妊娠期葡萄糖篩查異常孕婦的PTP—1B與IR相關(guān)性的研究

[摘要] 目的 探討蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）與胰島素抵抗（IR）的關(guān)系及在妊娠期糖尿?。℅DM）發(fā)病機(jī)制中的作用，以早期預(yù)防和干預(yù)GDM，減少母兒并發(fā)癥。 方法 2011年4～10月在我院產(chǎn)前檢查的妊娠期糖尿病孕婦（C組）、葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)（GCT）異常而葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）正常的孕婦（B組）及葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)正常的孕婦（A組）各30例，分別測(cè)定空腹PTP-1B、空腹血糖、空腹胰島素水平，同時(shí)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-HBCI），分析比較各組的差異與關(guān)系。 結(jié)果 ①C組的HOMA-IR明顯高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01，P < 0.05）。②C組的PTP-1B值明顯高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。③相關(guān)性分析：血漿PTP-1B與孕前BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為：r = 0.347，P = 0.001；r = 0.263，P = 0.012；r = 0.287，P = 0.006；r = 0.318，P = 0.002。 結(jié)論 GDM存在更嚴(yán)重的IR，PTP-1B與IR有關(guān)，可能參與GDM的發(fā)生和發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期糖尿?。?胰島素抵抗；胰島β細(xì)胞功能；蛋白酪氨酸磷酸酶1B

[中圖分類號(hào)] R714.256 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）22-0027-03

妊娠期糖尿?。℅DM）是指妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常。GDM在妊娠婦女中的發(fā)生率約為1%～14%，其中25%～85%的GDM患者會(huì)出現(xiàn)各種母嬰并發(fā)癥，圍生兒患病率和死亡率顯著增加，孕婦產(chǎn)后發(fā)生Ⅱ型糖尿?。═2DM）和患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)性也明顯增加[1]。GDM的病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，國(guó)內(nèi)外許多研究認(rèn)為，GDM的發(fā)病與胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)，與Ⅱ型糖尿?。═2DM）類似，GDM被認(rèn)為是發(fā)展成T2DM的高風(fēng)險(xiǎn)人群，代表了糖尿病自然進(jìn)程的早期階段。雖然妊娠期糖尿病發(fā)生IR的分子機(jī)制不甚明了[2]，近來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）是參與調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的重要因子，在IR中起重要作用。本研究測(cè)定GCT正常組、GCT異常而OGTT正常組及GDM組孕婦的血漿中PTP-1B含量，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)，分析GCT異常而OGTT正常組及GDM組孕婦血漿PTP-1B及其與胰島素抵抗的關(guān)系，以探討PTP-1B在妊娠期糖尿病發(fā)病中的作用，進(jìn)一步研究GDM的發(fā)病機(jī)制，為治療尋找新靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月1日～10月31日在我院就診的20～35歲孕婦（孕婦自愿參加調(diào)查者），于孕24～28周間行50 g葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)（glucose challenge test，GCT），GCT≥7.8 mmol/L為異常，GCT異常者經(jīng)行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)OGTT），取肘靜脈血采用ptt氧化酶法行血糖測(cè)定，診斷采用75 g OGTT，血糖達(dá)到或超過(guò)下列一項(xiàng)指標(biāo)診斷GDM，即空腹血糖、服糖后1 h、2 h血糖分別為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L及8.5 mmol/L[3]。分別選取GCT正常孕婦（A組）、GCT異常而OGTT正常孕婦（B組）和GDM孕婦（C組）各30例，并均排除孕前糖尿病史、多囊卵巢綜合癥、腎臟與肝臟病史、甲狀腺及內(nèi)分泌類相關(guān)疾病、孕前合并腫瘤、孕前及孕期有高血壓病史、孕前及孕期使用皮質(zhì)激素類藥物的孕婦，均未接受胰島素治療。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 記錄每組孕婦的年齡、孕周、孕次、孕前體重指數(shù)及血壓。

1.2.2 生化指標(biāo)的測(cè)定 三組孕婦均于孕30～34周間上午空腹測(cè)定血糖（FBG）、胰島素（FINS）及PTP-1B值。測(cè)定血糖采用ptt氧化酶法，空腹胰島素測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法，使用羅氏公司E170及配套試劑；PTP-1B測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA），ELISA試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)由專人負(fù)責(zé)完成。

1.2.3 計(jì)算指標(biāo) 孕前體重指數(shù)BMI=孕前體重（kg）/身高的平方（m2）；穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，反映胰島素抵抗程度，數(shù)值越大，表明胰島素抵抗程度越大；胰島細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-HBCI）=20×空腹胰島素/（空腹血糖-3.5），HOMA-HBCI越大，表明胰島素分泌功能越強(qiáng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦的一般資料比較

見(jiàn)表1。三組孕婦的一般資料（年齡、采血孕周、孕次、孕前體重指數(shù)及收縮壓）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）；三組孕婦的舒張壓比較，從A組、B組到C組，舒張壓水平呈升高趨勢(shì)，即C組>B組>A組，C組舒張壓明顯高于A組、B組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.001 < 0.01；P = 0.005<0.01），而A組與B組比較舒張壓水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.569，P > 0.05）；三組孕婦的孕前BMI比較，從A組、B組到C組，孕前BMI水平呈升高趨勢(shì)，即C組>B組>A組，C組孕前BMI明顯高于A組、B組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.000 < 0.01；P = 0.02 < 0.05），而A組與B組比較孕前BMI水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.78 > 0.05）。

2.2 三組孕婦的生化資料比較

見(jiàn)表2。三組孕婦的空腹血糖、PTP-1B比較：從A組、B組到C組，空腹血糖、PTP-1B水平呈升高趨勢(shì)，即C組>B組>A組，C組空腹血糖水平明顯高于A組、B組（P = 0.000 < 0.01；P = 0.002 < 0.01），A組與B組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.207 > 0.05），C組PTP-1B水平明顯高于A組、B組（P = 0.000 < 0.01；P = 0.005 < 0.01），B組與A組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.082 > 0.05）；三組孕婦的空腹胰島素比較：從A組、B組到C組空腹胰島素水平呈升高趨勢(shì)，即C組>B組>A組，C組空腹胰島素水平明顯高于A組（P = 0.007 < 0.01），B組與A組之間及B組與C組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.414 > 0.05；P = 0.054 > 0.05）；三組孕婦的胰島素抵抗指數(shù)比較：從A組、B組到C組，胰島素抵抗指數(shù)呈升高趨勢(shì)，即C組>B組>A組，C組胰島素抵抗指數(shù)明顯高于A組、B組（P = 0.001 < 0.01；P =0.014 < 0.05），A組與B組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.284 > 0.05）；三組孕婦的胰島素功能指數(shù)比較：從A組、B組到C組，胰島素功能指數(shù)呈降低趨勢(shì)，即C組 0.05）。

2.3 PTP-1B與各臨床資料、生化資料的相關(guān)分析

血漿PTP-1B與孕前BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為：r = 0.347，P = 0.001；r = 0.263，P = 0.012；r = 0.287，P = 0.006；r = 0.318，P = 0.002。

2.4 GDM影響因素的多元回歸分析

見(jiàn)表3。結(jié)果顯示PTP-1B值水平高、孕前BMI值高均增加孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)。

3討論

3.1 胰島素抵抗在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用

妊娠期糖尿病（GDM）是常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥，近年來(lái)其發(fā)病率明顯升高，已成為重要的社會(huì)健康問(wèn)題[4]。國(guó)內(nèi)外許多研究認(rèn)為，GDM的發(fā)病與2型糖尿病類似，GDM被認(rèn)為是發(fā)展成2型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)人群，代表了糖尿病自然進(jìn)程的早期階段，與胰島素抵抗密切相關(guān)[5]。這種抵抗作用于妊娠24～28周快速增強(qiáng)，32～34周達(dá)高峰，為妊娠生理性IR，有利于胎兒的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，分娩后逐漸消失。妊娠期糖代謝異常孕婦存在兩種IR，一種為正常孕婦孕晚期表現(xiàn)的生理性IR，其生理意義是減少母體糖代謝以供胎兒使用；另一種為慢性IR，它在孕前期已經(jīng)存在，孕中晚期開(kāi)始出現(xiàn)并可延續(xù)至產(chǎn)后，其產(chǎn)后易患T2DM。本研究結(jié)果顯示，GDM組的空腹血糖、孕前體重均明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而GCT正常孕婦組與GCT異常而OGTT正常孕婦組比較無(wú)差異；GDM組的空腹胰島素明顯高于GCT正常孕婦組，差異有顯著性，但與GCT異常而OGTT正常孕婦組比較無(wú)明顯差異；GDM組胰島素抵抗指數(shù)也明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而GCT正常孕婦組與GCT異常而OGTT正常孕婦組比較無(wú)明顯差異。故GDM孕婦與非GDM孕婦相比存在更嚴(yán)重的IR，亦可能存在“慢性的胰島素抵抗”，而GCT異常而OGTT正常孕婦的胰島素抵抗與GCT正常孕婦幾乎一樣，可與GCT正常孕婦一樣定期產(chǎn)檢，適當(dāng)?shù)娘嬍持笇?dǎo)，無(wú)需特別監(jiān)控；GDM的孕婦則應(yīng)管理起來(lái)，進(jìn)行血糖監(jiān)控，早期干預(yù)，對(duì)有效改善妊娠結(jié)局，減少產(chǎn)科合并癥的發(fā)生，避免或延緩GDM患者發(fā)展為T(mén)2DM有重要意義。

3.2 PTP-1B與IR的關(guān)系及在GDM發(fā)病中的作用

PTP-1B是PTP家族中的一員，是參與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子之一，與IR及肥胖有關(guān)[6]。肥胖的T2DM患者的脂肪細(xì)胞，肝細(xì)胞產(chǎn)生的PTP-1B，通過(guò)抑制組織細(xì)胞胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，以降低胰島素的作用[7]。PTP-1B幾乎表達(dá)于所有組織細(xì)胞內(nèi)，參與大量生長(zhǎng)因子的信號(hào)途徑，能在其他酪氨酸磷酸酶參與下，與IR和IRS等信號(hào)蛋白作用，使這些蛋白調(diào)節(jié)區(qū)的酪氨酸殘基去磷酸化，阻斷胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的下傳。因此在胰島素信號(hào)中起著負(fù)調(diào)控作用[2]。李偉民等[6]研究認(rèn)為肥胖的T2DM患者血漿PTP-1B含量明顯高于非肥胖型T2DM患者及非糖尿病者。近來(lái)對(duì)GDM患者的骨骼肌及脂肪組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[6]，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙在GDM發(fā)生IR中起重要作用。本研究顯示：從GCT正常孕婦組到GCT異常而OGTT正常孕婦組到GDM組，血PTP-1B水平逐漸升高，GDM組明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持PTP-1B與GDM的發(fā)病有密切關(guān)系。

綜上，本研究的相關(guān)分析顯示：血漿PTP-1B水平與BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HOMR-IR呈正相關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道組織細(xì)胞中PTP-1B水平與胰島素抵抗相關(guān)結(jié)論一致，說(shuō)明PTP-1B在GDM發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。因本研究入選的病例對(duì)年齡及孕周有一定限制，所以本組孕婦年齡及孕周與GDM發(fā)病無(wú)相關(guān)性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Di Cianni G，Ghio A，Resi V，et al. Gestational diabetes mellitus：an opportunity to prevent type 2 diabetes and cardiovascular disease in young women [J]. Womens Health，2010，6（1）：97-105.

[2] 高曉麗，牛秀敏. 蛋白酪氨酸磷酸酶1B與GDM胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2010，37（2）：90-92.

[3] Coustan DR，Lowe LP，Metzger BE，et al. The hyperglycernia and adverse pregnancy outcome（HAPO） study：paving the way for new diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus[J]. Am J Obstet Gynecol，2010，202（6）：654.el-6.

[4] Zhang F，Dong L，Zhang CP，et al. Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus in Chinese women from 1999 to 2011[J]. Diabet Med，2011，28（6）：652-657.

[5] 楊慧霞. 妊娠合并糖尿病-臨床實(shí)踐指南[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：18.

[6] 李偉民，徐魁，賀冶冰，等. 肥胖的2型糖尿病患者血漿PTP-1B含量與胰島素抵抗[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，34（7）：797-799.

[7] Gonzalez-Rodriguez A，Clampit JE，Escribano O，et al. Developmental suitch from prolonged insulin action to increased insulin sensitivity in protein tyrosine phosphatase 1B-deficient hepatocytes[J]. Endocrinology，2010，148（2）：594-608.

（收稿日期：2013-05-22）