仝小林院士“全程治絡(luò)”策略的循證依據(jù)*

崔亞珊，連鳳梅，周容戎

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

仝小林，中國科學(xué)院院士，中醫(yī)內(nèi)科學(xué)家，長期致力于中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新研究，有機融合中醫(yī)“調(diào)態(tài)”、西醫(yī)“打靶”策略，首提“態(tài)靶辨治”，構(gòu)建新的中醫(yī)診療體系。以糖尿病為示范，建立了以“核心病機-分類分期分證-糖絡(luò)并治”為框架的糖尿病中醫(yī)診療新體系，研發(fā)了針對糖尿病不同階段的有效治療方藥，系列成果被納入國際、國內(nèi)中醫(yī)專病指南等。新型冠狀病毒肺炎疫情以來，作為國家中醫(yī)醫(yī)療救治專家組組長、中醫(yī)藥管理局中醫(yī)疫病防治專家委員會組長、中央援港抗疫專家組組長，仝教授先后奔赴三省九地及香港特區(qū)等疫情一線指導(dǎo)救治工作，提出從“寒濕疫”論治新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)藥策略，構(gòu)建社區(qū)防控“武昌模式”，開展覆蓋防治全程的臨床研究，牽頭制定第三版至第九版國家新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)方案，協(xié)助香港中醫(yī)藥界以三易(易懂、易行、易得)為防治落腳點，制定并推出新型冠狀病毒肺炎診療的“四個方案”，為中醫(yī)藥參與疫病防治工作做出了重大貢獻。

近年來，糖尿病的高發(fā)病率使糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率逐年增高，針對這一現(xiàn)狀仝小林教授結(jié)合現(xiàn)代糖尿病臨床特征和疾病進展，將糖尿病的中醫(yī)病名定義為“糖絡(luò)病”[1-2]，即由血糖增高等因素引起的絡(luò)脈損傷。這一病名涵蓋了兩層含義，其一為“糖”：相較于多飲、多食、多尿、消瘦的“消渴”病名，借用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念強調(diào)了糖尿病的理化特征，更加直觀地指明疾病的特異性，是以血糖升高為主。其二為“絡(luò)”：經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)家的深入研究，絡(luò)脈沿經(jīng)布散、縱橫交錯的組織結(jié)構(gòu)特點，其逐層細化的網(wǎng)絡(luò)分支，涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微血管和大血管的概念[3-4]，因此將血管并發(fā)癥統(tǒng)稱為“絡(luò)脈病”，強調(diào)貫穿疾病全程和最終結(jié)局的就是因血糖異常逐漸致全身脈、絡(luò)的廣泛損害而出現(xiàn)的血管并發(fā)癥。“糖絡(luò)病”的治療，不僅要治糖，更要重視治絡(luò)。從糖尿病前期至糖尿病并發(fā)癥期，不同程度的“絡(luò)病”貫穿始終，“全程治絡(luò)”的治療思想將“治絡(luò)”意識提前到從早期發(fā)現(xiàn)血糖升高就著手預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，更加充分地發(fā)揮了中醫(yī)藥“治未病”診療優(yōu)勢。本文從流行病學(xué)、動物實驗、臨床研究等方面尋找糖尿病并發(fā)癥的循證依據(jù)，強調(diào)“全程治絡(luò)”策略在治療過程中的必要性。

1 糖尿病前期

我國是糖尿病前期患者最多的國家，發(fā)病率已高達35.2%[5]。這一階段包括空腹血糖受損、糖耐量異?；騼烧呒婢?，患者雖不滿足糖尿病的診斷標準，但其作為分水嶺標志著發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增高。雖然微血管和大血管病變的發(fā)生多在糖尿病期開始顯現(xiàn)，但高血糖的損害往往在糖尿病前期就已經(jīng)存在，不容忽視。

早在中醫(yī)古籍中關(guān)于“初病及絡(luò)”的記載有《靈樞·百病始生》，云：“是故虛邪之中人也，始于皮膚……入則抵深……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈……稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡(luò)脈。”結(jié)合《靈樞·脈度》云：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫……當(dāng)數(shù)者為經(jīng)，其不當(dāng)數(shù)者為絡(luò)?！彼枋龅慕j(luò)脈形態(tài)學(xué)特點，較為全面地指出了致病因素通過經(jīng)絡(luò)由表及里、由淺入深，以至最終出現(xiàn)絡(luò)脈的功能性病變。這一現(xiàn)象也得到了大量臨床研究的證實。就微血管并發(fā)癥而言，臨床研究結(jié)果顯示輕度的腎臟病變在糖尿病前期就已經(jīng)發(fā)生，糖耐量異?；颊吲c正常人相比更容易發(fā)生慢性腎臟疾病[6-9]；在空腹血糖受損和糖耐量異常受試者中，視網(wǎng)膜病變發(fā)生率達7.9%，多發(fā)性神經(jīng)病變的發(fā)病率為13%，空腹血糖受損受試者發(fā)病率達11%。關(guān)于大血管病變，糖尿病預(yù)防長期隨訪研究結(jié)果顯示，糖耐量異常患者的心血管事件發(fā)生率和死亡風(fēng)險均顯著高于正常人，也有研究表明糖尿病前期的患者可能存在亞臨床心肌損傷[10-11]。

由此可見，伴隨糖尿病發(fā)生的血管并發(fā)癥并非始于該病的診斷，微血管和大血管病變發(fā)生的風(fēng)險已經(jīng)延伸到遠低于糖尿病診斷臨界值的血糖水平[12]。仝小林教授針對并發(fā)癥提出的“全程治絡(luò)”防治意識，即在“初病”的隱證階段開始預(yù)防“治絡(luò)”，從早期發(fā)現(xiàn)血糖升高就著手糖尿病并發(fā)癥的治療。這一理念也在現(xiàn)代藥理研究中得到證實，單味中藥或中成藥可從糖尿病前期開始改善微血管病變，全程干預(yù)血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。例如：從黃連、黃柏中提取的化合物黃連素具有降低血液黏度、減少體內(nèi)自由基、抑制免疫反應(yīng)等作用。黃芪及其有效成分對血管內(nèi)皮細胞發(fā)揮“多成分、多靶點”的保護作用。丹參及其有效成分能通過抗氧化作用保護內(nèi)皮細胞。中成藥金芪降糖片被證實可減少糖耐量異?；颊吣蛭⒘堪椎鞍椎呐判筟13-16]。

2 糖尿病期

《中國2型糖尿病防治指南》[17]明確指出對于新診斷的2型糖尿病患者或處于糖尿病早期階段的患者應(yīng)提早進行嚴格血糖控制以降低微血管和大血管病變的發(fā)生，并確定更有效的方法來預(yù)防和診斷早期血管損傷。并且建議2型糖尿病患者確診后應(yīng)盡快進行眼底檢查，早期輕中度的非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜患者可通過改善微循環(huán)藥物、活血化瘀類中成藥進行輔助治療。

國內(nèi)外一些大型臨床研究的結(jié)果也證實了“全程治絡(luò)”策略的必要性。ACCORD隨機試驗分析指出，早期治療延遲了糖尿病患者蛋白尿的發(fā)生以及眼部并發(fā)癥和神經(jīng)病變的出現(xiàn)[18]。我國一項針對新發(fā)2型糖尿病患者的研究結(jié)論說明早期、全面的治療可延遲甚至逆轉(zhuǎn)大動脈內(nèi)膜中層厚度的增加，對降低糖尿病相關(guān)大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險有重要意義[19]。糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究結(jié)果亦表明，先前進行強化治療的患者在腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等糖尿病微血管并發(fā)癥的預(yù)后方面更具優(yōu)勢，對大血管疾病有糾正作用[20-21]。

對于糖尿病并發(fā)癥的治療，盡早干預(yù)勝過后期治療的觀點在動物實驗中也得到了驗證。早期開展的絡(luò)通治療糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)的動物實驗，結(jié)果表明微血管并發(fā)癥在疾病早期就會發(fā)生，并伴隨病程進展逐漸加重[22-24]。但早期干預(yù)性給藥、全程給予絡(luò)通治療明顯減少或延緩了并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

3 糖尿病并發(fā)癥期

眾所周知，糖尿病會導(dǎo)致多種機制復(fù)雜、預(yù)后較差的慢性并發(fā)癥，而出現(xiàn)心肌梗死、腦梗死、肢體壞死、腎功能衰竭、失明等事件，是糖尿病致殘、致死的主要原因。以糖尿病特異性損害微血管并發(fā)癥為例，中國2型糖尿病患者中慢性腎臟病的發(fā)病率已達27.1%，與糖尿病腎病伴發(fā)的糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率已達27.9%，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率亦隨著年齡和糖尿病病程的增長逐漸升高，且難以根治[25-27]。導(dǎo)致大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素多由于長期高糖狀態(tài)引發(fā)的血管平滑肌細胞損傷、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥和血液高凝狀態(tài)，其存在不僅增加了罹患缺血性潰瘍、壞疽，甚至截肢的風(fēng)險，還提升了動脈粥樣硬化疾病的發(fā)病率[28-29]。通過Steno-2研究[30]和UKPDS研究10年隨訪[31]結(jié)果表明，持久、早期的強化治療可顯著延緩糖尿病并發(fā)癥的進程，更進一步證實了“早期治絡(luò)”“全程治絡(luò)”的重要性。

清代溫病學(xué)家葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中有“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”“病久痛久則入血絡(luò)”“由經(jīng)脈繼及絡(luò)脈”“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉”等論述，明確了慢性疾病發(fā)生發(fā)展的遷延過程，揭示了絡(luò)病的難治性與纏綿性。糖尿病患者體內(nèi)痰、瘀、膏、濁等病理產(chǎn)物日久蓄積，蘊化成毒，導(dǎo)致脈、絡(luò)的廣泛損害出現(xiàn)微血管和大血管的病變。在這一時期，祝諶予對血瘀證患者開創(chuàng)了“活血化瘀”的治療思路[32]。印會河主張在治療上酌情加用桃仁、紅花、丹參、赤芍等活血化瘀藥物疏通經(jīng)絡(luò)[33]。仝小林教授此時常選用活血通絡(luò)的水蛭、地龍等峻藥治療絡(luò)閉、絡(luò)損等糖絡(luò)病后期重癥，以保絡(luò)脈流通[34]。

4 結(jié)語

基于絡(luò)病分氣血、分寒熱、多層次的病理特點[35]，以及絡(luò)病多瘀、初病及絡(luò)、絡(luò)病纏綿難愈、表現(xiàn)多樣多伴疼痛、病位固定不移的臨床特點，仝小林教授總結(jié)出糖絡(luò)病發(fā)展過程中絡(luò)脈損傷經(jīng)歷的3個階段，并通過舌下絡(luò)脈的表現(xiàn)判斷病變程度[1]：早期絡(luò)滯階段，舌下絡(luò)脈色紅，主干微粗或迂曲，或有分支；中期絡(luò)滯階段，舌下絡(luò)脈色絳紅或青紫，脈形粗張迂曲，可見細小分支；發(fā)展至終末期絡(luò)閉絡(luò)損階段，舌下絡(luò)脈色深紫或黑，脈形粗短閉阻呈條索狀或塌陷，可見瘀點瘀斑。盡管病情輕重有別，但脈絡(luò)損傷往往交互存在，故而治療核心思想即通絡(luò)，以絡(luò)脈流通為要，貴在早期通絡(luò)、全程通絡(luò)。

基于以上流行病學(xué)、國內(nèi)外大型臨床研究以及動物實驗，更加明確了高糖狀態(tài)引發(fā)的并發(fā)癥在糖尿病全病程中的損害。仝小林教授“糖絡(luò)病”的提出是中醫(yī)“治未病”思想在糖尿病防治并發(fā)癥方面的充分體現(xiàn)。未病先防，將潛在和可預(yù)見的病變提前干預(yù)，在疾病的全過程中重視預(yù)防。從生活方式開始預(yù)防糖尿病前期的發(fā)生，從發(fā)現(xiàn)血糖升高即著手預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[1]，“糖絡(luò)病”應(yīng)運而生。仝小林教授指出“久病入絡(luò)”是絡(luò)病顯證階段，而“初病入絡(luò)”是絡(luò)病隱證階段?！熬貌　辈胖?，為時已晚，“初病”即“治絡(luò)”，以指導(dǎo)并發(fā)癥的預(yù)防，意義重大。在糖尿病中、后期患者顯現(xiàn)出血管并發(fā)癥才給予治療的觀念急需轉(zhuǎn)變。

糖絡(luò)同治，既強調(diào)對血糖的控制，又將防治并發(fā)癥的治絡(luò)思想貫穿始終。早期治絡(luò)、全程治絡(luò)，即從發(fā)現(xiàn)血糖升高的那一刻起，就著手糖尿病并發(fā)癥的治療，仝小林教授明確了糖尿病患者郁-熱-虛-損[1，34，36]不同分期的核心病機，“調(diào)態(tài)”確定治療方向，以患者臨床癥狀和實驗室指標異?！岸ò小边x取靶標中藥，“態(tài)靶因果”辨證論治，降血糖同時積極干預(yù)以延緩和減少并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高糖尿病患者的生存質(zhì)量，發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”獨特優(yōu)勢。

(感謝仝小林院士對本文的指導(dǎo)！)