(xiàn)局部復發(fā)，77例（52.0%）患者出現(xiàn)遠處轉移，30例（20.3%）患者既出現(xiàn)局部復發(fā)及遠處轉移。遠處轉移部位為腦（25.0%）、骨（15.5%）、肝（14.8%）、腹膜（8.8%）、腎上腺（8.8%）、對側肺（4.0%）。2～3個周期誘導化療后有效患者的局部復發(fā)率為31.3%，遠處轉移率為50.4%，其中，早放療組和晚放療組的局部復發(fā)率分別為30.4%和32.6%（P=0.806），遠處轉移率分別為44.9%和58.7%（P=0.209）；2～3個周期誘導化療后無效患者的局部復發(fā)率為42.4%，遠處轉移率為69.7%，其中，早放療組和晚放療組的局部復發(fā)率分別為42.1%和42.9%（P=0.966），遠處轉移率分別為68.4%和71.4%（P=0.514）。

2.4 不良反應

全組患者未出現(xiàn)4級及以上放療反應，2級放射性肺炎發(fā)生率為8.7%（13/148），3級發(fā)生率為2.0%（3/148），其中1例（3.0%）為誘導化療后未緩解患者；2級放射性食管炎發(fā)生率為6.1%（9/120），無3級放射性食管炎發(fā)生；2級血液學不良反應發(fā)生率為5.4%（8/148），3級血液學不良反應發(fā)生率為1.4%（2/148，表2）。

圖1 不同放療時機對患者生存的影響Figure1 Comparison of the overall survival between the early and late radiotherapy groups

圖2 不同放療時機對患者無進展生存的影響Figure2 Comparison of the progression-free survival between the early and late radiotherapy groups

表2 患者放療相關不良反應Table2 Radiotherapy-related toxicity and side-effect in patients

3 討論

根據2013年的NCCN治療指南，LSCLC的標準治療方法也是同步放化療［3］，目前，多項研究表明早放療比晚放療能帶來更多的生存獲益［4-6］。但在臨床實踐中，多數(shù)患者往往因腫瘤體積較大或合并嚴重內科疾病等而采用誘導化療后再給予放療。國內Zhao等［11］的Meta分析發(fā)現(xiàn)，早放療和晚放療組在生存上沒有明顯差別。而韓國Sun等［7］最近的一項Ⅲ臨床試驗亦發(fā)現(xiàn)，2個周期誘導化療后再行同步放化療組和直接同步放化療組之間生存上無明顯差異，但并發(fā)癥卻明顯低于后者。誘導化療后的療效是否會影響到放療的時機把握呢？是否誘導化療后療效較好的患者可以將放療延后呢？本研究結果顯示，對于行誘導化療的LSCLC患者，無論2～3個周期后化療療效如何，早放療組比晚放療組都有更高的OS，而誘導化療后有效的患者，放療的盡早介入還會顯著延長患者的PFS，提示對于2～3個周期誘導化療后有效的病例，更應該盡早進行放射治療，以達到長期的腫瘤控制。

目前，已有研究顯示誘導化療后療效是影響LSCLC患者預后的重要因素［12-13］。Fujii等［12］比較了第1周期化療后達客觀緩解與多周期化療后達客觀緩解患者的預后，結果發(fā)現(xiàn)，第1周期化療后能否達客觀緩解是影響患者生存的獨立因素。國內學者邵亞娟等［13］研究亦發(fā)現(xiàn)誘導化療后達客觀緩解的LSCLC患者的生存明顯優(yōu)于未緩解患者。本結果顯示，2～3個周期誘導化療后是否有效是影響患者預后的重要因素，2～3個周期誘導化療后有效患者與無效患者相比有更好的OS和PFS。

本文研究發(fā)現(xiàn)，早放療組患者的中位OS明顯高于晚放療組。這可能與早放療組更多的患者接受了同步放化療有關，而同步放化療是療效提高的主要因素。接受2～3個周期誘導化療的患者有較好的骨髓儲備，且身體耐受性好，因而多可以耐受同步放化療，從而縮短了總體的治療時間，提高了生存期及疾病控制時間［14-15］。尤其對于化療敏感的患者，放療的及時介入可以更好地起到協(xié)同作用，降低局部復發(fā)率，提高無病生存期。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，2～3個周期誘導化療后有效患者的遠處轉移率明顯低于化療后無效患者。這說明對于誘導化療后無效患者，即便胸部腫瘤得到控制亦不能抑制遠處轉移的出現(xiàn)，從而導致了早放療對PFS的影響不大，而對化療有效的患者，可能抑制以后遠處轉移的發(fā)生。

由于本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，放療劑量及分割模式不統(tǒng)一，會對結果產生一定影響。但是本研究證實，對于行2～3個周期誘導化療的LSCLC患者，早放療組的預后均明顯高于晚放療組，且放療不良反應較小，并且提示，對于化療有效的患者，更應該盡早開始放療。

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