重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的臨床觀察

鄧鵬江昊張斌周濤董巖

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的臨床觀察

鄧鵬江昊張斌周濤董巖

目的：觀察重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的療效及不良反應(yīng)。方法：將60例未經(jīng)過放化療的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者，隨機分為試驗組和對照組：試驗組26例（男15例，女11例），采用恩度聯(lián)合培美曲塞方案；對照組34例（男20例，女14例），采用培美曲塞單藥方案。兩組患者計劃完成4～6個周期化療，每2個周期評價療效。結(jié)果：試驗組共完成80個周期，對照組共完成115個周期。近期療效：試驗組和對照組緩解率（response rate，RR）分別為23.1%vs.14.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組疾病控制率（disease control rate，DCR）無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。試驗組控制胸腔積液的療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。試驗組中取得DCR療效的患者微血管密度（microvascular density，MVD）計數(shù)較高（P=0.03），而對照組未觀察到此現(xiàn)象。遠期療效：兩組中位無進展生存期（mid-progression free survival，mPFS）、中位生存期（median survival，mOS）及不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論：恩度聯(lián)合培美曲塞治療老年性肺腺癌可以提高RR，更好地控制惡性胸腔積液，未增加化療的不良反應(yīng)。MVD可作為恩度的療效預(yù)測因子。

肺腺癌 內(nèi)皮抑素 培美曲塞

肺癌是全世界發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，呈逐年上升趨勢［1］。目前肺腺癌已躍居肺癌首位［2］。在晚期肺腺癌中，年齡≥65歲的老年人占50%，多數(shù)已是晚期，失去了手術(shù)治療的機會［3］?；熓侵匾闹委熓侄沃?。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案是治療晚期非小細胞肺癌的標準方案，但老年患者身體各項機能差，不能耐受聯(lián)合方案，而單藥化療獲益受限。因此設(shè)計適用老年人的治療方案尤為重要。該試驗觀察恩度聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的療效、不良反應(yīng)及生存質(zhì)量。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年11月至2012年5月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科經(jīng)病理組織學(xué)證實為肺腺癌患者44例，經(jīng)細胞學(xué)證實為肺腺癌患者16例，共60例患者。其中高血壓患者14例，糖尿病患者9例，高血脂癥患者23例，隨機分為實驗組和對照組。入組標準：1）年齡≥65歲；2）有客觀可測量腫瘤病灶；體力狀況評分（ECOG）0～2分，預(yù)計生存期＞3個月；3）未經(jīng)過放化療的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者；4）患者簽署知情同意書。排除標準：1）既往或同時患有其他惡性腫瘤者；2）同時服用其他抗腫瘤藥物者（表1）。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 試驗組：恩度聯(lián)合培美曲塞方案治療，具體：培美曲塞500 mg/m2，iv，d1，q21d；恩度：15 mg iv，d1～14，q21d；對照組：培美曲塞單藥化療，具體：培美曲塞：500 mg/m2，iv，d1，q21d。自培美曲塞治療前7 d開始口服葉酸，400 μg/d，直至末次化療結(jié)束后3 w，自化療前7 d一次性肌注維生素B1，100 mg及B12，1 000 μg，每9 w重復(fù)1次，直至培美曲塞末次治療結(jié)束后3 w。

表1 試驗組與對照組病例一般情況 例Table 1 The general condition of the two groups （n）

1.2.2 MVD計數(shù) 采用CD34標記血管的SP免疫組織化學(xué)染色法：鼠抗人CD34單克隆抗體（購自北京中杉金橋技術(shù)有限公司）。計算腫瘤組織內(nèi)著色的毛細血管數(shù)，呈黃色染色的血管或內(nèi)皮細胞群作為一個MVD計數(shù)。尋找MVD最強區(qū)域，即“熱點”，100倍鏡下計數(shù)5個“熱點”區(qū)域，取平均值，定義為MVD計數(shù)。

1.2.3 評估標準療效評價 近期療效評價依據(jù)RECIST“實體瘤療效評價標準”，分為完全緩解（CR）；部分緩解（PR）；穩(wěn)定（SD）；進展（PD）。（CR+PR）為總有效率（RR），（CR+PR+SD）為疾病控制率（DCR）。遠期療效依據(jù)無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。不良反應(yīng)依據(jù)WHO化療不良反應(yīng)分級標準分為0～Ⅳ級。胸腔積液的評價依據(jù)不可測量病灶評價標準：CR：所有胸腔積液完全消失，至少維持4周；PR：胸腔積液估計至少減少50%以上，癥狀明顯改善并至少維持4周；NC（無效）：積液減少未能達到上述標準或積液減少后短期內(nèi)又增加，以CR+PR計算有效率RR。生存質(zhì)量的評價：參考Karnofsky評分的變化，以治療后KPS增加≥10分為生存質(zhì)量QOL改善，變化＜10分為QOL穩(wěn)定，減少≥10分為QOL降低。所有患者采用按時返院復(fù)查或電話隨訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)用SPSS 17.0分析處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，均采用雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

試驗組與對照組近期療效見表2；胸腔積液療效見表3；MVD高表達組與低表達組見圖1；MVD計數(shù)比較見表4。

表2 試驗組與對照組療效比較 例（%）Table 2 The efficacy in the two groups （n%）

表3 試驗組與對照組胸腔積液療效比較 例（%）Table 3 The efficacy in pleural effusion of the two treatments （n%）

遠期療效：隨訪2010年11月至2013年5月，中位無進展生存期（mPFS）：試驗組3.7個月（95%CI：2.842～4.173個月），對照組3.0個月（95%CI：2.468～3.273個月），統(tǒng)計學(xué)上無差異（P=0.067）。中位生存期（MST）：試驗組10.5個月（95%CI：9.564～12.456個月），對照組8.3個月（95%CI：8.257～10.581個月），兩組數(shù)據(jù)無差異（P=0.092，圖2）。

圖1 經(jīng)CD34標記MVD免疫組織化學(xué)情況 （SP×100）Figure 1 MVD marked by CD34 （SP×100）

表4 試驗組與對照組中DCR及PD患者中MVD的計數(shù)Table 4 The MVD in DCR and PD patients between the two groups

圖2 兩組遠期療效情況Figure 2 Long-term results of the two treatments

2.2 不良反應(yīng)評價

兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖3）。

2.3 生存質(zhì)量

兩組患者接受治療后整體生存質(zhì)量有明顯改善，具體：試驗組QOL改善8例（30.3%），穩(wěn)定16例（61.5%），減少2例（7.7%）；對照組QOL改善8例（23.5%），穩(wěn)定16例（47.1%），減少5例（14.7%），兩組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組患者治療過程中基礎(chǔ)性疾病情況：試驗組高血壓患者6例，化療過程中1例出現(xiàn)一過性血壓升高（16.7%）；對照組高血壓患者8例，其中1例出現(xiàn)一過性血壓升高（12.5%），試驗組糖尿病4例，1例出現(xiàn)血糖高于正常值2倍（25%）；對照組糖尿病5例，1例出現(xiàn)血糖高于正常值2倍（20%）；試驗組高脂血癥患者11例，2例出現(xiàn)血脂高于正常值2倍（18.2%）；對照組高脂血癥患者12例，2例出現(xiàn)血脂高于正常值2倍（16.7%），兩組患者經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

圖3 兩組化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況Figure 3 The toxicity of chemotherapy in the two groups

3 討論

老年晚期肺腺癌患者臟器功能代償能力下降，缺乏處理應(yīng)激事件的能力，對化療耐受能力下降［4］，化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率升高。探索更高效低毒的化療方案成為治療老年肺腺癌的重要研究方向。2005年完成的重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究［5］中恩度與NP方案聯(lián)合治療晚期NSCLC能夠顯著提高療效，延長患者生存時間，故2006年NCCN推薦恩度聯(lián)合化療作為非小細胞肺癌的一線標準治療方案。但在此項研究中，＞60歲老年患者的化療獲益率明顯低于年輕患者，可能與老年患者不能耐受強化療方案有關(guān)。培美曲塞一線治療老年晚期肺腺癌患者療效肯定，不良反應(yīng)輕，耐受性好［6］，對肺腺癌具有明確的療效。Lau等［7］報道：培美曲塞對于晚期肺腺癌的療效可能與其藥理作用機制有關(guān)。2011年NCCN推薦培美曲塞聯(lián)合鉑類用于一線治療晚期肺腺癌。相對于其他化療藥物，培美曲塞副作用輕，成為治療老年患者的首選藥物之一。但是單藥化療獲益有限，因此研發(fā)適用于老年人的聯(lián)合治療方案尤為重要。

Kim等［8］報道培美曲塞單藥治療晚期NSCLC的RR為25%；DCR為64%，mPFS和mOS分別為3.3個月和17.5個月。國內(nèi)報道培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療老年晚期非鱗狀非小細胞肺癌的RR為27.87%，DCR為78.69%［9］。一項薈萃分析報告恩度加化療比單用化療的RR提高14.7%（40.3%vs.25.6%），DCR提高13.5%（78.2%vs.64.7%）。本研究中，恩度聯(lián)合培美曲塞組的RR率顯著高于培美曲塞單藥組（23.1%vs.14.7%，P=0.049），DCR率、mPFS和mOS雖均有所提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與Wang等［5］報道的＞60歲老年組恩度聯(lián)合NP方案對比單用化療方案的數(shù)據(jù)比較，本研究中恩度聯(lián)合培美曲塞方案的RR率高于NP方案，并與國內(nèi)外報道的順鉑聯(lián)合培美曲塞的RR及DCR相似。因此，對不能耐受鉑類的老年患者，選擇恩度聯(lián)合培美曲塞方案不必擔心降低療效。

惡性胸腔積液是肺腺癌的常見伴隨癥狀，積極控制胸腔積液能顯著提高患者的生存質(zhì)量，增強患者治療信心。Fang等［10］發(fā)現(xiàn)將人血管內(nèi)皮抑素注入含惡性胸腔積液的小鼠體內(nèi)，可使胸腔積液量、MVP及VEGF的含量均減少。Ma等［11］報告臨床應(yīng)用恩度治療能顯著減少惡性胸腔積液。Tada等［12］報道：培美曲塞治療肺腺癌引起的惡性胸腔積液安全有效。本實驗觀察伴有惡性胸腔積液的肺腺癌患者對不同治療方案的緩解率。與單純化療相比聯(lián)合恩度治療方案能夠顯著提高惡性胸腔積液的緩解率（66.7%vs.42.8%，P=0.049），對老年患者生存質(zhì)量的改善起了重要作用。

有研究提出腫瘤生長依賴腫瘤血管形成的假設(shè)后，通過抑制血管生成治療腫瘤成為研究熱點［13］。缺氧條件下腫瘤組織分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），具有誘導(dǎo)腫瘤新生血管的作用［14］，因此MVD增高。恩度靶向作用于腫瘤新生血管，此研究通過檢測肺腺癌組織中MVD，探索MVD是否對恩度療效有預(yù)測作用。在實驗組中，病情進展者中MVD計數(shù)顯著低于病情緩解及穩(wěn)定的患者，而在對照組中并無此現(xiàn)象。說明了微血管密度（MVD）可作為應(yīng)用恩度的一個預(yù)測因子。

國內(nèi)外均有恩度引起室上性心動過速的報道。本研究中雖有少數(shù)病例出現(xiàn)胸悶、心慌等不適，但均未出現(xiàn)心律失常、心功能不全等嚴重不良反應(yīng)。該實驗觀察到的不良反應(yīng)主要有：中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能損害、胸悶心慌、心電圖的改變以及口腔黏膜潰瘍。比較國內(nèi)其他報道，口腔黏膜潰瘍發(fā)生率高，可能與老年患者接受治療前葉酸和維生素基礎(chǔ)水平偏低有關(guān)，建議增加患者治療前葉酸及維生素的補充。恩度聯(lián)合培美曲塞組治療老年晚期肺腺癌副作用輕，所有患者均可耐受。比較鉑類聯(lián)合方案，消化道反應(yīng)及血液毒性更?。?5］，因此恩度聯(lián)合培美曲塞方案安全性較高，不增加不良反應(yīng)，更適合老年患者應(yīng)用。

有研究顯示恩度聯(lián)合鉑類治療晚期非小細胞肺癌，可以明顯提高患者的生存質(zhì)量。本研究顯示，培美曲塞單藥方案和恩度聯(lián)合方案均能提高患者的生活質(zhì)量。由于恩度聯(lián)合方案提高了惡性胸腔積液患者控制率，使得這部分患者的生存質(zhì)量進一步提高。

經(jīng)臨床試驗證明恩度聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌可以顯著提高總有效率，控制惡性胸腔積液療效更好，不增加化療的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量且不影響老年患者基礎(chǔ)疾病。腫瘤組織中的MVD可能是恩度的療效預(yù)測因子。對于不能耐受鉑類不良反應(yīng)的老年患者可優(yōu)先考慮恩度聯(lián)合培美曲塞方案。

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（2013-07-03收稿）

（2013-09-06修回）

Endostar combined with pemetrexed for first-line treatment of advanced lung adenocarcinoma in elderly patients

Peng DENG1,Hao JIANG2,Bin ZHANG2,Tao ZHOU3,Yan DONG1

Yan DONG;E-mail:dongyan979828@hotmail.com
The FirstAffiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116600,China.

Objective:A study was conducted to observe and compare the efficacy and safety of endostar combined with pemetrexed in elderly patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods:Sixty advanced lung adenocarcinoma(ⅢB-Ⅳ)patients who never

any therapy were included.The patients were divided into two groups.One group comprised endostar treatment combined with pemetrexed(26 cases of males,15 cases of females,and 11 cases of individuals aged 65 years old to 78 years old),and the other group comprised pemetrexed only(34 cases of males,20 cases of female,and 14 cases of individuals aged 65 years old to 78 years old).The two groups were treated for 4 to 6 cycles,and evaluation of treatments was performed every two cycles.Results:The endostar group was re-treated for 80 cycles,and the average cycle was 3.1.The group without endostar was re-treated for 115 cycles.The short-term effects are as follows.The total effective rates(RRs)in the experimental and control groups were 23.1%and 14.7%,respectively,and the difference was statistically significant(P<0.05).The disease control rate(DCR)was not significantly different(P>0.05).For pleural effusion,RR and DCR were significantly better in the experimental group than in the control group(P<0.05).In the experimental group,compared with PD,the microvessel density(MVD)in the DCR showed higher expression,and a statistically significant difference(P=0.03)was observed.In the control group,compared with PD,the MVD in the DCR also showed higher expression,but no significant difference(P=0.73)was observed.The long-term effects were as follows:median progression-free survival(PFS),median survival,and side effects between the two groups were not significantly different(P>0.05).Conclusion:Endostar combined with pemetrexed showed increase in total efficiency in elderly patients with lung adenocarcinoma,and malignant pleural effusion was controlled without increasing the toxicity of chemotherapy.MVD can be used as a predictor of Endostar application.

adenocarcinoma of lung,recombinant human endostatin,pemetrexed disodium

10.3969/j.issn.1000-8179.20131053

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科（遼寧省大連市116600）

董巖 dongyan979828@hotmail.com

（本文編輯：周曉穎）

鄧鵬 住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，研究方向為非小細胞肺癌的靶向治療。

E-mail：15940921262@163.com