奇怪的毒藥

普通毒藥都和劑量成正比關系，劑量越大毒性越大，但有些毒藥反其道而行之，只需很小的劑量就能產(chǎn)生很大的毒性。

最近鬧得沸沸揚揚的某白酒品牌塑化劑超標事件讓大家記住了DEHP這個化學名詞，這是鄰苯二甲酸二（2-乙基己）酯的縮寫，它能夠增加塑料制品的柔軟性，所以又叫增塑劑。這玩意的急性毒性并不大，給大鼠腹腔注射2克以上的DEHP才會致死，但它能夠模仿雌激素，在小劑量的情況下就能引起很多嚴重后果，包括導致不孕、畸胎、男童女性化和女童性早熟等等，屬于慢性毒藥。

提起毒藥，一般人首先想到的肯定是砒霜、水銀、蛇毒和氰化物這幾個驚險小說中的?？?，其實很多我們平時常見的東西如果使用不當?shù)脑挾寄芏舅廊?，比如酒喝多了會死于酒精中毒，煙抽多了會死于尼古丁中毒，就連水喝多了都有可能死于水中毒。

那么，到底應該怎樣定義毒藥呢？17世紀瑞士游醫(yī)菲利普斯·帕拉塞爾蘇斯（Philippus Paracelsus）提出了一個著名的定義：“萬物皆有毒性，沒有任何一種物質(zhì)是無毒的，有毒無毒的唯一區(qū)別就是劑量?！卑凑者@個定義，所謂“毒藥”就是小劑量就足以毒死人的物質(zhì)，但如果低于某個下限的話，再毒的藥也毒不死人。

這個定義經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學的檢驗，被認為是關于毒藥的最佳理論，帕拉塞爾蘇斯本人也被后人尊稱為“毒理學之父”。這個定義的核心概念就是“離開劑量談毒性純屬耍流氓”，而這個概念背后有個隱含的前提，那就是劑量越小，毒性也就越小。如果把劑量和毒性分別作為X軸和Y軸做一條曲線的話，那么這條線肯定是一直上升的，只是上升的速度有所不同罷了。這個前提很符合一般人的常識，也被大多數(shù)實驗所證實，因此成為了毒理學的金科玉律。

目前所有關于食品、藥品或者環(huán)境污染的安全標準都是在上述前提的基礎上制定出來的。比如我們經(jīng)?？吹健澳衬澄镔|(zhì)的含量不得高于多少多少”這樣的安全標準，其背后隱含的邏輯就是某種物質(zhì)不論聽上去有多毒，只要低于此含量就被認為是安全的。這個規(guī)定對于工業(yè)界顯然是有利的，否則的話產(chǎn)品價格將大大提高，而且會有打不完的官司。

但是，這個重要的前提卻遭到了部分科學家的挑戰(zhàn)。故事開始于上世紀70年代，當時還是一名博士后研究人員的美國神經(jīng)生物學家弗雷德里克·馮穆薩爾（Frederick vom Saal）發(fā)現(xiàn)母鼠胚胎中位居兩只雄鼠中間的雌鼠長大后會比其它雌鼠顯得更“雄性化”一點，他猜測這是因為這只雌鼠在發(fā)育期間接觸到了更多的雄激素所致。當時沒人相信他，大家都不理解為什么這么一點點差別會帶來那么大的影響。但是，馮穆薩爾堅持己見，又設計了很多實驗，都證明發(fā)育期間微量的性激素變化確實會對小鼠長大后的行為帶來顯著影響。

1991年，21名相關領域的專家在美國召開研討會，首次提出了“內(nèi)分泌干擾物”（Endocrine Disruptor）這個概念。這里所說的內(nèi)分泌指的是性激素和甲狀腺激素等具備強大調(diào)節(jié)功能的小分子蛋白質(zhì)，它們直接作用于細胞表面的受體，通過受體來發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。某些化學物質(zhì)因為結(jié)構(gòu)相似等原因，也能夠和這些受體相結(jié)合，從而干擾了激素的正常功能。

目前已知的大部分內(nèi)分泌干擾物都是人工合成的小分子化合物，比如一種常用的除草劑莠去津（Atrazine）、殺菌劑三氯生（Triclosan，常用于洗滌劑）和殺真菌劑乙烯菌核利（Vinclozolin，常用于葡萄園）等等。其中最引人注目的要算是雙酚A（Bisphenol A ，簡稱BPA），這是一種化工原料，廣泛用于制造食品包裝用的塑料，包括奶瓶和礦泉水瓶等，現(xiàn)代人幾乎每天都會接觸到它。有科學家認為雙酚A能模擬雌激素的效果，導致女童性早熟，以及前列腺腫大等癥狀，此事直接導致了歐美國家禁止在嬰兒產(chǎn)品中使用它。

內(nèi)分泌干擾素之所以被單獨拿出來說事，主要原因就在于它們完全不遵守前文所說的毒理原則，只需要很少一點點劑量就足以產(chǎn)生很大的影響，濃度高了有時反而沒那么毒了。也就是說，如果做一條毒性和劑量相關曲線的話，這條曲線將不再是一直向上的所謂“滑雪道型”，而是呈現(xiàn)U型，甚至是鋸齒的形狀。

比如，馮穆薩爾和同事們曾經(jīng)試圖描繪出塑化劑的毒性曲線，他們讓78只懷孕的小鼠接觸不同劑量的塑化劑，從每公斤體重0.5微克到每公斤體重500毫克不等，然后測量生出的雄性小鼠的雄激素水平，以及它們的發(fā)育情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)毒性和劑量之間不是正比關系，而是形如鋸齒，最高劑量產(chǎn)生的毒性反而和什么都不加的對照組是一樣的！

為什么會這樣呢？目前科學界還沒有權(quán)威的解釋，但是這個奇怪的性質(zhì)給環(huán)保以及健康部門制定安全標準帶來了很多麻煩，過去一直沿用下來的傳統(tǒng)方法不再適用了。比如，美國食品藥品管理局（FDA）規(guī)定雙酚A的安全劑量是每公斤體重每天攝入量低于50毫克，但馮穆薩爾教授根據(jù)自己的實驗結(jié)果得出結(jié)論說，這個標準應該降到每公斤體重每天的攝入量低于25納克才算安全，兩者相差200萬倍！

那么，為什么美國FDA還沒有修正他們的安全標準呢？紐約大學科學新聞系教授丹·費金（Dan Fagin）認為，這是雙方在某些關鍵理念上的不同所造成的。費金教授在今年10月25日出版的《自然》（Nature）雜志上撰寫了一篇長文，詳細分析了個中原委。按照他的說法，各國衛(wèi)生部門和各大制藥廠這幾年一直在試圖重復上述研究，但卻沒有得出同樣的結(jié)果。于是他們認為馮穆薩爾教授等人的研究樣本量太小，而且往往過于依靠某些間接指標，缺乏對最終發(fā)病率的直接影響數(shù)據(jù)。而馮穆薩爾教授一方則反駁說，官方和商業(yè)機構(gòu)的研究思路仍然停留在帕拉塞爾蘇斯時代，缺乏專門針對微小劑量而設計的測量儀器，研究設計思路也不對。

隨著時間的推移，雙方的爭執(zhí)愈演愈烈，甚至出現(xiàn)了人身攻擊的情況，這就是為什么西方各國的FDA在這一領域一直遲遲不做決定的主要原因。好在美國FDA剛剛宣布撥款2000萬美元對內(nèi)分泌干擾物開展專項研究，但是這項研究至少需要5年的時間才能得出結(jié)果，在此之前我們只能耐心等待了。</