尤瑞克林對急性腦梗死患者血漿內(nèi)皮素—1的影響

[摘要] 目的 探討注射用尤瑞克林對急性腦梗死患者血漿內(nèi)皮素-1的影響。 方法 根據(jù)1995年第四屆全國腦血管病會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取急性腦梗死患者100例，對照組50例，予缺血性腦卒中基礎(chǔ)治療，治療組50例，除給予基礎(chǔ)治療外，予注射用尤瑞克林0.15 PNA，分別于治療前及治療14 d行內(nèi)皮素-1濃度測定及NIHSS評分。 結(jié)果 治療組和對照組患者在治療前血漿ET-1濃度及NIHSS評分無顯著性差異，但治療14 d后，治療組ET-1濃度及NIHSS評分均較對照組顯著降低。 結(jié)論 尤瑞克林較基礎(chǔ)治療更顯著降低急性腦梗死患者血漿ET-1濃度，其治療作用部分可能是通過降低腦梗死患者體內(nèi)ET-1的產(chǎn)生而發(fā)揮作用。

[關(guān)鍵詞] 尤瑞克林；腦梗死；內(nèi)皮素-1

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）21-0155-02

內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）是一種強烈的血管收縮肽，國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道腦梗死患者血漿中ET-1濃度升高[1，2]，過量的ET-1可加重腦梗死患者的梗死部位的缺血缺氧。尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能增加腦缺血區(qū)血流量、減輕腦水腫，并顯著改善神經(jīng)功能[3]。本文觀察了50例使用尤瑞克林急性腦梗死患者，并檢測治療前后腦梗死患者血漿中ET-1的濃度及行NIHSS評分，探討尤瑞克林對腦梗死患者血漿ET-1濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年8月～2012年8月在廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的首次急性腦梗死的患者100例，診斷符合第四次全國腦血管病會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除嚴(yán)重心、肺、肝、腎等損害者。所有患者均為發(fā)病7 d之內(nèi)，且均在發(fā)病48 h內(nèi)接受顱腦磁共振成像檢查。入選病例分為兩組：對照組50例，男24例，女26例，年齡（67±14.70）歲，給予基礎(chǔ)治療（包括口服抗血小板藥物、降脂藥、靜脈滴注改善腦循環(huán)藥物）；治療組50例，男27例，女23例，年齡（65±10.49）歲，除基礎(chǔ)治療外，給予注射用尤瑞克林0.15 PNA（廣東天普生化醫(yī)藥有限公司，0.15 PNA單位/瓶，國藥準(zhǔn)字H20052065），加入生理鹽水100 mL，靜脈滴注，1次/d，30～60 min內(nèi)滴完；兩組在性別、年齡分布方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P > 0.05）。

1.2 ET-1濃度測定

所有病例在治療前及治療14 d后采靜脈血2 mL。血漿ET-1的測定采用內(nèi)皮素放射免疫分析藥盒檢測（上海瑞齊生物科技有限公司）。

1.3 NIHSS評分

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評估神經(jīng)功能缺損程度，兩組病例分別于治療前及治療14 d行NIHSS評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

計數(shù)資料用χ2檢驗，ET-1濃度比較采用t檢驗，NIHSS評分比較采用秩和檢驗，統(tǒng)計軟件使用SPSS 17.0。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血漿ET-1濃度比較

由表1可見，兩組治療前ET-1濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t = -0.21，P > 0.05）。經(jīng)治療14 d后，ET-1濃度均有不同程度下降，且兩組自身前后對照均有顯著下降（P均 < 0.05），經(jīng)組間比較發(fā)現(xiàn)治療組血漿ET-1濃度降低更顯著（t= 7.21，P < 0.05）。

表1 兩組治療前后血漿ET-1濃度（x±s，pg/L）

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較

由表2見，兩組治療前NIHSS評分無顯著性差異（Z = -1.88，P > 0.05）。經(jīng)治療14 d后，NIHSS評分均有不同程度下降，且治療組評分下降較對照組更顯著（Z = 3.45，P < 0.05），提示治療組療效優(yōu)于對照組。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較（x±s，分）

3 討論

ET-1是由21個氨基酸組成的多肽，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的血管收縮肽，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程。研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者血漿及腦脊液內(nèi)ET-1濃度升高[1]，過高濃度的ET-1具有其強烈的縮血管作用，可加重缺血缺氧區(qū)域的神經(jīng)功能損傷。徐安定等[4]報道較高濃度的ET-1可直接誘導(dǎo)培養(yǎng)大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，皮層下注射ET-1可引起腦血流量下降及腦組織損傷[5]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組急性腦梗死經(jīng)治療14 d后，血漿ET-1均有不同程度降低，兩組分別作自身前后對照均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，且伴隨血漿ET-1濃度的降低，神經(jīng)功能有不同程度的恢復(fù)，亦間接提示ET-1參與了腦梗死的病理過程。ET-1由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，正常生理條件下不能通過血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB），但在缺血缺氧狀態(tài)下，過量產(chǎn)生的內(nèi)皮素可通過受損的BBB進(jìn)入血液內(nèi)，隨著BBB及內(nèi)皮功能的恢復(fù)，進(jìn)入血液的ET-1將減少。針對ET-1在腦梗死發(fā)病過程中的重要作用，自上世紀(jì)90年代始，內(nèi)皮素受體拮抗劑研究相繼開展，遺憾的是盡管在動物實驗中取得一定的成功，但在人類應(yīng)用的臨床均以陰性或中性結(jié)果告終[6]。如有藥物能直接減少腦梗死患者體內(nèi)ET-1的產(chǎn)生，可能是治療腦梗死藥物的新研究方向。

注射用尤瑞克林具有擴張血管的作用，能降低梗死區(qū)域腦血流量的下降，改善缺血性卒中患者的腦血流儲備能力[7]。本研究發(fā)現(xiàn)治療14 d后，治療組的血漿ET-1濃度較對照組明顯下降，提示尤瑞克林能降低腦梗死患者體內(nèi)ET-1的產(chǎn)生或加快ET-1在體內(nèi)的代謝過程。研究發(fā)現(xiàn)尤瑞克林能對抗缺血區(qū)域產(chǎn)生的ET-1的縮血管作用[8]、升高血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及降低血管通透性[9]。因此尤瑞克林降低ET-1的作用可能與以下兩方面因素有關(guān)：①升高VEGF，促進(jìn)內(nèi)皮的修復(fù)，降低內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET-1。②降低血管通透性，正常生理條件下ET-1不能通過BBB， 尤瑞克林能降低血管通透性，腦梗死區(qū)域產(chǎn)生的過量ET-1通過BBB進(jìn)入體循環(huán)相對減少。本研究同時發(fā)現(xiàn)，治療14 d后，治療組NIHSS評分顯著低于對照組，提示尤瑞克林能加快急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)過程，加尤瑞克林治療優(yōu)于單獨使用常規(guī)治療，這可能在一定程度上與尤瑞克林能加速患者體內(nèi)ET-1濃度的下降相關(guān)。

綜上所述，尤瑞克林較基礎(chǔ)治療能更顯著降低急性腦梗死患者血漿ET-1濃度，其治療作用除能增加腦缺血區(qū)血流灌注外，部分作用可能是通過降低腦梗死患者體內(nèi)ET-1的產(chǎn)生發(fā)揮作用，加尤瑞克林治療優(yōu)于單獨使用常規(guī)治療，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黃興漢，李麗仕，鄭小茹. 腦梗塞患者血漿及腦脊液中內(nèi)皮素含量的變化及臨床意義[J]. 武漢大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2002，23（3）：244-245，257.

[2] Zhang X，Yeung PK，McAlonan GM，et al. Transgenic mice over-expressing endothelial endothelin-1 show cognitive deficit with blood-brain barrier breakdown after transient ischemia with long-term reperfusion[J]. Neurobiol Learn Mem，2013，101C：46-54.

[3] Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al. Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-kappaB[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2010，30（7）：1356-1365.

[4] 徐安定，楊萬勇，曾子華，等. 內(nèi)皮素1增高對大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡的作用[J]. 中國臨床康復(fù)，2005，9（13）：201-203.

[5] Soylu H，Zhang D，Buist R，et al. Intracortical injection of endothelin-1 induces cortical infarcts in mice：effect of neuronal expression of an adenosine transporter[J]. Exp Transl Stroke Med，2012，4（1）：4.

[6] Kohan DE，Cleland JG，Rubin LJ，et al. Clinical trials with endothelin receptor antagonists： what went wrong and where can we improve？[J]. Life Sci，2012，91（13-14）：528-539.

[7] 龔浠平，司麗萍，白亞秋，等. 注射用尤瑞克林對急性缺血性卒中患者腦血流儲備能力的影響[J]. 中國卒中雜志，2009，7：581-584.

[8] Nagano H，Wei PZ，Wen CQ，et al. Effects of kallidinogenase on ischemic changes induced by repeated intravitreal injections of endothelin-1 in rabbit retina[J]. Curr Eye Res，2007，32（2）：113-122.

[9] Kato N，Hou Y，Lu Z，et al. Kallidinogenase normalizes retinal vasopermeability in streptozotocin-induced diabetic rats：potential roles of vascular endothelial growth factor and nitric oxide[J]. Eur J Pharmacol，2009，606（1-3）：187-190.

（收稿日期：2013-03-22）