• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的臨床觀察

    2014-09-10 07:32:12鄧鵬江昊張斌周濤董巖
    中國腫瘤臨床 2014年1期
    關(guān)鍵詞:恩度培美曲塞

    鄧鵬江昊張斌周濤董巖

    重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的臨床觀察

    鄧鵬江昊張斌周濤董巖

    目的:觀察重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的療效及不良反應(yīng)。方法:將60例未經(jīng)過放化療的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者,隨機分為試驗組和對照組:試驗組26例(男15例,女11例),采用恩度聯(lián)合培美曲塞方案;對照組34例(男20例,女14例),采用培美曲塞單藥方案。兩組患者計劃完成4~6個周期化療,每2個周期評價療效。結(jié)果:試驗組共完成80個周期,對照組共完成115個周期。近期療效:試驗組和對照組緩解率(response rate,RR)分別為23.1%vs.14.7%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組疾病控制率(disease control rate,DCR)無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組控制胸腔積液的療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。試驗組中取得DCR療效的患者微血管密度(microvascular density,MVD)計數(shù)較高(P=0.03),而對照組未觀察到此現(xiàn)象。遠期療效:兩組中位無進展生存期(mid-progression free survival,mPFS)、中位生存期(median survival,mOS)及不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論:恩度聯(lián)合培美曲塞治療老年性肺腺癌可以提高RR,更好地控制惡性胸腔積液,未增加化療的不良反應(yīng)。MVD可作為恩度的療效預(yù)測因子。

    肺腺癌 內(nèi)皮抑素 培美曲塞

    肺癌是全世界發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤,呈逐年上升趨勢[1]。目前肺腺癌已躍居肺癌首位[2]。在晚期肺腺癌中,年齡≥65歲的老年人占50%,多數(shù)已是晚期,失去了手術(shù)治療的機會[3]?;熓侵匾闹委熓侄沃?。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案是治療晚期非小細胞肺癌的標準方案,但老年患者身體各項機能差,不能耐受聯(lián)合方案,而單藥化療獲益受限。因此設(shè)計適用老年人的治療方案尤為重要。該試驗觀察恩度聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌的療效、不良反應(yīng)及生存質(zhì)量。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2010年11月至2012年5月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科經(jīng)病理組織學(xué)證實為肺腺癌患者44例,經(jīng)細胞學(xué)證實為肺腺癌患者16例,共60例患者。其中高血壓患者14例,糖尿病患者9例,高血脂癥患者23例,隨機分為實驗組和對照組。入組標準:1)年齡≥65歲;2)有客觀可測量腫瘤病灶;體力狀況評分(ECOG)0~2分,預(yù)計生存期>3個月;3)未經(jīng)過放化療的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者;4)患者簽署知情同意書。排除標準:1)既往或同時患有其他惡性腫瘤者;2)同時服用其他抗腫瘤藥物者(表1)。

    1.2 方法

    1.2.1 給藥方法 試驗組:恩度聯(lián)合培美曲塞方案治療,具體:培美曲塞500 mg/m2,iv,d1,q21d;恩度:15 mg iv,d1~14,q21d;對照組:培美曲塞單藥化療,具體:培美曲塞:500 mg/m2,iv,d1,q21d。自培美曲塞治療前7 d開始口服葉酸,400 μg/d,直至末次化療結(jié)束后3 w,自化療前7 d一次性肌注維生素B1,100 mg及B12,1 000 μg,每9 w重復(fù)1次,直至培美曲塞末次治療結(jié)束后3 w。

    表1 試驗組與對照組病例一般情況 例Table 1 The general condition of the two groups (n)

    1.2.2 MVD計數(shù) 采用CD34標記血管的SP免疫組織化學(xué)染色法:鼠抗人CD34單克隆抗體(購自北京中杉金橋技術(shù)有限公司)。計算腫瘤組織內(nèi)著色的毛細血管數(shù),呈黃色染色的血管或內(nèi)皮細胞群作為一個MVD計數(shù)。尋找MVD最強區(qū)域,即“熱點”,100倍鏡下計數(shù)5個“熱點”區(qū)域,取平均值,定義為MVD計數(shù)。

    1.2.3 評估標準療效評價 近期療效評價依據(jù)RECIST“實體瘤療效評價標準”,分為完全緩解(CR);部分緩解(PR);穩(wěn)定(SD);進展(PD)。(CR+PR)為總有效率(RR),(CR+PR+SD)為疾病控制率(DCR)。遠期療效依據(jù)無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。不良反應(yīng)依據(jù)WHO化療不良反應(yīng)分級標準分為0~Ⅳ級。胸腔積液的評價依據(jù)不可測量病灶評價標準:CR:所有胸腔積液完全消失,至少維持4周;PR:胸腔積液估計至少減少50%以上,癥狀明顯改善并至少維持4周;NC(無效):積液減少未能達到上述標準或積液減少后短期內(nèi)又增加,以CR+PR計算有效率RR。生存質(zhì)量的評價:參考Karnofsky評分的變化,以治療后KPS增加≥10分為生存質(zhì)量QOL改善,變化<10分為QOL穩(wěn)定,減少≥10分為QOL降低。所有患者采用按時返院復(fù)查或電話隨訪。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

    所有數(shù)據(jù)用SPSS 17.0分析處理,計數(shù)資料采用χ2檢驗,等級資料采用秩和檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗,均采用雙側(cè)檢驗。

    2 結(jié)果

    2.1 療效評價

    試驗組與對照組近期療效見表2;胸腔積液療效見表3;MVD高表達組與低表達組見圖1;MVD計數(shù)比較見表4。

    表2 試驗組與對照組療效比較 例(%)Table 2 The efficacy in the two groups (n%)

    表3 試驗組與對照組胸腔積液療效比較 例(%)Table 3 The efficacy in pleural effusion of the two treatments (n%)

    遠期療效:隨訪2010年11月至2013年5月,中位無進展生存期(mPFS):試驗組3.7個月(95%CI:2.842~4.173個月),對照組3.0個月(95%CI:2.468~3.273個月),統(tǒng)計學(xué)上無差異(P=0.067)。中位生存期(MST):試驗組10.5個月(95%CI:9.564~12.456個月),對照組8.3個月(95%CI:8.257~10.581個月),兩組數(shù)據(jù)無差異(P=0.092,圖2)。

    圖1 經(jīng)CD34標記MVD免疫組織化學(xué)情況 (SP×100)Figure 1 MVD marked by CD34 (SP×100)

    表4 試驗組與對照組中DCR及PD患者中MVD的計數(shù)Table 4 The MVD in DCR and PD patients between the two groups

    圖2 兩組遠期療效情況Figure 2 Long-term results of the two treatments

    2.2 不良反應(yīng)評價

    兩組不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,圖3)。

    2.3 生存質(zhì)量

    兩組患者接受治療后整體生存質(zhì)量有明顯改善,具體:試驗組QOL改善8例(30.3%),穩(wěn)定16例(61.5%),減少2例(7.7%);對照組QOL改善8例(23.5%),穩(wěn)定16例(47.1%),減少5例(14.7%),兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者治療過程中基礎(chǔ)性疾病情況:試驗組高血壓患者6例,化療過程中1例出現(xiàn)一過性血壓升高(16.7%);對照組高血壓患者8例,其中1例出現(xiàn)一過性血壓升高(12.5%),試驗組糖尿病4例,1例出現(xiàn)血糖高于正常值2倍(25%);對照組糖尿病5例,1例出現(xiàn)血糖高于正常值2倍(20%);試驗組高脂血癥患者11例,2例出現(xiàn)血脂高于正常值2倍(18.2%);對照組高脂血癥患者12例,2例出現(xiàn)血脂高于正常值2倍(16.7%),兩組患者經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

    圖3 兩組化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況Figure 3 The toxicity of chemotherapy in the two groups

    3 討論

    老年晚期肺腺癌患者臟器功能代償能力下降,缺乏處理應(yīng)激事件的能力,對化療耐受能力下降[4],化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率升高。探索更高效低毒的化療方案成為治療老年肺腺癌的重要研究方向。2005年完成的重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[5]中恩度與NP方案聯(lián)合治療晚期NSCLC能夠顯著提高療效,延長患者生存時間,故2006年NCCN推薦恩度聯(lián)合化療作為非小細胞肺癌的一線標準治療方案。但在此項研究中,>60歲老年患者的化療獲益率明顯低于年輕患者,可能與老年患者不能耐受強化療方案有關(guān)。培美曲塞一線治療老年晚期肺腺癌患者療效肯定,不良反應(yīng)輕,耐受性好[6],對肺腺癌具有明確的療效。Lau等[7]報道:培美曲塞對于晚期肺腺癌的療效可能與其藥理作用機制有關(guān)。2011年NCCN推薦培美曲塞聯(lián)合鉑類用于一線治療晚期肺腺癌。相對于其他化療藥物,培美曲塞副作用輕,成為治療老年患者的首選藥物之一。但是單藥化療獲益有限,因此研發(fā)適用于老年人的聯(lián)合治療方案尤為重要。

    Kim等[8]報道培美曲塞單藥治療晚期NSCLC的RR為25%;DCR為64%,mPFS和mOS分別為3.3個月和17.5個月。國內(nèi)報道培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療老年晚期非鱗狀非小細胞肺癌的RR為27.87%,DCR為78.69%[9]。一項薈萃分析報告恩度加化療比單用化療的RR提高14.7%(40.3%vs.25.6%),DCR提高13.5%(78.2%vs.64.7%)。本研究中,恩度聯(lián)合培美曲塞組的RR率顯著高于培美曲塞單藥組(23.1%vs.14.7%,P=0.049),DCR率、mPFS和mOS雖均有所提高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與Wang等[5]報道的>60歲老年組恩度聯(lián)合NP方案對比單用化療方案的數(shù)據(jù)比較,本研究中恩度聯(lián)合培美曲塞方案的RR率高于NP方案,并與國內(nèi)外報道的順鉑聯(lián)合培美曲塞的RR及DCR相似。因此,對不能耐受鉑類的老年患者,選擇恩度聯(lián)合培美曲塞方案不必擔心降低療效。

    惡性胸腔積液是肺腺癌的常見伴隨癥狀,積極控制胸腔積液能顯著提高患者的生存質(zhì)量,增強患者治療信心。Fang等[10]發(fā)現(xiàn)將人血管內(nèi)皮抑素注入含惡性胸腔積液的小鼠體內(nèi),可使胸腔積液量、MVP及VEGF的含量均減少。Ma等[11]報告臨床應(yīng)用恩度治療能顯著減少惡性胸腔積液。Tada等[12]報道:培美曲塞治療肺腺癌引起的惡性胸腔積液安全有效。本實驗觀察伴有惡性胸腔積液的肺腺癌患者對不同治療方案的緩解率。與單純化療相比聯(lián)合恩度治療方案能夠顯著提高惡性胸腔積液的緩解率(66.7%vs.42.8%,P=0.049),對老年患者生存質(zhì)量的改善起了重要作用。

    有研究提出腫瘤生長依賴腫瘤血管形成的假設(shè)后,通過抑制血管生成治療腫瘤成為研究熱點[13]。缺氧條件下腫瘤組織分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),具有誘導(dǎo)腫瘤新生血管的作用[14],因此MVD增高。恩度靶向作用于腫瘤新生血管,此研究通過檢測肺腺癌組織中MVD,探索MVD是否對恩度療效有預(yù)測作用。在實驗組中,病情進展者中MVD計數(shù)顯著低于病情緩解及穩(wěn)定的患者,而在對照組中并無此現(xiàn)象。說明了微血管密度(MVD)可作為應(yīng)用恩度的一個預(yù)測因子。

    國內(nèi)外均有恩度引起室上性心動過速的報道。本研究中雖有少數(shù)病例出現(xiàn)胸悶、心慌等不適,但均未出現(xiàn)心律失常、心功能不全等嚴重不良反應(yīng)。該實驗觀察到的不良反應(yīng)主要有:中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能損害、胸悶心慌、心電圖的改變以及口腔黏膜潰瘍。比較國內(nèi)其他報道,口腔黏膜潰瘍發(fā)生率高,可能與老年患者接受治療前葉酸和維生素基礎(chǔ)水平偏低有關(guān),建議增加患者治療前葉酸及維生素的補充。恩度聯(lián)合培美曲塞組治療老年晚期肺腺癌副作用輕,所有患者均可耐受。比較鉑類聯(lián)合方案,消化道反應(yīng)及血液毒性更?。?5],因此恩度聯(lián)合培美曲塞方案安全性較高,不增加不良反應(yīng),更適合老年患者應(yīng)用。

    有研究顯示恩度聯(lián)合鉑類治療晚期非小細胞肺癌,可以明顯提高患者的生存質(zhì)量。本研究顯示,培美曲塞單藥方案和恩度聯(lián)合方案均能提高患者的生活質(zhì)量。由于恩度聯(lián)合方案提高了惡性胸腔積液患者控制率,使得這部分患者的生存質(zhì)量進一步提高。

    經(jīng)臨床試驗證明恩度聯(lián)合培美曲塞一線治療老年性肺腺癌可以顯著提高總有效率,控制惡性胸腔積液療效更好,不增加化療的不良反應(yīng),提高患者生存質(zhì)量且不影響老年患者基礎(chǔ)疾病。腫瘤組織中的MVD可能是恩度的療效預(yù)測因子。對于不能耐受鉑類不良反應(yīng)的老年患者可優(yōu)先考慮恩度聯(lián)合培美曲塞方案。

    1 Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

    2 Qian GS,Yu SC.The lung cancer epidemiological new data and display[J].Chin J tuberculosis Respir,2012,35(2):86-89.[錢桂生,余時滄.肺癌流行病學(xué)最新資料與顯示[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(2):86-89.]

    3 Lin S,Han B,Yu LJ.The relationship of clinical pathological features and18F-FDG PET-CT imaging and Surviving expression of now small cell lung cancer[J].Chin J Cancer Prevent Ther,2011,18(3):1196-1199.[林 珊,韓 波,于麗娟.非小細胞肺癌18F-FDG PET-CT影像與Survivin表達及臨床病理特征的關(guān)系[J].中華腫瘤防治,2011,18(3):1196-1199.]

    4 Clegg A,Young J,Iliffe S,et al.Frailty in elderly people[J].Lancet,2013,381(9868):752-762.

    5 Wang JW,Sun Y,Liu YY,et al.Recombinant human endostatin combined with NP regimen in the freatment of advanced NSCLC randomized,dovsle-blind,controlled,multicenter phaseⅢstudy[J].Chin lung cancer,2005,8(4):283-290.[王金萬,孫 燕,劉永熠,等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌,2005,8(4):283-290.]

    6 Li JD,Tang SH,Ren XA.Analysis of pemetrexed first-line monotherapy in eldely patients with advanced lung adenocarcimoma[J].Chin Comtemporary Med,2011,18(5):17-18.[李君東,唐淑紅,任曉安.培美曲塞單藥一線治療老年晚期肺腺癌近期療效分析[J].中國當代醫(yī)藥,2011,18(15):17-18.]

    7 Lau DH,Moon J,Davies AM,et al.Southwestern oncology group phaseⅡtrial(S0526)of pemetrexed in bronchioloalveolar carcinoma subtypes of advanced adenocarcinoma[J].Clin Lung Cancer,2013,14(4):351-355.

    8 Kim YH,Hirabayashi M.PhaseⅡstudy of pemetrexed as first-line treatment in elderly(≥75)non-squamous non-small-cell lung cancer:Kyotncer Thoracic Oncology Research Group Trial 0901[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(6):1445-1451.

    9 Hu QY.Evaluation of Curative effect of cisplatin and pemetrexed on elolerly patients with advanced non squamous non-small cell lung cancer[J].J Clin Pulmonary,2013,18(3):409-411.[胡其艷.順鉑培美曲塞對老年晚期非鱗狀非小細胞肺癌的療效評價[J].臨床肺科雜志,2013,18(3):409-411.]

    10 Fang F,Chen P.Therapeutic effects of recombinant human endostatin adenovirus in a mouse model of malignant pleural effusion[J].Cancer Res Clin Oncol,2009,135(9):1149-1157.

    11 Ma X,Yao Y.Recombinant Human Endostatin Endostar Suppresses Angiogenesis and Lymphangiogenesis of Malignant Pleural Effusion in Mice[J].PLoS One,2012,7(12):e53449.

    12 Tada A,Sakaguchi K,Kobayashi M,et al.A case of adenocarcinoma of the lung with malignant pleural effusion in elderly patient treated effectively by pemetrexed and carboplatin[J].Gan To Kagaku Ryoho,2012,39(3):425-427.

    13 Sessa C,Guibal A,Del Conte G,et al.Biomarkers of angiogenesis for the development of antiangiogenic theropies in oncology tools or decorations[J].Nat Clin Pract Oncol,2008,5(7):378-391.

    14 Wu XH,Qian C,Yuan K.Correlations of hypoxia-inducible factor-1α/hypoxia-inducible factor-2α expression with angiogenesis factors expression and prognosis in non-small cell lung cancer[J].Chin Med J(Engl),2011,124(1):11-18.

    15 Lin YB,Liang Y,Li MY,et al.Clinical observation of pemetrexed plus cisplatin regime in the treatment of elderly patients with advanced lung adenocormema[J].Chin Cancer Prevent ther,2012,19(4):297-299.[林勇斌,梁 穎,李明毅,等.培美曲塞聯(lián)合順鉑方案一線治療老年晚期肺腺癌臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2012,19(4):297-299.]

    (2013-07-03收稿)

    (2013-09-06修回)

    Endostar combined with pemetrexed for first-line treatment of advanced lung adenocarcinoma in elderly patients

    Peng DENG1,Hao JIANG2,Bin ZHANG2,Tao ZHOU3,Yan DONG1

    Yan DONG;E-mail:dongyan979828@hotmail.com
    The FirstAffiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116600,China.

    Objective:A study was conducted to observe and compare the efficacy and safety of endostar combined with pemetrexed in elderly patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods:Sixty advanced lung adenocarcinoma(ⅢB-Ⅳ)patients who never

    any therapy were included.The patients were divided into two groups.One group comprised endostar treatment combined with pemetrexed(26 cases of males,15 cases of females,and 11 cases of individuals aged 65 years old to 78 years old),and the other group comprised pemetrexed only(34 cases of males,20 cases of female,and 14 cases of individuals aged 65 years old to 78 years old).The two groups were treated for 4 to 6 cycles,and evaluation of treatments was performed every two cycles.Results:The endostar group was re-treated for 80 cycles,and the average cycle was 3.1.The group without endostar was re-treated for 115 cycles.The short-term effects are as follows.The total effective rates(RRs)in the experimental and control groups were 23.1%and 14.7%,respectively,and the difference was statistically significant(P<0.05).The disease control rate(DCR)was not significantly different(P>0.05).For pleural effusion,RR and DCR were significantly better in the experimental group than in the control group(P<0.05).In the experimental group,compared with PD,the microvessel density(MVD)in the DCR showed higher expression,and a statistically significant difference(P=0.03)was observed.In the control group,compared with PD,the MVD in the DCR also showed higher expression,but no significant difference(P=0.73)was observed.The long-term effects were as follows:median progression-free survival(PFS),median survival,and side effects between the two groups were not significantly different(P>0.05).Conclusion:Endostar combined with pemetrexed showed increase in total efficiency in elderly patients with lung adenocarcinoma,and malignant pleural effusion was controlled without increasing the toxicity of chemotherapy.MVD can be used as a predictor of Endostar application.

    adenocarcinoma of lung,recombinant human endostatin,pemetrexed disodium

    10.3969/j.issn.1000-8179.20131053

    大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科(遼寧省大連市116600)

    董巖 dongyan979828@hotmail.com

    (本文編輯:周曉穎)

    鄧鵬 住院醫(yī)師,在讀碩士研究生,研究方向為非小細胞肺癌的靶向治療。

    E-mail:15940921262@163.com

    猜你喜歡
    恩度培美曲塞
    恩度聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌的有效性和安全性分析
    健康之家(2021年19期)2021-05-23 09:10:44
    奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、貝伐珠單抗治療EGFR19del/T790M/順式C797S突變肺腺癌1例
    重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌的療效
    化療聯(lián)合恩度胸腔灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的療效觀察
    培美曲塞聯(lián)合順鉑對非小細胞肺癌的治療效果評估
    多西他賽聯(lián)合順鉑與培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的隨機對照研究
    雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效觀察
    培美曲塞與吉非替尼治療老年晚期肺腺癌臨床觀察
    恩度聯(lián)合順鉑對胃癌種植瘤生長與血管生成的影響
    国产精品久久久久久人妻精品电影 | 色婷婷av一区二区三区视频| 18在线观看网站| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲九九香蕉| 黄色片一级片一级黄色片| 久久久久久久久免费视频了| 日韩一区二区三区影片| 欧美激情 高清一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 婷婷成人精品国产| 日韩欧美三级三区| 男人操女人黄网站| 日韩有码中文字幕| 考比视频在线观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 交换朋友夫妻互换小说| 嫁个100分男人电影在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 男女之事视频高清在线观看| 免费观看av网站的网址| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久免费观看电影| 日韩有码中文字幕| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 脱女人内裤的视频| 亚洲 国产 在线| 一二三四社区在线视频社区8| 国产男女超爽视频在线观看| 国产一区二区激情短视频| a级片在线免费高清观看视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 悠悠久久av| av天堂在线播放| 成年动漫av网址| 在线天堂中文资源库| 亚洲七黄色美女视频| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 99久久精品国产亚洲精品| 国产97色在线日韩免费| 热99re8久久精品国产| 久久九九热精品免费| 女警被强在线播放| 99久久精品国产亚洲精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久精品国产综合久久久| 黄色 视频免费看| 免费在线观看完整版高清| 亚洲av日韩在线播放| 又大又爽又粗| 亚洲中文字幕日韩| 咕卡用的链子| 亚洲精品国产一区二区精华液| 日本vs欧美在线观看视频| 视频区图区小说| 母亲3免费完整高清在线观看| 香蕉国产在线看| 极品人妻少妇av视频| 亚洲avbb在线观看| xxxhd国产人妻xxx| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产午夜精品久久久久久| 99国产精品一区二区蜜桃av | 亚洲九九香蕉| 波多野结衣av一区二区av| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲黑人精品在线| 国产片内射在线| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久久久久久精品吃奶| 在线播放国产精品三级| 99九九在线精品视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 日韩大片免费观看网站| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产麻豆69| 精品久久蜜臀av无| 一级毛片精品| 日韩免费av在线播放| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品一区二区在线观看99| 99国产精品免费福利视频| 另类亚洲欧美激情| 国产免费av片在线观看野外av| 国产在线免费精品| 欧美在线一区亚洲| 欧美日韩福利视频一区二区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 蜜桃国产av成人99| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产视频一区二区在线看| 国产淫语在线视频| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 免费日韩欧美在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 国产深夜福利视频在线观看| 麻豆国产av国片精品| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美日韩成人在线一区二区| 最黄视频免费看| 精品久久蜜臀av无| 在线av久久热| 国产精品欧美亚洲77777| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 精品人妻熟女毛片av久久网站| 中文欧美无线码| 亚洲avbb在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 成人影院久久| 美国免费a级毛片| 黄色 视频免费看| 两个人免费观看高清视频| 99国产综合亚洲精品| 亚洲国产av影院在线观看| 美国免费a级毛片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 老鸭窝网址在线观看| 久久人妻av系列| 国产精品久久久久久精品古装| 久热这里只有精品99| 丝袜喷水一区| 在线av久久热| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产精品成人在线| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 美国免费a级毛片| avwww免费| 久久精品91无色码中文字幕| 国产午夜精品久久久久久| 久久99一区二区三区| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲中文字幕日韩| 国产免费现黄频在线看| 亚洲天堂av无毛| 露出奶头的视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 精品国产国语对白av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 另类精品久久| 久久久精品免费免费高清| 俄罗斯特黄特色一大片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲av美国av| 午夜两性在线视频| 9热在线视频观看99| 纯流量卡能插随身wifi吗| 另类亚洲欧美激情| 大型av网站在线播放| 国产区一区二久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲专区中文字幕在线| cao死你这个sao货| 国产成人免费无遮挡视频| 国产在线观看jvid| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美日韩一级在线毛片| 岛国毛片在线播放| 热99国产精品久久久久久7| 一本久久精品| 国产精品影院久久| 十八禁网站网址无遮挡| 超色免费av| 多毛熟女@视频| 在线观看www视频免费| 成在线人永久免费视频| 国产高清videossex| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产日韩欧美在线精品| 国产熟女午夜一区二区三区| 黄色视频在线播放观看不卡| 成年人免费黄色播放视频| 国产单亲对白刺激| 婷婷成人精品国产| 久久免费观看电影| 一本大道久久a久久精品| av视频免费观看在线观看| 男人操女人黄网站| 水蜜桃什么品种好| 精品国产乱码久久久久久男人| 成人影院久久| 欧美在线黄色| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产精品1区2区在线观看. | 19禁男女啪啪无遮挡网站| 在线av久久热| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲国产欧美网| 国产精品久久久人人做人人爽| 最黄视频免费看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美激情 高清一区二区三区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品福利观看| 国产av精品麻豆| √禁漫天堂资源中文www| 国产高清视频在线播放一区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产在线观看jvid| 亚洲国产av新网站| 少妇 在线观看| netflix在线观看网站| 亚洲欧美激情在线| 国产伦人伦偷精品视频| 脱女人内裤的视频| 精品一区二区三卡| 男人操女人黄网站| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 色精品久久人妻99蜜桃| 又黄又粗又硬又大视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美国产精品一级二级三级| 日本欧美视频一区| 亚洲国产av影院在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 一级毛片女人18水好多| 宅男免费午夜| 精品久久蜜臀av无| 新久久久久国产一级毛片| 国产精品偷伦视频观看了| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 黄色毛片三级朝国网站| www.999成人在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| av不卡在线播放| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 成年人午夜在线观看视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 我的亚洲天堂| 另类亚洲欧美激情| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久久久久免费高清国产稀缺| 男女之事视频高清在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 成人亚洲精品一区在线观看| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产深夜福利视频在线观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久精品国产综合久久久| 成人av一区二区三区在线看| 十八禁网站免费在线| 大香蕉久久成人网| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲精品一二三| 国产精品一区二区在线观看99| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 丝袜人妻中文字幕| 精品少妇久久久久久888优播| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久久国产精品麻豆| 757午夜福利合集在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 91成人精品电影| 国产福利在线免费观看视频| 多毛熟女@视频| 超碰97精品在线观看| 国产精品九九99| 国产精品亚洲av一区麻豆| 中文字幕精品免费在线观看视频| avwww免费| 国产黄频视频在线观看| 人妻 亚洲 视频| 午夜福利在线免费观看网站| 国产色视频综合| 久久 成人 亚洲| 91成人精品电影| 久久精品国产亚洲av高清一级| www.熟女人妻精品国产| 蜜桃国产av成人99| 大陆偷拍与自拍| www.精华液| 午夜精品国产一区二区电影| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产亚洲欧美精品永久| 色在线成人网| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 大片免费播放器 马上看| 婷婷成人精品国产| 视频区欧美日本亚洲| 日韩大片免费观看网站| 精品福利观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| aaaaa片日本免费| 成人永久免费在线观看视频 | 亚洲av国产av综合av卡| 2018国产大陆天天弄谢| 精品视频人人做人人爽| 亚洲国产欧美在线一区| 无遮挡黄片免费观看| 免费观看a级毛片全部| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费观看人在逋| 精品高清国产在线一区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久人妻av系列| av视频免费观看在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区 | tocl精华| 国产成人欧美| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲成人免费电影在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产亚洲一区二区精品| 丝袜人妻中文字幕| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲欧美一区二区三区黑人| av国产精品久久久久影院| 国产淫语在线视频| 欧美国产精品一级二级三级| 久久久欧美国产精品| 午夜久久久在线观看| www.自偷自拍.com| 最近最新免费中文字幕在线| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产av国产精品国产| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产精品电影一区二区三区 | 日日夜夜操网爽| 丝袜在线中文字幕| 在线天堂中文资源库| 夜夜夜夜夜久久久久| 99国产精品一区二区三区| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产国语露脸激情在线看| 黄色视频在线播放观看不卡| 欧美精品亚洲一区二区| av天堂在线播放| 捣出白浆h1v1| 波多野结衣一区麻豆| 国产av国产精品国产| 一个人免费看片子| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 一个人免费在线观看的高清视频| 在线观看舔阴道视频| 大陆偷拍与自拍| 正在播放国产对白刺激| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 免费在线观看日本一区| 国产精品二区激情视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 手机成人av网站| 少妇 在线观看| 午夜日韩欧美国产| 12—13女人毛片做爰片一| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产成人啪精品午夜网站| 91字幕亚洲| 十八禁人妻一区二区| 丰满少妇做爰视频| 亚洲,欧美精品.| av又黄又爽大尺度在线免费看| av免费在线观看网站| 国产精品av久久久久免费| 9191精品国产免费久久| 黑丝袜美女国产一区| 午夜福利影视在线免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 嫁个100分男人电影在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美成狂野欧美在线观看| 老司机靠b影院| 亚洲精华国产精华精| 亚洲午夜理论影院| 黄片小视频在线播放| 久久九九热精品免费| 91大片在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 成人av一区二区三区在线看| 国产伦理片在线播放av一区| 天堂中文最新版在线下载| e午夜精品久久久久久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲av电影在线进入| 男女边摸边吃奶| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 色在线成人网| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 99国产精品99久久久久| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲七黄色美女视频| 桃花免费在线播放| 成人永久免费在线观看视频 | 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲色图综合在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 69精品国产乱码久久久| 女同久久另类99精品国产91| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲人成电影观看| 国产人伦9x9x在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 无限看片的www在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲免费av在线视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 成年人黄色毛片网站| 亚洲全国av大片| 亚洲 国产 在线| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲视频免费观看视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 黄色视频,在线免费观看| 老司机亚洲免费影院| 香蕉丝袜av| 午夜日韩欧美国产| 91精品国产国语对白视频| 国产野战对白在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 91精品三级在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产一区二区在线观看av| 飞空精品影院首页| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 亚洲色图av天堂| 欧美在线一区亚洲| 国产精品久久久久久精品古装| 一区二区av电影网| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 青青草视频在线视频观看| 91成年电影在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 天天操日日干夜夜撸| 在线观看www视频免费| 人人妻人人澡人人看| 搡老岳熟女国产| 欧美日本中文国产一区发布| 精品国产国语对白av| 69av精品久久久久久 | 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲成人免费av在线播放| 黑人猛操日本美女一级片| 久久久久精品人妻al黑| 丰满少妇做爰视频| 1024视频免费在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 人妻久久中文字幕网| 免费在线观看完整版高清| 丝袜美足系列| 精品福利永久在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 成年女人毛片免费观看观看9 | videosex国产| 色老头精品视频在线观看| 欧美在线一区亚洲| 悠悠久久av| 亚洲精品乱久久久久久| 国产精品免费一区二区三区在线 | 无限看片的www在线观看| 91av网站免费观看| 一级毛片电影观看| 两个人看的免费小视频| 久热这里只有精品99| 欧美成人免费av一区二区三区 | 中文字幕色久视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久香蕉激情| 老汉色∧v一级毛片| 久久九九热精品免费| 成人特级黄色片久久久久久久 | 两个人看的免费小视频| 国产精品免费一区二区三区在线 | av片东京热男人的天堂| av天堂在线播放| svipshipincom国产片| 国产在线免费精品| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 大香蕉久久成人网| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品国产乱码久久久久久小说| 一级a爱视频在线免费观看| 热99国产精品久久久久久7| 久久久国产精品麻豆| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲男人天堂网一区| 黄色a级毛片大全视频| 啦啦啦 在线观看视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久人人爽av亚洲精品天堂| www.999成人在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲熟妇熟女久久| 国产成人免费无遮挡视频| 久久久国产精品麻豆| 岛国在线观看网站| 欧美日韩一级在线毛片| 精品视频人人做人人爽| 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美精品一区二区大全| 大型黄色视频在线免费观看| 夫妻午夜视频| 90打野战视频偷拍视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产成人av教育| 一区福利在线观看| 国精品久久久久久国模美| 天天操日日干夜夜撸| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品久久电影中文字幕 | 99国产精品免费福利视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 成年人黄色毛片网站| 丁香欧美五月| 国产成人av激情在线播放| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 热re99久久精品国产66热6| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 男女床上黄色一级片免费看| 老司机亚洲免费影院| 欧美日韩一级在线毛片| 久久久精品免费免费高清| 大片免费播放器 马上看| 久久久久国内视频| 亚洲成人免费av在线播放| 我的亚洲天堂| 一夜夜www| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产精品欧美亚洲77777| 国产男女超爽视频在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 操美女的视频在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久毛片免费看一区二区三区| 男男h啪啪无遮挡| 99riav亚洲国产免费| 波多野结衣av一区二区av| 看免费av毛片| 欧美精品一区二区大全| 亚洲伊人色综图| 国产精品一区二区免费欧美| 国产伦人伦偷精品视频| 蜜桃国产av成人99| www.精华液| 黄色视频,在线免费观看| 超碰97精品在线观看| 久久久国产一区二区| 国产三级黄色录像| 国产精品99久久99久久久不卡| 性少妇av在线| www.999成人在线观看| 精品福利观看| e午夜精品久久久久久久| www.999成人在线观看| 午夜激情av网站| 女人精品久久久久毛片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 成年版毛片免费区| 国产成人免费观看mmmm| 捣出白浆h1v1| 在线观看66精品国产| 亚洲精品乱久久久久久| 国产三级黄色录像| 国产日韩欧美视频二区| 精品午夜福利视频在线观看一区 | 黄片播放在线免费| 在线看a的网站| 国产精品影院久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 18禁观看日本| 伦理电影免费视频| 日本a在线网址| 99久久人妻综合| 精品国产乱子伦一区二区三区| a级毛片在线看网站|